Gestire il DOLORE - Innovet

Veterinary Innovation

«Calmare il dolore è un’opera divina»

[Ippocrate]

Gestire il

secondo NaturaDOLORE

Stimoli nociviTrasduzione

Trasmissione

Modulazione

Percezione

Dolore

La funzionenocicettiva

Stimoli nocivi (es. meccanici, chimici, termici) vengono trasformati in segnali elettrici (trasduzione) trasmessi al midollo spinale (trasmissione) dove vengono modulati (modulazione) prima di essere proiettati al cervello che li elabora (percezione/integrazione) in forma di dolore.1-4

Esperienza sgradevole, associata ad un danno tissutale effettivo o potenziale.3, 5

Fisiologicamente rappresenta un segnale d’allarme, essenziale per evitare un danno o promuovere la guarigione di una lesione (dolore nocicettivo).3, 5

Diventa patologico quando si automantiene, trasformandosi in malattia.4, 6, 7

Compromette la qualità di vita del cane e del gatto, ed è la prima causa di stress.8

È considerato il “quarto segno vitale”, dopo frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura.8, 9

È un bisogno di salute inevaso, perché ancora poco riconosciuto.10-21

Il dolore

I tipi di dolore

Durata Acuto Cronico

Tipologia Nocicettivo Infiammatorio Infiammatorio Neuropatico Misto

Significato Protettivo Riparativo Patologico

Esempi • interventi chirurgici• procedure diagnostiche• traumi• malattie acute (es. pancreatite acuta)

• malattia infiammatoria intestinale (IBD)• cistite idiopatica• neuropatia diabetica• neoplasie• artrosi

In funzione della durata, il dolore può essere classificato in acuto22, 23 e cronico.24, 25 Quello cronico può dipendere da un’alterazione strutturale o

anche solo funzionale a carico del sistema nervoso centrale (SNC) o periferico (SNP). Si parla allora di dolore neuropatico.26-28 Il dolore associato a particolari

malattie, come l’artrosi o la cistite, presenta sia una componente infiammatoria che una neuropatica; si definisce dolore misto.29, 30

Dolore nocicettivo Risposta protettiva dell’organismo a uno stimolo nocivo.31, 32

Dolore infiammatorio Attivazione delle vie nocicettive in seguito all’infiammazione di un tessuto periferico (es., cute, articolazione).4, 32

Dolore neuropatico Anomala attivazione delle vie nocicettive in seguito a danno o disfunzione del sistema nervoso (SNP o SNC).33-38

Dolore misto Caratterizzato dalla co-presenza della componente infiammatoria e di quella neuropatica.29, 30

Definizioni

Il dolore

Disordini che comportano dolore nel cane e nel gatto, suddivisi per branca. In grassetto quelli accompagnati da dolore neuropatico.

OdontostomatologiaMalattia parodontale

Estrazione/fratture dentaliStomatite felina

Sindrome felina del dolore oro-faccialeFORL (les. da riassorb. odontoclastico)

DermatologiaOtite

Piodermite profondaUstioni

Ferite da morsoAutomutilazione acrale

Sindrome dell’iperestesia felina

OrtopediaFratture1

ArtrosiRotture teno-legamentose

Malattie ortopediche sviluppo2

Lesioni lombosacrali3

PanosteitePoliartriti

Traumi dei tessuti molli

ChirurgiaChirurgia toracica

TECALBOAmputazione arti

Chirurgia appendicolare4

Riduzione ernia inguinale/perineale5

AngiologiaTrombosi / embolia arteriosa o venosaVasculiti6

OncologiaNeoplasie7

GastroenterologiaIBDIntussuscezione/volvoliOstruzione gastroentericaPancreatiteColecistite Peritonite

NeurologiaLesioni midollo spinale9

Discopatie intervertebrali DiscospondiliteMeningitiGanglioradicolite PoliradicoloneuriteNeuropatie dismetaboliche (es. diabete)Miopatie8

Neuropatie sensitive

Nefro-urologiaCistite idiopatica felinaOstruzione ureterale/uretrale PielonefriteProstatite

OculisticaGlaucomaUveite

1. Dolore neuropatico in caso di fratture pelviche o sacrali e loro riduzione (con danni a carico del nervo sciatico e della cauda equina e/o intrappolamento del nervo pudendo).

2. Lussazioni, Displasie, OCD, Necrosi asettica della testa del femore.

3. Es. stenosi degenerativa lombosacrale o “sindrome della cauda equina”, stenosi idiopatiche, discospondiliti, osteomieliti vertebrali, traumi, neoplasie, flogosi, compromissioni vascolari, anomalie congenite.

4. Dolore neuropatico in caso di intrappolamento dei nervi appendicolari e amputazioni con formazione di neuroma.

5. Dolore neuropatico in caso di intrappolamento del nervo pudendo.

6. Es. “Beagle Pain Syndrome”, sindrome dolorifica associata a vasculite generalizzata, perivasculite e trombosi.

7. Dolore prevalentemente di tipo neuropatico in caso di: tumori maligni delle guaine dei nervi periferici, oligodendroglioma, tumori pancreatici.

8. Polimiosite, miopatie su base endocrina e infettiva, miastenia, distrofia muscolare.

9. Es. traumi, ischemia, emorragie, ernie discali, embolia fibrocartilaginea.

Quando l’animaleprova dolore?

Il dolore

Come si manifesta

La manifestazione del dolore è del tutto soggettiva.39

Ogni animale reagisce in modo unico e personale.39

La risposta varia a seconda dell’intensità, della durata e della localizzazione del dolore.39

L’animale, specie il gatto, tende a nascondere il dolore, anziché manifestarlo! 40

il dolore nell’animale?

Il dolore

Principali manifestazioni di dolore del cane e del gatto

Cane Gatto

Segni fisiologici Tachicardia; tachipnea; ipertensione; aritmie; pupille dilatate.

Postura Coda tra le gambe; dorso arcato o incurvato; corpo che protegge il sito algico; testa bassa; posizione seduta per molto tempo; addome piegato; decubito laterale con il collo esteso.

Arti raccolti; testa, collo e schiena arcuati o incurvati; addome raccolto; indugia sdraiato con corpo incurvato e testa bassa.

Comportamento Aggredisce; morsica / graffia; attacca; fugge.

Vocalizzazione Abbaia; ulula; geme. Soffia; mugula.

Movimento Riluttanza a muoversi; portamenti / andature inusuali; inattività; rifiuto di salire (es. scale, letto, automobile).

Altri Incapacità di svolgere normali compiti; attacca altri animali / persone se si tocca area dolente; autotraumatismo.

Attacca se si tocca area dolente; non si pulisce; inappetenza; difficoltà ad usare la cassetta.

Doloreacuto41-44

Cane Gatto

Variazioni dello stile di vita

Ridotta attività.Ridotto interesse per l’ambiente circostante

(es. interazioni con il proprietario, gioco).Ridotto introito di cibo e acqua, con conseguente perdita di peso.

Vocalizzazioni ed eventuale zoppia (nel cane).

Dolorecronico42-44

Il doloreCome si manifesta

il dolore nell’animale?

20% 14%

56% 54%

Quant’è frequenteil dolore?

Soggetti visitati in clinica

Soggetti ricoverati in pronto soccorso

Il dolore oncologicoSi stima che il 30% dei cani affetti da tumore soffra di un qualche tipo di dolore (orale, osseo, urogenitale, oculare, nasale, epatico, cutaneo, gastrointestinale, ecc…). È assai probabile che questi cani non abbiano una corretta copertura analgesica, semplicemente perché il loro dolore non viene riconosciuto.46

GattoPrevalentemente cronicoe di origine viscerale.8, 45

CanePrevalentemente acuto e di origine somatica.8, 45

Il 20% dei cani e il 14% dei gatti ambulatoriali manifesta dolore(indagine condotta su 1.153 cani e 652 gatti afferenti alla clinica della Ohio State University).8

Il 56% dei cani e il 54% dei gatti ricoverati in pronto soccorso manifesta dolore(indagine condotta su 317 cani e 112 gatti afferenti al pronto soccorso della Ohio State University).45

Il dolore

Cellule non neuronali(inmmuno-infiammatorie)

Degranulazione mediatori algiciNeuropeptidi, proteasi, prostaglandine, istamina,

Tumor necrosis factor-α (TNF), Interleuchina-1beta (IL-1β),ATP, Sostanza P, Fattori di crescita (es. NGF)

Neuronespinale

Nocicettore

Ganglio

Produzionemediatori algici

Citochine pro-infiammatorie, chemochine,proteasi, fattori di crescita (es. BDNF)

Infiammazionedei tessuti

Sofferenza /Disfunzione del SN


Dolore infammatorio

Abbassamento soglia del dolore

Amplificazione del dolore


Dolore neuropatico

Microglia

Microgliaattivata

Attivazione

Altre celluleinfiammatorie MastocitaMastocita

Infia

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Sensitizzazione periferica Sensitizzazione centrale

Radicali liberi

Il dolore non può più essere visto come

un fenomeno esclusivamente legato

al neurone.47-55

Le cellule non-neuronali (es. mastociti e

microglia) giocano un ruolo primarionella genesi,

propagazione e cronicizzazione del

dolore.3, 32, 47, 56-65

Controllare le cellule non-neuronali significa

promuoverei naturali meccanismi

antinfiammatori ed antalgici.3, 66, 67

I meccanismi del doloreIl dolore

Il binomiomicroglia e mastocita

nel midollo spinaleStimoli persistenti

Neurone

Mastocita

Stimoli persistenti

MicrogliaMicroglia e mastociti sono cellule non-neuronali fisiologicamente deputate, anche in sinergia tra loro,68 a svolgere un importante ruolo omeostatico nel sistema nervoso.52, 69, 70 Nel midollo spinale, ricoprono una posizione centrale nella fisiopatologia del dolore.32, 47, 71-74 Quando iper-attivate in seguito, ad esempio, alla trasmissione di un segnale di dolore intenso da parte del neurone,47 liberano mediatori che possono indurre ipersensibilità cronica del neurone47, 75 (sensitizzazione centrale), con conseguente sviluppo di dolore neuropatico.76-78

I meccanismi del doloreIl dolore

una risposta innovativa per il controllo del dolore attraverso la regolazione fisiologica delle cellule non-neuronali.

PEA-q è un nuovo composito* di Palmitoiletanolamide (PEA) + quercetina (q) in rapporto 5:1, realizzato mediante co-ultramicronizzazione dei due componenti, al fine di:

Aumentare la biodisponibilità, e dunque l’effetto, delle due sostanze.

Stabilizzare la quercetina, proteggendola dai processi ossidativi.

Consentire “l’effetto carrier” della PEA nei riguardi della quercetina, verso i siti di stress ossidativo (lì dove la PEA viene fisiologicamente richiamata).

PEA Quercetina

Miscelazione

Co-ultramicronizzazione

Co-ultramicro compositoPEA-q

Quercetina,il bioflavonoidepiù abbondante

in Natura.

* Composito: combinazione tridimensionale non omogenea di due o più componenti, che contribuiscono mutuamente a fornire proprietà chimico-fisiche complessivamente superiori a quelle dei suoi singoli costituenti.

PEA Quercetina

Miscelazione

Co-ultramicronizzazione

Co-ultramicro compositoPEA-q

Quercetina,il bioflavonoidepiù abbondante

in Natura.

PEA-q

PEA-q

Il co-ultramicro composito di PEA con il bioflavonoide è più attivo rispetto ai due componenti somministrati singolarmente (somministrazione orale per 10 giorni in un modello di artrite).79

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Tempo (giorni)

PEA

FANS (Ibuprofene)

Veicolo Quercetina

Controllosano

Controllomalato

Bioflavonoide

PEACo-ultra

PEA-bioflavonoide

Veico

lo

Veico

lo

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Sano Neuropatico

Modello

di artrite

una risposta innovativa per il controllo del dolore attraverso la regolazione fisiologica delle cellule non-neuronali.

Cellule non neuronali(inmmuno-infiammatorie)

Neuronespinale

Nocicettore

Ganglio




Dolore infammatorio


Dolore neuropatico

Microglia

Microgliaattivata

Attivazione

Altre celluleinfiammatorie MastocitaMastocita

Radicaliliberi

PEA-q

PEA-q

PEA-qPEA-q

Riequilibrio della soglia del dolore

Minor rilascio di mediatori algici

Corretta funzione nocicettiva

Meccanismo d’azione La PEA-q agisce down-modulando le cellule non-neuronali (PEA) 80-87

e contrastando lo stress ossidativo (quercetina).88-90

PEA-q è un marchio registrato di Innovet Italia.

PEA-q

La PEA (Palmitoiletanolamide)

Sostanza lipidica naturale.91-92

Presente in molte fonti alimentari (es. soia, uova, carni).92

Presente nei tessuti e fluidi biologici dei mammiferi 92

(es. cute, sistema nervoso, latte, liquido sinoviale).

I suoi livelli endogeni si modificano in corso di infiammazione e dolore.92, 93

La produzione endogena di PEA controlla l’infiammazione.92, 94

È oggi considerata un sistema di taratura omeostatica della nocicezione.95-97

È capace di regolare la soglia del dolore.95-97

Non sviluppa tolleranza (per mantenere l’effetto nel tempo non è necessario aumentare le dosi).98

PEA-q

Neurone

Mastocita Microglia

Controllodel doloreControllodel dolore

Stimoli PEA StimoliPEA

Il meccanismo ALIA (Autacoid Local Injury Antagonism) è stato scoperto dal Nobel Rita Levi Montalcini a metà degli anni ’90.99 Oggi è noto che ALIA rappresenta il modo di down-modulare le cellule non-neuronali, attraverso meccanismi recettoriali multipli:100,101 PEA attiva (o desensitizza), in maniera diretta o indiretta (effetto entourage),102 i recettori degli endocannabinoidi (CB2),103 il recettore vanilloide (recettore della capsaicina, TRPV1)104 e il recettore nucleare dell’infiammazione (PPAR-alfa).105

La PEA (Palmitoiletanolamide)PEA-q

Effetti della somministrazione orale

Numerosi studi pubblicati su riviste referate hanno dimostrato l’efficacia della PEA nelle seguenti condizioni:


Dolore infiammatorio(es. postoperatorio, viscerale).106-112

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Sano Neuropatico

Effetto della PEA in un modello sperimentale di infiammazione.98



Dolore neuropaticosia di tipo somatico,113-120 che viscerale (es. dolore pelvico, cistite).66, 121-128

Effetto della somministrazione di PEA sul dolore neuropatico da neuropatia diabetica nell’uomo.119

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Sano Neuropatico




Dolore misto(es. osteoartrosi).79, 129-132

Effetto della somministrazione di PEA sull’intensità del dolore articolare nell’uomo.132

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Sano Neuropatico


Sinergie

È dimostrato che la PEA può essere utilmente associata ad altre terapie per il controllo del dolore, riducendone dosaggio ed effetti collaterali (“sparing effect”): 67

antiepilettici (es. pregabalin),134, 135 anche se associati ad oppioidi; 136

oppiodi (es. ossicodone) dei quali impediscono lo sviluppo di tolleranza; 137, 138

analgesici tradizionali.139, 140

Non produce alcuna interazione farmacologica se usata insieme ad altri farmaci.67

La forma più attivaQuando le particelle di PEA sono ridotte a dimensioni microniche, la sua solubilità e biodisponibilità aumentano. La forma micronizzata ed ultra-micronizzata, risulta più attiva che la forma naturale.133



Radicaliliberi

quercetina

Il più abbondante bioflavonoide del regno vegetale.141

Presente in molte fonti alimentari.141

Protegge le cellule dai danni ossidativi e ne previene la morte.142-147

Esercita effetti anti-nocicettivi,148, 149 perché inibisce la produzione di citochine pro-nocicettive e di radicali liberi che accompagnano il dolore.89, 90, 141, 150

La quercetina riduce il dolore neuropatico attraverso l’inibizione dello stress ossidativo (modello di neuropatia periferica).90

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PEA

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Bioflavonoide

PEACo-ultra

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Sano Neuropatico

La quercetinaPEA-q

Un intervento “secondo Natura” sicuro e privo di effetti collaterali

Sostanze alimentariSia la PEA che la quercetina sono sostanze ammesse nell’alimentazione animale ai sensi del Reg. CE 767/2009.

Ottima tollerabilitàNonostante le similitudini - in termini di effetti e meccanismi - con i cannabinoidi, la PEA è priva di effetti collaterali di tipo psicotropo.92 La tossicità cronica nel cane è > di 100 mg/kg (data on file). Studi clinici effettuati sia nel cane che nel gatto dimostrano l’ottima tollerabilità della PEA.92 La quercetina gode di un ottimo profilo di sicurezza.151 Studi tossicologici hanno dimostrato che la somministrazione della quercetina fino a 1 g/kg non induce effetti tossici.152

Nessun effetto gastricoLa somministrazione orale di PEA alla dose di 50 mg/kg, non induce formazione di ulcere gastriche.153

Effetto gastroprotettivoLa PEA diminuisce il potenziale gastrolesivo dei FANS abbassando il numero di animali che sviluppano ulcera gastrica e mitigando l’eventuale danno (data on file). I flavonoidi proteggono dalle ulcere gastriche.154, 155 In particolare, la quercetina è nota esercitare effetti gastroprotettivi.156, 157 Recenti indagini hanno dimostrato che inibisce i meccanismi molecolari responsabili della formazione di ulcere secondarie all’uso di FANS tradizionali.158

Adatto ai pazienti “fragili” 160

L’elevato profilo di sicurezza rende PEA-q particolarmente adatta all’uso in cani e gatti malati o anziani, o già in terapia con altri farmaci.

Riduce lo sviluppo di tolleranza agli oppioidiSia PEA che quercetina inibiscono lo sviluppo di tolleranza agli oppioidi (necessità di aumentare la dose per mantenere costante l’intensità dell’effetto).138, 159

PEA-q

PEA-q e l’analgesia multimodale L’analgesia multimodale è oggi considerata il miglior approccio al dolore, soprattutto di tipo cronico.3, 9, 10, 45, 160

Consiste nell’associare tra loro sostanze e/o tecniche che abbiano target diversi, in modo da ridurre dosaggio ed effetti collaterali dei singoli interventi.9, 161, 164

I farmaci oggi in uso per il controllo del dolore hanno come bersaglio terapeutico il neurone (es. antidepressivi triciclici, oppioidi, FANS, α-2 agonisti).163

PEA-q regola l’attività di cellule non neuronali coinvolte nei processi di sensitizzazione periferica e centrale.66, 83

A differenza di altri analgesici, PEA-q agisce sia sul dolore infiammatorio che su quello neuropatico.66, 92

PEA-q è utilmente associabile agli interventi antalgici standard, perché risponde ai requisiti dell’analgesia multimodale.

«L’analgesia multimodale consente di controllare il dolore diminuendo dosi ed effetti collaterali dei singoli analgesici.»

(Fox, 2010 Chronic pain in small animal medicine) 163

PEA-q

1. Lamont LA, et al. Physiology of pain. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2000; 30(4):703-28 (Cod. 11330)

2. Viñuela-Fernández I, et al. Pain mechanisms and their implication for the management of pain in farm and companion animals. Vet J. 2007; 174(2):227-39 (Cod. 14321)

3. Lamont LA. Multimodal pain management in veterinary medicine: the physiologic basis of pharmacologic therapies. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2008; 38(6):1173-86 (Cod. 19804)

4. Guedes AGP. Pain management: constant-rate infusion. NAVC Clinician’s Brief / March 2012: 29-33 (Cod. 19974)

5. Sellon DC. Pain: what is it? Proceedings 2008 ACVS Veterinary Symposium, 2008, San Diego (California), pp. 140-41 (Cod. 14352)

6. Della Rocca G. Dolore sintomo o malattia? Ovvero quando il dolore passa da adattativo a maladattativo. Proceedings 78° Congr Internaz SCIVAC, 2013; Rimini, Italy, pp. 150-151 (Cod. 18416)

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