1. 2 Consultations de génétique u Interrogatoire u Généalogie u Examen Clinique u Photographies avec le consentement des patients u Examens Complémentaires

2 Consultations de gntique u Interrogatoire u Gnalogie u Examen Clinique u Photographies avec le consentement des patients u Examens Complmentaires

3 Consanguinit

4 36 A B D C E F G

5 37 AD AR DLX RLX LY Mito

6 Transmission hrditaire ou gntique ? Lorigine gntique dun caractre est facile croire maisdifficile dmontrer!! Mme gnome mais diffrentes saisons ! Mme gnome mais diffrents sols ! (bleu dans un sol avec pH acide)

7 Famille 1: Quelle sgrgation ? Hypothse: li au chromosome X Une transmission pre fils est incompatible avec une liaison au chromosome X

8 Quelle sgrgation ? Hypothse: Autosomique rcessif m/m m/+ Frquence de la mutation trop importante

9 Quelle sgrgation ? Hypothse: Autosomique dominant m/+ Solution la plus parcimonieuse

10 Quel gnotype ? m/+ ? Pntrance complte de la maladie (p=1) : +/+ Pntrance incomplte de la maladie +/+ ou m/+ (p)(1-p)

11Pntrance La pntrance est complte: p=1 Dans tous les cas lindividu porteur du gnotype m/+ (dominante) ou m/m (rcessive) est malade. La pntrance est incomplte: p=0,8 Dans 80% des cas lindividu porteur du gnotype m/+ (dominante) ou m/m (rcessive) est malade. Dans 20% des cas lindividu porteur du gnotype m/+ (dominante) ou m/m (rcessive) nest pas malade.

12Anonychia

13Anonychia

14Neurofibromatose

15Neurofibromatose

16 Quel risque? m/+ ?

17 Quel risque? m/+ 1/2 [m] 1/2 [+]

18 Famille 2: Quelle sgrgation ? m/m m/+

19 Au moins un anctre commun La consanguinit a pour consquence d'augmenter la frquence des homozygotes. L'homozygotie va favoriser l'apparition de maladies rcessives, si le ou les anctres communs taient porteurs d'une mutation dltre rcessive. Mme mutation sur les deux chromosomes (paternel et maternel). Consanguinit

20 Famille 3: Quelle sgrgation ? Dominant li au chromosome X Xm/Y Xm/+ - Pas de transmission pre fils - Tous les filles dun pre atteint sont atteintes

21 Famille 4: Quelle sgrgation ? Rcessif li au chromosome X

22 Hrdit Chromosomique Analyse dysmorphologique

24 Syndromes microdltionnels traits communs Identification clinique Leur taille est mineure (environ 3 mgabases) Ils surviennent en gnral de novo Le phnotype est attribu la perte de gnes contigus

25 Di George 22q11 Sd vlo-cardio-facial Insuffisance vlo-pharynge +ou- Fente labio-palatine Dysmorphie faciale Anomalies cardiaques Hypoplasie thymique et hypocalcmie Grandes variabilits phnotypiques

26 Exemples Sd de Prader-Willi et Angelman-> 15q11-q12 Sd de Smith-Magenis -> 17p11.2 Sd de Williams Beuren -> 7q11.23 Sd de Miller Dieker-> 17p13.3 Sd de Di George-> 22q11 Sd Rubinstein Taybi-> 16p13.3

27 Sonde locus spcifique de la rgion 3p25 englobant le gne responsable de la maladie de Von Hippel-Lindau. Sonde marque la biotine dtecte par immunofluoresence par la FITC, contre colorant : IP.

30 Cas clinique u Claire u 4 ans 1/2 u Retard des acquisitions u Marche acquise 15 mois u Retard de langage u Troubles de larticulation (rhinolalie) u Niveau 3 ans pour 4 ans

31 Microdltion du 22 u Frquence importante u 1/4000 u Prsentation nonatale malformative u Syndrome de Di-Georges u Prsentation infantile u Retard pyschomoteur modr (60-80) u Dysmorphie subtile u Caryotype normal

32 Microdltion du Chromosome 22 u Hrdit u Sporadique u Rare dominance (10%) u Locus gntique u Chromosome 22 u Microdltion u Syndrome des gnes contigus

33 Dysmorphie faciale u Difficile u Petites fentes palpbrales (blpharophimosis) u Paupire entourant trop liris u Pas danomalie dobliquit u Hyperplasie des os propres du nez u Aspect en pont du nez des nouveau-ns u Petite bouche dans le prolongement du nez u Micrortrognathie

34 Dysmorphie du syndrome de Di-georges u Hyperplasie des OPN u Petite bouche u Blpharophimosis u Hypertlorisme u Oreilles basses et dcolles u Micrortrognathie

35 Prsentation infantile u Retard psychomoteur modr u Portant essentiellement sur le langage u Rhinolalie ouverte dans 50% (voile court) u Profil neuropsychologique u Enfant inhib, timide u Langage peu utilis (rhinolalie svre) u Troubles psychologiques frquent u 10% de schizophrnie

36 Microdltion du Chromosome 22 u Hrdit u Sporadique u Rare dominance (10%) u Locus gntique u Chromosome 22 u Microdltion u Syndrome des gnes contigus ..

39 Microdltion Di george

40 Microdltion EX: Syndrome de Williams u Mathieu u 1 an u Retard discret des acquisitions u Cardiopathie u Stnose supravalvulaire de l aorte u Stnose Artre pulmonaire u Hypercalcmie nonatale u Dysmorphie spcifique

41 Gntique du syndrome de Williams u Hrdit u Sporadique u Rare dominance u Locus gntique u Chromosome 7 u Microdltion 7q11 u Hmizygotie au locus Elastine u Dltions u Autres gnes de la rgion: LIM Kinase 1 ..

43 Williams Beuren

44 Williams Beuren

45 Microdltion Williams

46 Syndromes acquis Syndrome de lalcoolisme ftal

47 Autres maladies hrites , non gntiques u Syndrome dAlcoolisme ftal u Sous-diagnostiqu u 10 20% des QI 50-80 ? u 1/1000 naissances en France u Tableau malformatif u RCIU prcoce u Malformations possibles u CIV, CIA u Fentes labiales ou labiopalatines

48 Prsentation clinique u RCIU avec PC non conserv u Dysmorphie faciale u Philtrum long, lisse et bomb u Fentes palpbrales troites u Malformations u Hypoplasie des phalanges distales u CIA, CIV, fentes faciales

49 Hrdit non mendlienne ?

50 Hrdit multifactorielle u Maladies ou traits pour lesquels il existe une tendance familiale u Absence de distribution mendlienne u Combinaison de multiples facteurs gntiques et environnementaux

51 Hrdit multifactorielle u Hrdit multifactorielle : combinaison de facteurs gntiques avec ou sans effet de lenvironnement u Hrdit polygniques : effet cumulatif de variations gntiques touchant diffrents gnes

52 Hrdit multifactorielle u Rpondent ce modle dhrdit u Malformations congnitales (fente labio palatine, pied bot, spina bifida.) u Maladies communes : HTA, diabte, cancers,obsit.

53 Hrdit multifactorielle u Le risque de rcurrence est plus lev lorsque plusieurs individus sont atteints dans la famille. u Ceci est fondamentalement diffrent de lhrdit mendlienne, rcessive ou dominante, dans laquelle le risque est toujours le mme, quel que soit le nombre dindividus atteints.

54 Hrdit non mendlienne ?

55 Hrdit multifactorielle u Le risque est dautant plus lev que la malformation est svre. Exemple: aprs la naissance dun enfant porteur dune fente labiale unilatrale, le risque de rcurrence dans la fratrie est de 2,5 %. u Ce risque est de 6 % sil sagit dune malformation bilatrale avec fente palatine.

56 Hrdit multifactorielle u Lorsque laffection est plus frquente dans un sexe, le risque de rcurrence est plus lev pour les apparents dindividus atteints du sexe le moins souvent touch. Exemple : la stnose du pylore est 5 fois plus frquente chez les garons : risque : u fils dhomme atteint = 1/18 u fille dhomme atteint = 1/42 u fils de femme atteinte = 1/5 u fille de femme atteinte = 1/14

57 Hrdit multifactorielle u Il existe une tendance familiale nette. Le risque pour les apparents du premier degr est approximativement gal la racine carre du risque de la population gnrale. (ex; 1/900 ) u Risque est de 1/30 u Il est dautant plus lev que la maladie est plus rare dans la population gnrale. u Le risque de rcurrence est plus faible chez les apparents du deuxime degr que chez ceux du premier degr et dcrot rapidement ds que le degr de parent diminue.

58 Degr de parent u Les apparents au premier degr (parents, enfants, frres-soeurs), qui partagent avec lindividu atteint la moiti de leurs gnes, ont une courbe de susceptibilit trs dplace vers la droite u Les apparents au deuxime degr (oncles, tantes, neveux), qui partagent 1/4 de leurs gnes, auront une courbe plus proche de celle de la population gnrale

59 Degr de parent

60 Hrdit multifactorielle u Le risque est plus lev lorsquil existe une consanguinit parentale. u RISQUE RELATIF : u le risque de dvelopper la maladie pour l'apparent / entre le risque de la population gnrale

61 Fente labiopalatine: prvalence en population gnrale : 1/1000 Parent% d'atteintsRisqueRelatif Fratrie4,1X 40 Enfants3,5X 35 Oncles-tantes0,7X 7 Neveux0,8X 8

62 Hrdit polygnique : notion de gnes de susceptibilit La plupart des mutations impliques dans lhrdit multifactorielle sont des polymorphismes ou variants gntiques. Ces mutations ou polymorphismes : sont frquentes et peuvent se retrouver chez des individus non atteints sont plus frquentes dans la population des individus atteints sont souvent des variants "fonctionnels" modifient lgrement lactivit de la protine peuvent accrotre la SUSCEPTIBILITE ou la PREDISPOSITION certaines maladies.

63 Hrdit multifactorielle u Cest ce que lon appelle les facteurs gntiques de susceptibilit. Souvent, chaque mutation confre un risque relatif faible, qui s'ajoute celui des autres

64 Aspects Lgaux

65 Aspects lgaux du conseil gntique u Etude des caractristiques gntiques doit tre volontaire u Dpistage pr-symptomatique est encadr lgalement u Psychologue et temps de rflexion u Droit de ne pas savoir !!! u Respect du secret mdical u Pas darbres gnalogiques gnraux rvlant le statut des apparents u Gestion des fausses paternits u Pas de contact possible des autres branches de la famille

66 Aspects psychologiques du conseil gntique u Consultation de conseil gntique u Pas neutre u Remue toute la culpabilit des familles u tre htrozygote= rendre malade son enfant u Stre tromp de partenaire (pas de risque avec un autre..) u Pas juste !! u rvle des secrets de famille u Dni et refus du conseil gntique frquent u Consultation des conjoints inquiets u Dbut de grossesse

67 Annonce du handicap u Vous serez au premier plan u Travail en quipe u Annonce handicap = traumatisme dfinitif des parents u Prcautions dusage u Disponibilit (au moins 1H) u Ne pas tre drang (BIP, tlphone) u Les deux parents u Proposer prise en charge

68 Annonce handicap u Annonce de ce qui est certain u Les mots utiliss restent gravs u Surdit traumatique u Tout nest pas compris u Rester disponible juste aprs (le temps de rflchir) u Angoisse du soignant u Eviter dcharge angoisse, fuite en avant, mensonge. (on a tous tout fait !) u Embrayer sur prise en charge

69 En gnral u Passage par tapes u Dni u Respecter si ne nuit pas la prise en charge u tat psychologique diffrent d une personne l autre... u Colre u Dpression u Reconstruction u Long +++

70 Relation Mdecin - Patient Information Confidentialit 5

71 u Code de Dontologie - Art. 35 : u Le mdecin doit la personne qu'il examine [...], ou qu'il conseille, une information loyale, claire et approprie sur son tat, les investigations [...] qu'il lui propose. [...] Il tient compte de la personnalit du patient dans ses explications et veille leur comprhension. u Code de Dontologie - Art. 36 : u Le consentement de la personne examine [...] doit tre recherch dans tous les cas. [...] 6

72 u Loi n 2002-303 - Art. L. 1110-4 : u Toute personne prise en charge par un professionnel, [...] a droit au respect de sa vie prive et au secret des informations la concernant. [...] u Deux ou plusieurs professionnels de sant peuvent toutefois, sauf opposition de la personne dment avertie, changer des informations relatives une mme personne [...]. u Afin de garantir la confidentialit des informations mdicales [...], leur conservation sur support informatique, comme leur transmission par voie lectronique entre professionnels, sont soumises des rgles dfinies par dcret en Conseil d'Etat [...]. 7

73 u Loi n 2002-303 - Art. L. 1110-4 (suite) : u En cas de diagnostic ou de pronostic graves, le secret mdical ne s'oppose pas ce que la famille, les proches [...] ou la personne de confiance [...] reoivent les informations ncessaires destines leur permettre d'apporter un soutien direct celle- ci, sauf opposition de sa part. u Le secret mdical ne fait pas obstacle ce que les informations concernant une personne dcde soient dlivres ses ayants droit, [...]. 8

74 u Code de la Sant Publique. Art. L. 1131 u [...] En cas de diagnostic d'une anomalie gntique grave [...], le mdecin informe la personne ou son reprsentant lgal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concerns ds lors que des mesures de prvention ou de soins peuvent tre proposes ceux-ci. u L'information communique est rsume dans un document sign et remis par le mdecin la personne concerne, qui atteste de cette remise. [...] l'obligation d'information la charge du mdecin rside dans la dlivrance de ce document la personne ou son reprsentant lgal. [...] 9

75 u Code de la Sant Publique. Art. L. 1131 (suite) : u La personne concerne, [...] peut choisir d'informer sa famille par la procdure de l'information mdicale caractre familial. Elle indique alors au mdecin le nom et l'adresse des membres de sa famille dont elle dispose, en prcisant le lien de parent qui les unit. u Ces informations sont transmises par le mdecin l'Agence de la biomdecine qui informe, par l'intermdiaire d'un mdecin, les dits membres de l'existence d'une information mdicale caractre familial susceptible de les concerner et des modalits leur permettant d'y accder. 10

76 u Code de la Sant Publique. Art. L. 1131 (suite) u Le fait pour le patient de ne pas transmettre l'information relative son anomalie gntique dans les conditions prvues au troisime alina ne peut servir de fondement une action en responsabilit son encontre. [...] 11

77 u Loi 2002-303 - Art. L. 1111-2 (suite) : u Toute personne a le droit d'tre informe sur son tat de sant [...], sur les diffrentes investigations, traitements ou actions de prvention [...], leur utilit, leur urgence ventuelle, leurs consquences [...]. u Cette information est dlivre au cours d'un entretien individuel. u La volont d'une personne d'tre tenue dans l'ignorance d'un diagnostic ou d'un pronostic doit tre respecte, [...]. 12

78 u Loi 2002-303 - Art. L. 1111-2 (suite) : u Les droits des mineurs ou des majeurs sous tutelle [...] sont exercs, selon les cas, par les titulaires de l'autorit parentale ou par le tuteur [...]. u Loi 2002-303 - Art. L. 1111-5 : u Les intresss ont le droit de recevoir eux-mmes une information et de participer la prise de dcision les concernant, d'une manire adapte soit leur degr de maturit s'agissant des mineurs, soit leurs facults de discernement s'agissant des majeurs sous tutelle. 13

79 u Loi 2002-303 - Art. L. 1111-4 : u Toute personne prend [...] les dcisions concernant sa sant. Le mdecin doit respecter la volont de la personne aprs l'avoir informe des consquences de ses choix. u Aucun acte mdical [...] ne peut tre pratiqu sans le consentement libre et clair de la personne et ce consentement peut tre retir tout moment. u Lorsque la personne est hors d'tat d'exprimer sa volont, aucune intervention ou investigation ne peut tre ralise, [...] sans que la personne de confiance [...], ou dfaut, un de ses proches ait t consult. u Le consentement du mineur ou du majeur sous tutelle doit tre systmatiquement recherch s'il est apte exprimer sa volont et participer la dcision. [...] 14

80 u Art. L. 1111-7 : u Toute personne a accs l'ensemble des informations concernant sa sant dtenues par des professionnels et tablissements de sant [...], rsultats d'examens, comptes rendus de consultation, [...] des protocoles et prescriptions [...], l'exception des informations [...] recueillies auprs de tiers [...], directement ou par l'intermdiaire d'un mdecin [...]. u La prsence d'une tierce personne [...] peut tre recommande par le mdecin [...]. Accs au dossier 15

81 Sites de gntique u Orphanet u adresse : http://orphanet.infobiogen.fr u Base de donnes en franais u Descriptif des maladies gntiques u Adresse des associations de malades u Possibilit de poser des questions lquipe INSERM u SC11 Broussais u OMIM u adresse : http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim u Infos gntiques complte, en anglais

82 Rfrences

Documents

1. 2 Consultations de génétique u Interrogatoire u Généalogie u Examen Clinique u Photographies avec le consentement des patients u Examens Complémentaires