“Genteknologi og industri fra kjøkkenbenk til fabrikk” · 2 Innledningsforedrag Direktør Ida Skard NHO Seksjon Næringsutvikling Bioteknologi er ingen ny teknologi, hverken

1

“Genteknologi og industri − fra kjøkkenbenk tilfabrikk”

Rapport fra åpent møte i Bioteknologinemnda

onsdag 18. mars 1998

Folkets hus, Youngstorget, Oslo

Innledning ved Ida Skard, NHO

Historikk: “Fra kjøkkenbenk til fabrikk” ved Askild Holck, Matforsk, Ås

“Genteknologi og legemidler” ved Björn Nilsson, Emerson PharmaciaBiotech, Sverige

“Enzymteknologi” ved Børge Diderichsen, NOVO Nordisk Pharma A/S,Danmark

“Miljøbehandling” ved Kjetill Østgaard, NTNU

“Næringsutvikling og etablering” ved Ingrid Alfheim, Axis Biochemicals

“Patentering, hvorfor og innenfor hvilket regelverk?” ved IngerNæsgaard, Patentstyret

Møteleder er Kristin Aalen Hunsager fra Stavanger Aftenblad

2

Innledningsforedrag

Direktør Ida SkardNHO Seksjon Næringsutvikling

Bioteknologi er ingen ny teknologi, hverken i hjemmeteller i industrien. Den er vel kjent som det fremgår både avtittelen på dette møtet og på innlegget som følger etterdette. Likevel er bioteknologi ennå ikke tatt i bruk i norskindustri i særlig stor grad. Grunnen til det er nok atindustrien tradisjonelt har vært dominert av energiintensiv,råstoffbearbeidende industri, med få innslag av medisinskog fin- og spesialkjemisk produksjon. På bakgrunn av denhøye kvaliteten vi finner innen disse områdene i norskeforskningsinstitusjoner kan dette kanskje synes over-raskende. Nettopp derfor er det viktig å minne om at vi harfortiden bak oss og fremtiden foran oss. Flere gryendevirksomheter bærer bud om at bioteknologi også i norskindustri får et økende omfang i tiden fremover. Det erderfor viktig at forholdene legges til rette for at den kanutnyttes til beste både for forbrukerne og næringslivet somsådant.

I likhet med andre forskningsintensive områder, vil detalltid være en kamp om ressursene. Dersom det skalskapes forståelse for at både private og offentlige midler istørre grad skal brukes til forskning og utvikling påuniversiteter og høgskoler, må det argumenteres i enanvendt, gjerne industriell sammenheng. Det må være lovå si at økte bevilgninger til forskning og utvikling,inklusive grunnforskning, er avhengig av et sterkt ogkonkurransedyktig næringsliv, og at myndigheter ogforskningsråd samarbeider med næringslivet om å leggegrunnlaget for dette. Forskningsrådet gjør allerede en godjobb i denne sammenheng. I tillegg til spesielle kjemiskeforbindelser, som enklere lar seg fremstille ved hjelp avbioteknologi enn ved tradisjonelle kjemiske metoder,eksempelvis legemidler og enzymer, vil bioteknologi fåøkt anvendelse både i bearbeidelse av råstoffer fraprimærnæringene, innen næringsmiddelsektoren, og imiljøsammenheng. Jeg vil også minne om at flere norskebedrifter er engasjert i utvikling av nye energibærere sombiogass, biodrivstoff og biobrensel, som alle vilrepresentere supplement til tradisjonelle energibærere derforholdene ligger til rette for det. I dagens energipolitiskedebatt vil slike energiformer også være viktige somfornybare og rene – i forhold til CO2-problematikken.

Som kjent er det ikke den tradisjonelle bruken avbioteknologi som har ført dagens tema opp pådagsordenen. Moderne bioteknologi, slik den har utviklet

seg de siste 40 årene, har åpnet for muligheter det tidligerevar vanskelig å forestille seg. Det er da ogsågenteknologien som har brakt nye dimensjoner inn idebatten om kontrollert bruk av prosesser som foregår inaturen. Dagens tema er begrenset til bruk av slikteknologi i industriell sammenheng, derav også NHOsengasjement i dette. Utfordringene er store, men det er likeklart at konsekvensene av bruk av slik teknologi måvurderes, og nødvendige forholdsregler må tas der det ergrunn til det.

Gjennom Bioteknologinemndas viktige og interessanteserie av åpne møter, hvor bruk av bioteknologi er blittbelyst i ulike sammenhenger, er kunnskap om temaet blittspredt også blant folk som ikke har den fagligebakgrunnen for hva bioteknologi og genteknologi er,hvordan slik teknologi kan utnyttes til det beste forsamfunnet, og hvilke hensyn som må tas for at bruken skalkunne holdes under kontroll. Bruk av bioteknologi imedisinsk sammenheng, innen landbruk, fiskeri og nær-ingsmiddelvirksomhet, er som kjent behandlet tidligere imøter som dette.

La meg med en gang slå fast at all bruk av bioteknologi istadig økende grad vil bli møtt med spørsmål omkonsekvenser, etikk og bærekraftighet. Det er bra. Detbidrar til at grunnlaget for denne utviklingen styrkes.Begreper som biologisk mangfold og bioremediering blirdiskutert i stadig økende grad. Dette er en videreutviklingav en tradisjonell miljødebatt som også omfatter konse-kvensanalyser og livssyklusanalyser. Dette er nødvendigfor å få forståelsen for slik ny teknologi.

Det er også viktig å minne om at ikke alt det er tekniskmulig å fremstille ved hjelp av bioteknologi er økonomiskinteressant. Mange substanser kan fremdeles lages bil-ligere og enklere på andre måter. På mange områder er detimidlertid åpenbare muligheter som vil prege deler avindustrien i årene fremover. Det er grunn til å tro at dettevil føre til effektivisering av flere tradisjonelle prod-uksjonsmetoder, bedre råstoffutnyttelse, redusert energi-forbruk og reduserte miljøproblemer.

Forskningsparkene og forskningsstiftelsene ved en delsykehus her i landet har en målsetning om å omsetteforskningsresultater til industrielle prosjekter. Dette er oftekrevende prosesser der også markedsfokus er viktig.

Fra kjøkkenbenk til fabrikk – genteknologi og industri

3

Offentlig finansiering gjennom såkornkapital,utviklingskontrakter og andre finansieringsformer, børsettes inn i større omfang enn i dag, uten at dette skaloppfattes som konkurransevridende. Norges forskningsråder også opptatt av dette leddet i hva vi i dennesammenheng kan kalle en verdikjede. Det er viktig åstyrke dette, for eksempel ved å bidra til å styrkeforskningsparkenes og forskningsstiftelsenes arbeid, ogsamtidig ha fokus på den påfølgende industrial-iseringsprosessen. Norges forskningsråd har for øvrig ogsågjennom sine strategiplaner bidratt til å understreke atforholdene må legges til rette for at industriell bioteknologii Norge må få gode utviklingsbetingelser.

Utviklingen av bioteknologi fører også med seg utviklingav nye lover og regler. Offentlige myndigheter, masse-media og forbrukerorganisasjoner har naturlig nok værtopptatt av dette. Den delen av regelverket som omfattersåkalt "innesluttet bruk av genmodifiserte organismer",dvs. bruk av genmodifiserte organismer under kontrollertebetingelser, f.eks. i fabrikker og laboratorier, berørerindustriens muligheter til å utnytte slik ny teknologi. Det ergenerelt akseptert at det bør finnes et regelverk for slikeformål, men utviklingen så langt har vært preget avusikkerhet, og har ført til vedtak (bl.a. i Stortinget) somkan være fattet uten tilstrekkelig utredning. Jeg tenkerspesielt på ønsket om å forby kloning av mennesker og alleandre høyere organismer samt bruk av markørgener somkoder for antibiotikaresistens. I noen tilfeller er slikeforbud på sin plass, men i andre tilfeller er generelleforbud til hinder for en kontrollert utnyttelse av ny

teknologi. Det må i alle fall skilles mellom mennesker, dyrog planter, og mellom innesluttet bruk og utsetting avgenmodifiserte organismer.

Det er kjent at søknader om tillatelse til å gjennomførekontrollert produksjon av substanser ved hjelp av gen-modifiserte mikroorganismer er blitt avslått, selv etter atBioteknologinemnda har anbefalt at tillatelse blir gitt. Hvisnorsk industri ikke får anledning til å utnytte slik teknologiunder kontrollerte betingelser i konkurranse med uten-landsk industri, vil deler av norsk næringsliv bli sattalvorlig tilbake i forhold til konkurrenter i andre land.

Når forbud i Norge også gjelder import av produkter somer produsert i andre land under betingelser som er godtattder, men ikke i Norge, kan man spørre om konsekvenseneer klare. En rekke produkter som brukes av de fleste avoss, og som vi vil høre om senere i dag, og et stort antallkjemiske forbindelser som brukes daglig i norskeforsknings- og utviklingsmiljøer, vil ikke bli tillatt tatt inntil Norge hvis Stortingets anbefalinger blir fulgt.Forhåpentligvis vil norske lover og regler bli utviklet isamsvar med tilsvarende internasjonale regelverk, ogbasert på erfaringer fra forsøk og utvikling både i Norge ogi andre land. La meg understreke at dette ikke må gå påbekostning hverken av føre-var prinsipper, eller etiske,bærekraftige og samfunnsnyttige krav.

Avslutningsvis vil jeg si at fra NHOs side er vi innstilt på åfølge prosessen videre for å bygge opp under industriensmuligheter til å utnytte ny teknologi i kommersiellsammenheng.

4

Bioteknologi – fra kjøkkenbenk til industri

Forsker Askild HolckMatforsk

Det er vanlig å definere bioteknologi som: All teknologisom bruker mikroorganismer, plante eller dyreceller ellerdeler av disse til å fremstille eller modifisere produkter, tilmedisinske formål, til å forbedre planter og dyr og til åutvikle mikroorganismer for spesifikke anvendelser.

Denne definisjonen er lang og omstendelig for å omfatteflest mulig av de aktiviteter hvor man benytter biologiskmateriale og gjenspeiler hvor mangeartet bioteknologien eri våre dager.

Bioteknologien har imidlertid sine røtter i førhistorisk tid,altså fra tiden før vi har skriftlige kilder. Lenge førkjøkkenbenken var oppfunnet. På den tiden dreide det segnok først og fremst om å konservere mat uten kjøling.Ølbrygging og vinlegging er kjent fra Mesopotamia. En avde mer omtalte vindyrkerne var som kjent Noa.

Egypterne bakte brød og brygget øl meget tidlig sombeskrevet på et relieff fra en grav fra det 5. dynastiet, år2400 før vår tidsregning. Relieffet viser hvordan egypterneknuste kornet, bygg og hvete, malte, maltet, bakte, stektebrød og fermenterte øl som ble helt på krukker som bleforseglet med leire. Alkoholprosenten varierte fra 6 til 12%. Mange typer øl ble brygget, og etterhvert ble ganskerene gjærsorter tilgjengelig.

Osteproduksjon har også sin opprinnelse meget tidlig. Denkan ha startet med at man oppbevarte melk i skinnposer (feks kalvemager) og observerte at ostemassen skilte seg ut.

De konserverende prinsipper ved disse produksjoner beståri, ved hjelp av mikroorganismer og enzymer, å fjerne vann,gjøre tilstedeværende vann utilgjengelig for mikro-organismene, surgjøre (med melkesyre, eddiksyre) oghemme vekst med organiske løsningsmidler (etanol).Mikroorganismer liker stort sett ikke lav pH og lite vann.

Bioteknologien bestod ikke bare i konservering av mat.Andre eksempler er

− garving av lær bl a ved å la huder ligge i vann medopphakket bark.

− det fantes også en fargeindustri hvor man benyttetfarge fra purpursnegler til tøyfarging. Det fantes fleresorter snegler som ga forskjellige farver. Fargen varmeget dyr.

Etterhvert som århundrene gikk utviklet man merraffinerte metoder. Flere varianter av varer så dagens lys,og produktkvalitet ble viktigere. Man hadde imidlertidingen forståelse av hva som skjedde, kun empiriskerfaring.

Moderne mikrobiologi startet med Anton vanLeeuwenhook (1632-1723). Han oppfant ikke mikro-skopet, men var den første til å bruke det flittig. Mikro-skopet besto av en enkel plate med hull hvor det satt enlinse. I tillegg var det en nål til å sette prøven på. Mikro-skopet ga ca 100 x forstørrelse. Leeuwenhook så småanimacules (smådyr) overalt og tegnet flittig ned hva hanså. Han så "smådyr" bl a i tennene til naboen. Han haddeimidlertid ikke muligheter for å forstå hva han så. Detteskjedde ikke før ca 200 år senere da Louis Pasteur ogRobert Koch grunnla bakteriologien med vitenskapeligtilnærming, og beskrev bakterier som årsak til sykdom ogsom årsak til omdanning av stoffer.

Koch viste at Bacillus antracis forårsaket anthrax, ogisolerte tuberkulose-bakterier (Mycobacterium tuber-culosis og Mycobacterium bovis). Pasteur laget vaksinemot anthrax og rabies. Han lagde et veldig oppstyr da hanvaksinerte 25 sauer og etterpå smittet dem samt 25kontrollsauer med Bacillus anthracis. Kontrollsauenedøde, de vaksinerte overlevde.

Aristoteles hevdet idéen om at froskene oppstår spontantav elvemudderet hver vår, det kan enhver se. Denne tankenhadde stort gjennomslag. Pasteur viste ved en rekke forsøkat liv alltid kommer fra liv, og slo derved hull på mytenom spontan skapelse.

Pasteur ble en gang tilkalt av en industriell etanolprodusentsom klaget over variasjon av etanol-utbytte ved gjæring avsukkerbeter. Pasteur fant forurensende bakterier (melke-syrebakterier) og foreslo kort varmebehandling for å fjerneforurensningen (dette trikset var også brukt av spanskevinbønder). Pasteurisering er siden mye brukt i vin-, øl- ogmeieriindustrien. Pasteur klarte ikke å få til omsetning avsukker uten intakte celler. Han beholdt dermed sinvitalistiske holdning at levende organismer har en livsåndesom er nødvendig for at reaksjonene skal skje.

Senere (1897) viste Eduard Buchner at cellefrie ekstrakterav gjær kan omsette sukker til etanol ved glykolyse. Detvar stor interesse for disse resultatene, men liten kunnskap


5

omkring dem. Ikke før 1926 viste James Sumner atenzymene står for omsetning av stoffer og at disse erproteiner. Dette danner basisen for vår tids utstrakte brukav kommersielle enzympreparater.

Begynnelsen på industriell bioteknologi kan legges tilrundt århundreskiftet, da den danske vitenskapsmannenEmil Hansen skilte to gjærsorter i dårlig øl. Den eneproduserte godt øl, dan andre dårlig. Dette dannetgrunnlaget for en bevisst og systematisk utvelgelse avmikroorganismer og en startkultur-industri. Den ledendedanske startkultur-produsent Chr. Hansen Laboratoriumomsetter for 1,6 milliarder kr pr år.

Industriell manipulering av mikroorganismer fikk førstoppsving under 1. verdenskrig. Tyskerne trengte glyceroltil produksjon av nitroglyserin. Vanligvis spaltes glyserolved hydrolyse av fett. Engelsk blokade medførte imidlertidmangel på plantefett. Vanlig nedbrytning av sukker i gjærgir CO2 og etanol. Ved tilsetning av bisulfitt bindesacetaldehyd. Overskudd av elektroner fra sukker-nedbrytning må gå til å redusere andre stoffer. Dette førertil at glycerol blir dannet. Tyskerne utviklet rasktprosessen fra en kuriositet til 1000 tonn/mnd. Engelsk-mennene, på sin side, brukte mikroorganismer medacetonbutanol-fermentering til sin sprengstoffproduksjon.Dette arbeidet ble ledet av Chaim Weissmann (senereIsraels 1. president). Dette illustrerte et viktig prinsipp. Detvar mulig å forandre metabolske veier og tvinge mikro-organismer til å lage mer av ønskede stoffer.

Det neste store skrittet var oppdagelsen av penicillin.Alexander Flemming fant i 1928 mikroorganismer somhemmet vekst av sårfeber. De produserte lite stoff, men frastarten av kommersiell utnyttelse (1940) har man vedintens bestråling og kjemisk mutagenese gjennom mangeledd endret genene slik at produksjonen i 1980 var økt25000 ganger. Mer enn 5000 antibiotika er kjent, ogmillioner av mennesker reddes årlig av disse stoffene.Antibiotika har hatt en voldsom innvirkning på samfunns-strukturen.

Med økende industrialisering forsatte store screeningeretter bakterier med ønskede egenskaper. Store variasjonerhos bakteriene finnes, siden bakteriene utveksler DNA påmange måter; ved konjugasjon, dvs overføring gjennomrør fra en bakterie til en annen, ved transduksjon, dvs virussom får med seg tilfeldige gener og ved naturlig opptak avDNA fra omgivelsene. I tillegg settes nye gener sammen ilaboratoriet ved protoplastfusjon, dvs sammensmelting avceller. Protoplastfusjon har særlig vært brukt i systematiskavl av saktevoksende høyprodusenter av antibiotika. Inyere tid smeltes også hudkreftceller og antistoff-produserende celler sammen til hybridomaceller, og girantistoff-produserende celler som kan holdes i kultur.

Mikroorganismene har en rekke interessante egenskaper.Proteinsyntese er flere titalls ganger raskere i gjær enn feks i soyabønne. Mikroorganismer er lette å dyrke og de erlette å forandre på. Mikroorganismene benyttes i fleresammenhenger.

Hele celler kan benyttes som startkulturer, vekstfremmere idyrefôr, single cell protein (dyrefôr) og til å bekjempeinsektangrep på planter. De kan benyttes i syntesen avstore molekyler som enzymer og polysakkarider. Viderekan mikroorganismene lage primære metabolitter somaminosyrer, vitaminer og organiske syrer, og ikke minstproduserer de sekundære metabolitter som antibiotika.

Enzymer i næringsmidler bidrar til smak, farge, konsistens,ernæringsverdi, konservering, og inngår som prosess-hjelpemidler. Et kjent eksempel er chymosin fra kalve-mage (løpe) til osteproduksjon. For få kalvemager er til-gjengelig for verdens produksjon av ost. Få andre enzymerkan erstatte chymosin. Dette har ført til at chymosin bleden første suksesshistorien for genteknologi da man fikkbakterier og gjær til å lage dette enzymet. Enzymer brukesogså i annen type industri f eks i celluloseindustrien tilbleking av papir.

Vitamin B12 foreligger i tilstrekkelige mengder i mat. Noenmennesker mangler opptaksprotein for vitamin B12 itarmen. De trenger meget store doser for å få nok opptak. Igamle dager måtte de spise 1 kg rå lever daglig, ellers fikkde pernisiøs anemi. I dag lager mikroorganismer storemengder vitamin B12.

Mikroorganismer kan utføre helt spesielle kjemiskereaksjoner som er vanskelig med vanlig organisk kjemi. Eteksempel på slike biokonverteringer er steroid syntese,som er utgangspunkt for hormoner som testosteron, østro-gen og progesteron. Et annet eksempel er syntesen avaceton fra isopropanol.

Også helt andre eksempler på bioteknologiske områderskal nevnes kort. Mikroorganismer kan bla annet benyttestil drivstoffproduksjon, biodgradering av industriavfall,som biosensorer og til mineralutvinning. Vedmineralutvinning fylles malm med lavt Cu-innhold i dalermed tett fjell, opptil 109 tonn. Så vaskes malmen med vannmed lav pH (svovelsyre). Thiobacillus ferrooxidans(106/stein og 106/ml vann) oksyderer Fe2 -> Fe3+.Bakteriene øker reaksjonshastighet 106 ganger. Fe3+ løseropp koppersulfid. CuSO4 renner så ut i bunnen av dalenopptil 2 g Cu/liter. Cu felles deretter ved å tilsette jern ellerved organisk ekstraksjon.

Vi har kort sveipet over litt av bioteknologiens historie,som fortsetter enda mer spennende enn før medfremveksten av moderne genteknologi som vi skal høre omi de følgende foredragene.

Skulle vi prøve å trekke noen generelle konklusjoner avhistorien, måtte det være at:

Mennesket har til alle tider søkt å utnytte de mulighetenesom naturen har gitt; Bioteknologi benyttes i en lang rekkeprodukter og prosesser og at mennesket har i mange år,lenge før genteknologien, flyttet, valgt ut og endret generog genetisk sammensetning hos organismer forbioteknologisk bruk.

6

Genteknologi og legemidler

Forskningssjef Björn O. NilssonAmersham Pharmacia Biotech, Sverige

InnledningI dette foredraget vil jeg ta for meg produksjon avbiofarmasøytiske legemidler, spesielt proteinlegemidler oghvordan genteknologi anvendes for å finne frem til nyelegemidler. Videre vil jeg fortelle om hvordan vi studerersykdommer, og hvordan vi anvender denne kunnskapenfor å finne frem til nye legemidler. Jeg vil avslutte mednoen framtidsvyer om hvordan denne teknologien kantenkes å utvikle seg videre.

Historikk

Genteknologi har sine røtter langt tilbake i tiden, men denmoderne genteknologien oppsto først da man kunnebegynne å studere DNA på molekylært nivå.Genteknologien tok virkelig fart først på midten av 70-tallet. Grunnen til at genteknologien er interessant, er atDNA-molekylet er grunnlaget for livet og livsprosessene.Det er der man finner den genetiske kode som bestemmeraminosyresekvensene i proteiner.

Informasjonsgangen er:

DNA

⇑ ⇓

RNA

⇓

Protein

⇓

3-D struktur

⇓

Aktivitet/funksjon

På midten av 70-tallet begynte man å kunne klippe i DNA-molekylet med biologiske sakser, isolere DNA-fragmentene, studere dem og sette dem inn i andre DNAsekvenser. Dette førte til en rask forbedring av mangeandre teknologier som ble brukt til studier av DNA.

Sekvensbestemmelse av DNA kom som basismetode påslutten av 70-tallet. I prinsippet anvendes de sammemetoder i dag, men de er mye hurtigere. Det går 100 til1000 ganger fortere å sekvensere DNA i dag enn på sluttenav 70-tallet. På begynnelsen av 80-tallet fant man frem tilytterligere teknikker som gjorde DNA-studier mer anvend-bare.

Problemet med DNA er at det er så ufattelig mye av det. Ien enkel menneskecelle er det to meter DNA, om vi strakkdet helt ut. Fra ett enkelt menneske, med sine ca. 5 × 1012

celler, alle med identisk DNA, får vil en ufattelig mengdeDNA. La vi det etter hverandre ville det rekke til månenmange ganger. Mennesket har ca 100.000 ulike gener, ogganske snart kommer samtlige av disse genene til å værekjent. I år 2003 – senest år 2005 – regner man med at heledette DNA-materialet vil være sekvensbestemt, det vil siman vil kjenne rekkefølgen av alle basene. Dette blir etnytt startskudd for den medisinske genforskningen.

Tabell 1. Rekombinant DNA-teknologi i farmasøytiskindustri

1975 prinsippene for rekombinant DNAteknologi

1980 farmasøytisk virksomme proteiner

1985 målrettet produksjon

1990 mutasjonsanalyser

1992 HUGO-prosjektet, EST sekvensering

1994 Genomics: bred skanning av genomer

1997 første eukaryote genom sekvensert

1999 genterapi

2000 genetisk kartlegging av pasienter iklinikken

2003 hele det humane genom er kjent

2010 årsaken til ”alle” sykdommer er kjent


7

Tabell 2. Eksempler på biologisk aktive proteiner produsert ved genteknologi

Protein Klinisk indikasjon SelskapInsulin Diabetes Eli Lilly, NOVOGlukagon Diabetes NOVOtPA Blodpropp GenentechErythropoietin Anemi Amgen, Ortho BiotechFaktor VIII Hemofili (blødersykdom) Baxter Travenol, Cutter Miles, BayerhGH Vekstforstyrrelser Serono, Pharmacia & Upjohn, NOVO, Genentech,

Eli LillyG-CFS Kreft AmgenGM-CSF Kreft Immunex, HoechstAlfa 2-Interferon Kreft Schering Plough, Roche, Interferon Sc.Beta-Interferon KreftHepatittvaksinen Kreft Genentech, Immunex, HoechstMab OKT3 Nyretransplantasjon Ortho Biotech

ProteinlegemidlerProteinlegemidler har vært interessante i lange tider,fremfor alt på et område som kalles substitusjonsterapi,som innebærer at man erstatter noe som mangler hos vissepasienter. Det kan for eksempel være insulin hosdiabetikere eller veksthormoner hos enkelte dverger.Proteiner er naturlig forekommende stoffer, så det somman bruker i legemidlene er kroppens egne proteiner.

Tidligere produserte man disse proteinene fra serum ellerfra ulike typer vev, men i de seneste 15 årene har manprodusert dem ved brukt av rekombinant teknikk. Vedhjelp av genteknologi klipper man ut det gen som koderfor det proteinet man vil produsere. Genet settes inn envertscelle som har evnen til å produsere dette proteinet –som oftest brukes tarmbakterien Escherichia coli, men detfinnes også andre brukbare bakterier. I noen tilfeller måman bruke celler fra høyere organismer. Årsaken til detteer at noen proteiner må modifiseres for å kunne fungere,det vil si at i tillegg til en bestemt aminosyrerekkefølge mådet settes på sukkermolekyler i et meget bestemt mønster.Dersom denne modifiseringen ikke kan skje i bakterier måman ty til celler fra høyere organismer, som f eks CHO-celler fra hamster.

Prinsippet er enkelt; DNA som koder for det aktuelleprotein samt en passende signalsekvens settes inn i en cellesom så produserer det proteinet man vil ha. Fordelene erenorme – man kan i prinsippet få så mye protein man vil.Som eksempel skal jeg vise hvordan man produsererhumant veksthormon.

Veksthormon bindes til reseptorer på de målcellene hvorhormonet skal virke, fremfor alt i leveren, men også påandre deler av kroppen – som hjertet og nyrene – hvor detsender signaler inn i cellene.

Veksthormon produseres i hypofysen i hjernen på signalerfra vårt nervesystem. Tidligere var derfor likdeler framennesker den eneste kilden for veksthormon. Stoffet blerenset, men det var svært vanskelig å få produserttilstrekkelige mengder av det. Denne typen produkter kompå markedet på 60 – 70-tallet. På grunn av knapphet hadde

man f eks i den tredje verden ikke tilgang på veksthormon,og dverger som manglet veksthormon lot man kun voksetil en viss lengde for å få maksimal utnyttelse av dissepreparatene. Tilgangen var langt fra tilstrekkelig.

Genet for humant veksthormon ble isolert første gang av etselskap som heter Genentech i California. De utviklet enprosess for å lage humant veksthormon i E. coli, og manhar nå tilnærmet ubegrenset adgang til veksthormon.Bakterier vokser fort, de kan dele seg hvert 20 – 30 minuttog vokser godt i reaktorer. Det er teknisk ganske kom-plisert å isolere og rense hormonet, men i prinsippet kanman kan bygge så mange fabrikker som man trenger iforhold til etterspørselen.

I dag er det utviklet en lang rekke slike farmasøytiskepreparater, det er for eksempel mange selskaper somproduserer insulin. Tabell 2 gir noen eksempler påterapeutisk virksomme proteiner. La meg spesielt nevneErytropoitin (EPO) utviklet av Amgen. EPO stimulererdannelsen av røde blodlegemer, og har stor betydning forbehandling av anemier (blodmangel), fremfor alt nyre-svikt.

Erythropoietin innebar da det kom på 90-tallet en storrevolusjon for den type av anemikere – fremfor altpasienter med nyresvikt – som tidligere måtte fåblodoverføringer ganske ofte. Ved hjelp av dette preparatetblir disse faktisk helt friske. Det er et selskap som heterAmgen i California som har utviklet dette.

Bruk av monoklonale antistoffer er et annet stort og viktigområde som vokser raskt. Monoklonale antistoffer erproteiner som er spesifikke for visse funksjoner i kroppen,og som stenges av når antistoffet bindes. Antistoffer kanogså brukes for å drepe celler. Det er nå et 100-tallsprodukter i denne gruppen under klinisk utprøving.

Selv om man kan produsere disse stoffene i store mengder,så er det relativt dyrt å produsere slike proteiner sammen-liknet med mindre molekyler som man syntetiserer enkelt ien kjemisk fabrikk. Den kjemiske stabiliteten på proteineter heller ikke så god. Man kan ikke ta med seg proteinet uti ørkenen og bære preparatet med seg og tro at det skalbeholde sin strukturform. For eksempel vil frysetørring avmarengs – vispet og stekt eggehvite – gi et bedrøvelig

Bioteknologinemndas åpne møte 18. mars 1998

8

resultat. Det er rett og slett svært vanskelig å oppbevaredenne type preparater.

Administrering av disse preparatene er også vanskelig,siden de alltid må injiseres i kroppen. Selv om det harkommet mange penner som forenkler dette – for insulinfor eksempel – er det tross alt brysomt sammenliknet meddet å ta en pille, som er mulig med andre typer legemidler.Derfor forsøker man langsiktig å anvende protein-forskningen – som ofte bygger på genteknologi – for åforstå eksakt hvordan proteinene fungerer. Hvordanfungerer insulin i detalj? Kan man erstatte insulin med etmindre molekyl, slik at en diabetiker skal kunne ta pilleristedenfor en sprøyte? Dette som et eksempel på den storeforskningsinnsatsen som nå pågår for å komme bort fraproteinlegemidler.

Legemiddelforskning er kostbart

Det er svært dyrt å utvikle nye legemidler, og produktivi-teten i legemiddelbransjen går stadig nedover. Produk-tiviteten i de seneste 10 år har gått ned 3-4 ganger, dvs 3-4ganger færre legemidler forskes frem i dag enn for 10 årsiden, og dette skyldes ikke at markedet er mettet på noevis. Derimot er det et resultat av at kravene til doku-mentasjon om et legemiddel fra samfunnets side er blittmye strengere. Ikke bare må man dokumentere at et nyttprodukt virker, man må også dokumentere at legemidletfaktisk er bedre enn de preparatene som allerede finnes.Dette er et helt rimelig krav, men det har gjort at dennedelen av utviklingsarbeidet alene – det vil si ådokumentere effektene – ligger på omkring 2 milliardernorske kroner. Riktignok er det først på slutten av dennefasen at de riktig store kostnadene påløper, og det erheldigvis ikke alle prosjektene som kommer så langt før deavbrytes, for det er bare 1 av 10 prosjekter som fører framtil markedsføring av preparatet. Likeledes er denne fasenvanskelig – så på tross av at vi vet hvilke sykdommer vi vilkurere, så vet vi ikke egentlig hva årsaken til sykdommener – og da kan man ikke bare ta frem piller eller et proteinfor å kurere sykdommen.

Genteknologi er nødvendig for medisinskforskningGenteknologien kommer til – og holder på – årevolusjonere måten vi ser på sykdommer på. Det finnes idag ikke et eneste legemiddelselskap – jeg vet ikke engangom et eneste prosjekt for å finne nye legemidler – somikke bruker genteknologi. I tillegg trenger vi en bedreforståelse av årsakene til sykdom på celle- og molekylnivå.Hva er mekanismen som gjør at denne pasienten kjennerdette symptomet eller får denne sykdommen? Etter noen årmed intensiv forskning på diabetes kan man nå dele inndiabetes i minst 10 subtyper som delvis i tidlig fase harhelt ulike mekanismer og delvis er immunologiskinnbyrdes ulike. Andre typer igjen har med fettmeta-bolisme å gjøre.

Genteknologien kommer altså til anvendelse på ulikestadier av farmasien. Først har vi den molekylære forsk-

ningen, som tar sikte på å klarlegge årsakene tilsykdommen, med det mål å finne fram til et molekyl somvi vil interferere med vårt legemiddel, et drug target.

Det er ofte en reseptor på cellen, men det kan også være etenzym i blodbanen, eller et enzym inne i en celle. Viisolerer proteinet, og vi utsetter det for HTS som står forhigh throughput screening, som er en måte å screene etstort antall substanser på. Ofte handler det om flerehundretusen substanser, som går gjennom en robotisertscreening for å få fram et lead molecule, en første hit.

Senere begynner et titalls kjemikere å arbeide med dettemolekylet, for å sikre at det får de farmasøytiskeegenskaper vi vil ha. Det skal ikke være giftig, det skalkunne tas opp via munnen (oralt) og ikke brytes neddirekte. På den annen side skal det ikke fortsette med åvære i kroppen for evig heller – det skal brytes ned relativtfort. Dette er en svært vanskelig fase, og krever storerfaring av mange ulike disipliner i et legemiddelselskap.Hvordan skal denne candidate drug – legemiddelkan-didaten – se ut når den er ferdig til å gis til pasientene?Mye handler om å gjøre den sikker, og heldigvis vet vi nården settes inn i klinisk utprøvning i det minste at den ikkeer giftig.

Medisinsk og farmasøytiskmolekylærforskningEt felt som har medført en vitenskapelig revolusjon ergenomics, det vil si at man bruker genforskningen for åbestemme eksakt hvilke gener som øker risiko for sykdom.Dette finner man ved å samle inn pasientmateriale frafamilier der det finnes friske og syke individer, og såforsøker man å se et mønster ved å se på DNA samtidig.Hvilke genfragmenter er det som følger med sykdommen?For å kunne gjøre dette bør man ha et 100-talls pasientermed kanskje 1000 eller opp til 3-4000 friske individer, noesom innebærer en forskningsinnsats på flere hundreårsverk.

Denne virksomheten startet først i USA, men i den seneretid finnes det også i Europa og i Norden noen bedriftersom utelukkende er opptatt med denne teknikken. Detkreves så stor spesialkompetanse og er så kostbart at detikke svarer seg for legemiddelindustrien selv å bygge oppdenne typen virksomhet.

Målet er å forstå mekanismen bak en sykdom ved å sehvilke mutasjoner som opptrer hos pasienter som får dissesykdommene. Hittil har man hatt størst suksess medmonogene sykdommer, der det er ett eneste gen somforårsaker sykdom. Et eksempel er cystisk fibrose som enrecessivt arvelig. Har man genet i to doser får man bl aalvorlig lungesykdom. Fra å vite ingenting har man funnetut eksakt hvilket gen det er som gjør at man får dennebesværlige lungesykdommen.

Bioinformatikk – et nytt fagfeltDisse teknikkene er i prinsippet enkle å forstå, men ipraksis svært vanskelige å gjennomføre, og har gitt


9

grunnlag for et helt nytt forskningsområde som kallesbioinformatikk. Det genereres så mye data i dag omkringgenforskning at IT-samarbeidet er blitt nødvendig isystematiseringsarbeidet. Mange internasjonale konsortierer involvert i dette forskningsarbeidet, som går ut på åfinne ut hva som er viktig i denne datamengden, hvordanman skal lagre denne type data, og hvordan man skalkunne kryssreferere en sykdomsdatabase med en DNA-sekvensdatabase. Mye av denne informasjonen finnes påInternett. Det har også gitt opphav til firmaer som selv tarfram informasjon raskere innen visse spesialiserte områderenn hva det akademiske samfunnet klarer. Spesielt vil jegnevne selskapet Incyte Pharmaceuticals i San Francisco,men det er også et foretak i Baltimore som heter HumanGenome Sciences som er meget framgangsrike på detteområdet.

Dette er et vanskelig område, men allerede i dag er detbioinformatikk som brukes i legemiddelforskning for åfinne nye drug targets, nye målmolekyler å interfereremed. Det finnes store databaser om proteinsekvenser,nukleotidsekvenser, EST (express sequence tags) som ersmå, korte genfragmenter, kjedestrukturer – det er detteområdet som bioinformatikken forsøker på å få litt ordenpå.

Ved å kombinere data kan man altså bidra til å forståforekomsten av sykdommer, og bioinformatikere – somdet er stor mangel på i legemiddelindustrien – forsøker åbygge opp et datasystem i legemiddelindustrimiljøene, derman kan stille spørsmål av typen: “Hvilke gensekvenser ersærlig uttrykt i forbindelse med en bestemt metabolsksykdom?” Man prøver å stille de riktige biologiskespørsmål til et dataprogram, som henter data fra egetfirma, ute på Internett og kanskje i innkjøpte databaser.

Kartleggingen av det humane genom

Denne type informatikkhåndtering er bare i sin begyn-nelse, men har allerede en stor betydning i legemiddel-industrien. Hvor langt er man kommet med denne typeforskning? Hele det humane genom vil bli sekvensert,antagelig innen år 2003. Det internasjonale samarbeidet erorganisert i HUGO, Den humane genom-organisasjonen.

Fagfeltet genomics, som jeg nevnte ovenfor, tok avordentlig i 1994 med oppdagelsen av cystisk fibrose-genetsom det første store resultat. I fjor kom den første DNA-sekvensen av et eukaryot genom.

Det har vært mye etisk debatt omkring spørsmålet omendring av menneskets arvemasse. I dag er ogsågentransplantasjon – eller genterapi – i fokus, som kanvære aktuelt for pasientgrupper som er vanskelige åhelbrede, for eksempel cystisk fibrose. Selv om man finnerårsaken til sykdommen, er det ikke like lett å finne en godbehandlingsform. I prinsippet er det enkelt, man tilførerdet manglende gen til epitelcellene i lungene, men man måsikre at det ikke havner i kjønnscellene. Dette duker fornok en etisk debatt.

Gentesting av pasienter vil i framtida si at man ikke førstog fremst påviser at “du har en økt risiko for å få

hjerteinfarkt”, men at man undersøker hvordan den enkeltepasient bryter ned legemidlet, eller man undersøker omden enkelte pasient har visse typer av enzym som gjør aten visse type legemiddel ikke virker på ham.

I fremtiden kommer det til å bli mer skreddersydd terapi,slik at man ikke bare kan fortelle pasienten hva han liderav, men vil også kunne fortelle hva årsaken er, hvilkelegemidler som vil gi uønskede bivirkninger, hvilke lege-midler som vil være mer eller mindre uvirksomme – iakkurat hans eller hennes tilfelle. Slik kan man finne framtil den optimale kombinasjon av legemidler for den enkeltepasient.

Vi kan allerede se en tendens til et press fra pasientgruppersom selv ønsker å få ta del i denne type informasjon. Ogdet er en trend som jeg tror på – og som jeg tror eruunngåelig. Legen har i blant har vært konsumenten settfra legemiddelselskapets side. Nå skifter det over til å blipasienten. Pasientgrupper som diabetikere, blødere – ogkanskje fremfor alt aidssyke – krever ikke bare at kontroll-myndighetene skal godkjenne nye legemidler som de harframskaffet dokumentasjon på virkningen av. De går ogsåut og krever at legemiddelselskapene frigir sine statistiskedata. ”Vi kan også statistikk”, sier de. ”Vi vil ikke bare seet stempel fra legemiddelregistreringsmyndighetene, menvi vil selv avgjøre hvilke preparater vi vil ta.”

Dette tror jeg er en trend som også kommer til å gjøre seggjeldende i allmennpraksis, at pasienten som individ – somselv kan lese data, vil se hvilke preparater han tar.“Hvordan fungerer disse her? Hvordan vet vi at det ersikkert?” osv. Det gjelder også å få en øket kunnskap omseg selv.

Genteknologien vil revolusjonere vårt synpå sykdomInnen 2010 kommer ”alle” mekanismer for sykdom til åvære kjent. Når jeg har satt alle i anførselstegn, så er detfordi vi selvfølgelig ikke kommer til å forstå allting om demer enn 100.000 proteiner som finnes i vår kropp. Men detjeg mener er at all denne informasjonen kommer til å føretil at vi har alle grunnsteiner for å forstå hvordanmenneskekroppen fungerer i detalj når det gjeldermekanismer som kan føre til sykdommer.

Hvor dette senere kommer til å føre hen er vanskelig å si,det er skrevet futuristike artikler som beskriver sensorersom vi kan ha i armbåndsuret som sier “Ooops, mitt lagerav den og den lipasen holder på å gå tomt.”

Jeg vet ikke hvor langt dette kommer til å gå, men det erhelt klart at genteknologien holder på å revolusjonere denmåten vi ser på sykdommer. Den store fordelen med denneangrepsmåten på sykdomsforskning er at i stedet for åbehandle symp tomer på en sykdom, så vil man i framtida istørre grad behandle det genetiske opphavet til syk-dommen. Dette gjør at behandlingen vil rette seg mot å isannhet unngå at man blir syk , i stedet for at man føler segbedre selv om man er syk.

10

Enzymteknologi

Direktør Børge DiderichsenNovo Nordisk AS, Danmark

NOVO Nordisk er et firma med en årlig omsetning på ca.17 milliarder kroner, av dette brukes knappe 3 milliardertil forskning og utvikling. Ca. 3000 mennesker er engasjerti FoU-virksomhet i Danmark, USA, Japan og Kina. Detviktigste området er innen diabetesbehandling, NOVOselger insulin for 9 milliarder danske kroner årlig. Detandre meget store området er industri-enzymer, som erdagens tema.

Vi har hele tiden hatt en betydelig vekst gjennom deseneste mange år, slik at vi er en sentral kilde til velstandog arbeidsplasser. Bioteknologi og genspleising er vårearbeidsredskaper, og den sentrale faktor i vår vekst. I dagblir det solgt enzymer for knapt 2 milliarder US dollar iåret, og NOVO Nordisk står for knapt halvparten. Vi eraltså langt den største på verdensmarkedet innenfor dettefeltet.

Enzymer

Enzymer er katalytisk virksomme proteiner. Enzymer ermeget spesifikke, og arbeider ved lave temperaturersammenliknet med andre kjemiske reaksjoner. Ved å brukeenzymer sparer man derfor energi, i tillegg til atopprensingen av produktet som regel er enklere. Bruk avenzymer gir stor miljøgevinst i industrien ved at deerstatter forurensende og energikrevende kjemiskeprosesser.

Mikroorganismer er kilden til enzymerMikroorganismer inngår i våre daglige liv, blant annetinngår de i mange av våre matvarer på forskjellig måte.Blant dem er Saccharomyces – alminnelig bakegjær – sombrukes til brød og vin og mye annet. Mitt poeng er at tiltross for alle de forferdelige ting som vi leser om i aviseneom sykdom fremkalt av mikroorganismer – Salmonella ogE. coli osv. – er likevel de fleste mikroorganismer vårevenner. De er nyttige – eller i de fleste tilfeller uskadelige.Mikroorganismer er også kilden til industri-enzymer.Samtidig utgjør de en meget stor biologisk diversitet. Merenn fire hundre tusen mikroorganismer er kjent, men detteer bare en liten del, man regner med at det finnes mellomfire og fem millioner arter mikroorganismer.

Dette betyr at mikroorganismer kan finnes i nesten allebiotoper over hele jorden, og det forsøker vi i NOVONordisk og andre selskaper å utnytte. Vi samler inn prøverfra hele verden, blant annet fra varme kilder på Island, ogdisse prøver av jord eller vann undersøker vi så fortilstedeværelsen av mikroorganismer som produsererindustrielle enzymer som vi er interessert i.

Problemet er så at de enzymer vi finner i dissekonvensjonelle mikroorganismer uttrykkes sammen medmange andre enzymer og kanskje i små mengder. Samtidigkan disse mikroorganismene være meget vanskelige ådyrke under industrielle forhold, eller de kan lage noensideprodukter som er uønsket. Og fordi enzymer er såkomplekse molekyler, er det ikke mulig å lage dem pånoen annen måte enn å anvende levende organismer til åprodusere dem. Man kan ikke lage enzymer kjemisk.Genetic engineering – genmodifisering – er den enestemåten å produsere enzymer på.

Steen Riisgaard, som er Executive Vice President hosNOVO Nordisk, uttalte i 1990 at om 5 år så vilhovedparten av NOVO Nordisks industrielle enzymer bliprodusert ved hjelp av genspleising av mikroorganismer.Det var en meget dristig påstand den gang, men det slo til,og i dag er nesten alle våre industrielle enzymer produsertved hjelp av genspleising av mikroorganismer.

Tabell 1. Bruk av mikroorganismer i mat i USA før1958.

Mikrorganisme Anvendelse

Saccharomyces cerevisiae Brød, vin, øl

Aspergillus oryzae Soyasaus

Leuconostoc mesenteroides Tysk surkål (”sauerkraut”)

Lactobasillus spp. Youghurt, ost, pickles

Penicillium spp. Ost

Pediococcus cerevisiae Spekepølse


11

Genspleising – genetic engineering

Genspleising bygger på anvendelsen av naturligeprosesser. Jeg vet godt at det er visse andre ting man kantilføye her, men basalt sett er det en utnyttelse av noe somi forveien eksisterer i naturen.

I 1944 ble det klart at gener er molekyler. Alt levende – jfr.uttrykket bios – består av celler, og inne i cellene finneskromosomene. Et kromosom bestemmer cellens vekst ogegenskaper, og deler seg før cellen deler seg for å sikre atbegge datterceller får et sett med kromosomer.

Kromosomer er kompliserte molekyler. I en bakteriecelle,som selv kan være en tusendels millimeter lang, erkromosomet hele én millimeter, altså tusen ganger sålangt. Det er dette molekylet som bestemmer cellensegenskaper. I visse typer mikroorganismer finnes noenandre molekyler som er meget mindre, de såkalteplasmider, som er et av de viktigste hjelpemidler forgenspleiserne.

Informasjonen i kromosomene ligger kodet i DNA-dobbeltspiralen. Den genetiske koden sier hvilkeaminosyrer hvert protein skal settes sammen av, dvshvordan enzymene er bygget opp. Vi kan altså si det slik atdet er enzymene som bestemmer cellenes liv ogomsetning, og for hvert enzym er det ett gen. Man vetetterhvert en hel del om enzymer, og man kan byggemodeller av dem. Andre former for billedmessige under-søkelser viser enzymenes tredimensjonale struktur. Ved åbruke computerprogrammer kan man modifisere mole-kylene, og derved studere andre former for molekyler medandre egenskaper. Det er det man kaller proteinengineering.

Hva er det så vi gjør når vi genspleiser? Ved hjelp avnaturlig forekommende enzymer, nukleaser, kankromosomene kuttes i biter etter at de er isolert fra encelle. Den biten som inneholder genet for det enzymet vier interessert i blir isolert. Plasmidet kuttes opp med desamme enzymene. Disse bitene limes så sammen ved hjelpav andre enzymer, ligaser, og vi får det som kalles etrekombinant molekyl, altså nå et plasmid som har opptatten bit av DNA. Det rekombinante plasmidet settes inn i enmottakercelle. Dermed vil det rekombinante plasmidetuttrykke det genet som vi er interessert i, og cellen vilprodusere det enzymet som vi ønsker.

Oppskalering til fermentering

På dette stadium har man bare en svært liten mengdeceller, en liten koloni på kanskje ½ cm størrelse, det vil sinoen millioner celler som inneholder det gen som uttryk-ker det enzym vi er interessert i. Herfra er det en lang vei ågå før vi kan fylle en fermenteringstank på 160 m3 .

Her må vi gjøre bruk av vår 100 år lange erfaring medmikroorganismer og biokjemisk ingeniørkunst. Hvis vi hardenne cellekolonien i en beholder med de rettenæringsstoffer og vekstvilkår, vil vi på noen år være istand til å produsere et uhyre stort antall celler ved denneprosess. Produksjonen av en Bacillus er på hele 100.000

tonn pr. år, det vil si en produksjon på 1022 celler per år,noe som tilsvarer 250 × 109 celler pr. millisekund.

Utnyttelsen av biologiske prosesser er en uhyre effektivmåte å produsere ting på – hvis man vet hvordan man skalgjøre det. Og genspleising er et viktig verktøy til åfinjustere disse biologiske cellefabrikkene, slik at deproduserer den riktige mengde stoff med et minst muligforbruk av energi og råvarer, altså minst mulig foru-rensning.

En annen fordel med disse biologiske prosessene somfermenteringen består i er at hovedparten av våreavfallsprodukter faktisk blir benyttet i landbruket. Vistarter med å bruke landbruksprodukter som råmaterialefor våre prosesser, så produserer vi våre industrielleenzymer, og avfallet – slam – som blir til overs fragjæringsprosessene, blir ofte kjørt ut på åkrene omkringvåre fabrikker. Bøndene får det gratis, og det er megetverdifull gjødsel, så alle parter er glade. Derfor mener jegat jeg kan stå inne for at landbruket faktisk er megettilfreds med hele konseptet om cellefabrikk.

Anvendelse av enzymerLa oss nå se litt på anvendelsen av enzymer. Først ogfremst er det viktig å være oppmerksom på at enzymerutgjør en svært liten del av det ferdige produktet slikeksemplene i tabell 2 viser.

Tabell 2. Innhold av enzymer i noen utvalgteprodukter

Produkt ppm % kostnad av produktet

Vaskemidler 200 3

Dextrose 200 1

Ost 5 0,2

For eksempel for vaskemidlenes vedkommende så utgjørenzymer kun 200/1 000 000 av produktet. Så enzymer erikke noe som man møter i større kvantiteter i dagliglivet.Det er også viktig å huske at enzymer ikke er levendeorganismer, men proteiner, en form for avanserte bio-kjemiske stoffer. Våre enzymprodukter inneholder derforikke noen mikroorganismer.

Enzymer senker vasketemperaturenDet første eksempelet på bruk av enzymer – og kanskje detviktigste ut fra et miljømessig synspunkt – illustrerer deindustrielle enzymenes miljømessige fordeler. Vedanvendelse av enzymet protease i vaskemidler kan vaske-temperaturen reduseres vesentlig, noe som har en voldsomeffekt på forbruket av energi. For eksempel i et land somDanmark sparer vi 28.000 tonn kull årlig ved nedsettelsenav temperatur fra 60º C til 40º C. I Norge er man kanskjeikke så opptatt av om en sparer kull, men dette gir likevel


12

et inntrykk av de energibesparende konsekvenser av enslik temperaturnedsettelse.

Jeg vil også her nevne vårt aller første industriellegenspleisede enzym – det heter lipolase i dag – som finnesi mange vaskemidler, det er faktisk det eneste vaskelipasesom blir solgt i større mengder. Det var vi stolte av dengang det ble fremstilt, og ikke bare for å løse det lilleproblemet med å fjerne leppestift på herrenes skjortekravernår de kom hjem fra en belivet aften, men også fordi dettealler første industrielle enzymet gikk utrolig raskt åutvikle. Vanligvis tar det flere år å utvikle et nytt sliktprodukt. Men dette prosjektet ble gjennomført fraseptember 1987 til mars 1988 – det var teknisk sett en heltusedvanlig seier.

Dette viser at med genspleisingsteknikken kan vi gjøretingene presist på meget kort tid – og mye raskere og myemer presist enn man kunne gjøre med den ”gammeldagse”metoden. Eksempelvis tok det flere år å utvikle en effektivproduksjon av penicillin, mens vi skapte en bakterie-stamme – en produksjonsstamme – på et halvt års tid.

Tabell 3. Eksempler på enzymbruk somøkonomiserer på energi, kjemikalier eller råstoffer.

Produkt Anvendelse BesparelseProteaserLipaserAmylaser

Vaskemidler Energi, kjemikalier

Xylanaser Papirbleking KlorProteaser Lærindustrien Sulfider, kromaterCatalaserCellulaserAmylaser

Tekstilindustrien Energi, vann,pimpstein, syrer,baser

Amylaser Stivelsesindustrien Energi, syrer

Søk etter gener i databaserDet er nå meget store mengder av data til rådighet for oss ide ulike databasene, så i stedet for å gå ut i naturen og leteetter nye mikroorganismer som kan lage nye enzymer, ogderetter gjennomgå den omstendelige prosess det kan væreå arbeide med å analysere disse, så kan vi i noen tilfellerfinne interessante gener ved å søke i de genetiskedatabasene.

Sammenlikner man rekkefølgen av aminosyrer i lipaser fraforskjellige mikroorganismer, ser man at det store likheterblant dem, de har områder som er homologe med hensyntil basesekvens i genene. Slike homologe områder gjør detmulig å lete etter gener for lipaser i databasene ved nettoppå bruke disse områdene som er karakteristiske for lipaser.Når man har funnet gener som kan tyde på at proteinene dekoder for kan være lipaser, kan man – igjen via databaser –finne hvilke organismer genet eller genene kommer fra.

De siste 5 års forskning har vist at ute i naturen er detmange flere mikroorganismer enn vi trodde. Men sværtmange av disse er ikke-kultiverbare mikroorganismer,

altså mikroorganismer som vi ikke vet hvordan vi skaldyrke – de er der bare. Tidligere var det slik at selv omman så at det var et interessant enzym i en slik organisme,så kom man ikke videre. Men i dag kan man simpelthen tadet DNA som svarer til det gen man er interessert i og fådyrket opp de rette cellene, slik at man plutselig kanstudere enzymer eller andre proteiner som man ikke pånoen annet måte kunne ha fått fatt på.

Enzymet som hinder falming av tekstilerAlle kjenner til at klær som har vært vasket noen gangerfalmer i fargene. Vi har nå funnet ut at dette kommer av atcellulosefibrene, som bomull jo består av, har det med åbrekke ved bruk, og mikrofibrillene som derved dannes itekstilets overflate gir bomullen et grålig, kjedeligutseende. Tidligere kunne man ikke gjøre noe ved dette,men nå har vi gjort et gjennombrudd i vasketeknologien.Ved hjelp av genspleising har vi utviklet et enzym – somvi kaller Carezyme – som kan skrelle vekk disse småmikrofibrillene, og de kan gjenskape tekstiletsopprinnelige utseende. Det har faktisk tatt over 10 år åutvikle dette enzymet, til tross for at vi var klar overbehovet.

I og for seg var det ikke vanskelig å finne et enzym sompåvirket bomullsfibre, men folk flest har jo ikke lyst til ågjøre sine T-skjorter om til gjennomsiktig undertøy. Så detvar ikke lett å finne ut hvordan dette enzymets nøyaktigeegenskaper skulle være. Vi studerte enzymet både på detmolekylære plan og dets virkning i vaskemiddel før vikom fram til den endelige design av enzymet. Detteenzymet gjør det også mulig å produsere bomullsstoffersom i utgangspunktet er langt mindre utsatt for falmingenn tidligere – dette kalles bio-polishing.

Enzymer i matvarer og dyrefôrLa oss nå forlate cellulose i tekstiler og gå over tilplantematerialer i matvarer. Plantemateriale består for enstor del av en form for polymerer, så det ville være en storfordel hvis vi kunne finne en måte å utnytte dissepolymerene på. Og det har vi gjort, i det vi har utviklet etenzym – eller snarere en enzym-blanding – som kalles”mirakulase”. Hvis man tar et halvt eple og putter det oppiet bad av mirakulase, så blir eplet oppløst, og det sammeskjer med en hel rekke andre grønnsaker og frukter. Pådenne måten kan man utvinne betydelig mer saft fra eplerog en rekke andre plantemateriale. Videre kan manforbedre vinens kvalitet (dog med det forbehold at det ermasse god vin som ikke fortjener noen behandling medenzymer overhodet), for eksempel hvis druene fortjener enytterligere forbedring fordi høsten slår feil, eller det er uår.

Et annet bruksområde for enzymer er dyrefôr, sominneholder mye plantemateriale og mange typerpolymerer. Vi har utviklet noen spesielle enzym-blandinger som gjør at fôr lettere kan opptas av foreksempel kyllinger og griser.

Jeg går ut fra at man også i Norge har de sammeproblemene som vi har i Danmark med avrenning – altså


13

nitrogenforurensing. Dersom vi var i stand til å få dyrenetil bedre å oppta de næringsstoffer de får fra soyabønnereller mais, ble forurensning også mindre. Derfor legger vimeget stor vekt på stadig å forbedre våre enzymer tilbehandling av fôret, slik at utnyttelsen blir bedre.

CyclodextrinerJeg vil kort nevne en annen viktig polymer, nemligstivelse. Stivelse er en kilde til sukker. I USA bruker man ihøy grad mais til å produsere sukker, ved at enzymerbrukes til å kutte opp stivelsesmolekylene. Dette erallerede gammel kjent prosess. Jeg vil fortelle en litt om enannen måte å utnytte stivelse på ved hjelp av noen helt nyeenzymtyper som vi har utviklet. Stivelse består av langekjeder av sukkermolekyler – glukosemolekyler – og medde rette enzymer kan man – i stedet for bare å skjærestivelsen opp på forskjellige steder – avsnøre en litenstreng fra stivelsesmolekylet.

Derved får man det som vi kaller cyclodextriner, som kanha forskjellige former for størrelse, men typisk 6, 7 eller 8glukosemolekyler som sitter i en ring. Og disse molekylerhar noen ganske spesielle molekylære egenskaper. Deomslutter en kavitet – et hulrom – i størrelsesorden 8 Å (enångstrøm er 1/10.000 millimeter), eller litt større etter hvormange glukosemolekyler som sitter i cyclodextrin-stren-gen. Og fordelen med disse små, ringformede molekyleneer at man kan putte andre ting inn i dem. Man kan foreksempel stabilisere flyktige substanser, eller man kansørge for at legemidler – beskyttet inni kjernen – får enforlenget levetid. Videre kan man fjerne forskjellige stoffer– eksempelvis kolesterol – fra egg og andre matvarer, hvisman ønsker det. Så det er et reelt behov føler vi for dentype forbindelser, og derfor var vi meget interessert i åfinne et enzym som utfører slike prosesser i en industriellskala. Jeg vil bare understreke at cyclodextriner stammerfra et helt naturlig produkt, nemlig stivelse som finnes ipoteter, mais og mange andre steder, så det er altså snakkom biokjemi snarere enn kjemi.

Ekstremofile organismer

Industrielle enzymer må alltid kunne produseres i storemengder for at det skal være økonomisk lønnsomt. Vioppdaget en termobacter – en bakterie som var termofil –som vokste best opp til 80º C, og som vi ikke på noen måtekunne bruke i en produksjonsprosess. Problemet ble løstved genspleising, ved at vi tok genet ut og klonet det inn ien vertsorganisme, og nå er vi i stand til å bruke et enzymfra termobacter kommersielt. En slik ekstremofil organ-isme produserer enzymer som også tåler varme, ved at defungerer med nesten full aktivitet opp til 100° C. Detteenzymet kan brukes i kokende vann, mens de av dere somhar en bakgrunn fra biokjemien vet at proteiner normaltgår i stykker ved ca. 40° – 60° C. Dette er altså eteksempel på at vi ved genspleising har kunnet frambringeenzymer med helt uvanlige egenskaper, og har gjort demtilgjengelige for kommersiell utnyttelse.

Enzymer er naturlige substanser

Hvordan skal man oppfatte enzymer som befinner seg imatvarer? Enzymer er som sagt til stede i meget småmengder, de utgjør kun noen ganske få million-deler avproduktet. Myndighetene oppfatter enzymer somprosesshjelpemidler, slik at de ikke trenger å bli oppførtmed E-nummer på innholdsdeklarasjonen. Enzymer bliraltså oppfattet av myndighetene – og oss – som en naturligsubstans, og det mener vi er riktig. Så enzymer kan ikkeoppfattes som tilsetningsstoffer som de fleste av oss ikkeliker befinner seg i våre matvarer.

Andre anvendelsesområderJeg vil forklare helt kort om enzymer som er i stand til åkatalysere fargingsprosesser. Den typen enzymer det her ersnakk om – oksidasene og laccasene – betrakter vi som littav et gjennombrudd, fordi vi nå kan lansere et nytt vaske-middelenzym som har den herlige egenskap at man ikkebehøver å ligge søvnløs om natten med tanke på om manhar glemt en rød sokk i hvitvasken. Vi har utviklet enoksydase som sørger for at fargestoffet blir nedbrutt innendet setter seg på annet tekstil.

En annen oksydase – som heter “Teminox ultra” – kanbrukes i farverier, hvor man normalt vil bruke storemengder vann til å vaske bort overskuddsfarge med. Vedhjelp av dette enzymet og de prinsipper som svarer til detjeg nettopp nevnte med den røde sokken, kan vi sørge forstore vannbesparelser eller energibesparelser i forbindelsemed den prosessen.

Det siste eksemplet jeg vil komme inn på – som stadigvekk er fremtidsutsikter – er å produsere byggematerialerved hjelp av enzymer, noe som vi mener vil væremiljømessig fordelaktig. Det å lage sponplater er en sværtforurensende prosess, man bruker bl a formaldehyd og enrekke andre ubehagelige ting. Vi forsøker nå å produseresponplater ved hjelp av enzymer, såkalte oksida-sjonsenzymer. Vi håper denne prosessen slår igjennom, ogvi håper å kunne utvikle en symbiotisk sammenhengmellom våre enzymer, enzymteknologi og de plante-materialer som blir produsert i svært store mengder påverdensplan. Dette innebærer på den ene siden å foredlefram de riktige plantesorter, og kombinere dem med nyenzymbehandling slik at vi får nye råmaterialer – vi fårnye finkjemikalier. Det vil virkelig være en visjon som vilkunne merkes på verdensplan, og vi kaller det sustainabledevelopment.

Etiske aspekterHelt til sist vil jeg gjerne komme litt inn på de etiskeaspekter, og et spørsmål som ofte reises når vi taler ometikk i forbindelse med genetikk og genspleising ogbiokjemi, er den iboende motsetning det kan være mellomteknologi og vitenskap. Mange unge mennesker i dag følerat teknologi er roten til forurensning og fremmedgjørelse.Det kan vi dessverre ikke komme utenom.


14

Vi ser at det er en sviktende interesse for de natur-vitenskapelige studier også her i Norge. På den ene side såkan vi jo betrakte vitenskapen som porten til nysgjerrighetog skaperkraft, det som hele tiden gjør oss klokere ogkanskje rikere som mennesker. På den andre siden kan vialdri vite om vi vil skape problemer fordi vi tar i bruk nyteknologi.

Balansen mellom disse to synspunkter er vanskelige åfinne, men vi ser nå i Danmark i hvert fall en forhåpentligendring i holdningen til naturvitenskap. Den har nettoppbegynt – det er litt for tidlig å uttale seg med sikkerhet –men det er satt en rekke ting i gang i Danmark for å styrkeunge menneskers interesse for naturvitenskap.

Samtidig skjer det en hel masse blant dem som har denpolitiske styringen med bioteknologi både i EU og i enrekke andre land. Det er et innovasjonsprogram somstartes i EU etter det nye femte rammeprogrammet, det erstore bevilgninger til naturvitenskap. Det noe mer kritiskeEU-parlamentet har ytret ønske om at det burde være merpenger til biologisk forskning. I både England, Tyskland

og Frankrike er det avsatt meget store midler til å styrkeforskning innenfor bioteknologi. Til og med i lilleDanmark blomstrer aktivitetene, og vi ser for tiden en helrekke nye små virksomheter dukke opp i det danske miljø,samtidig med at universitetene fatter en større interesse forbioteknologiske aspekter. Jeg er i korthet en stor tilhengerav anvendelse av disse teknologiene, og jeg håper også atjeg en gang får være med på å reise noen problemer.

Jeg sier som med Piet Hein ”We none of us know whatman’s future will bring, but his history shows that he isclever enough to do any d--- thing that he is foolishenough to propose”. Til avslutning vil jeg komme med denformanende tanke at vi er på vei inn i en ny tidsalder, somi meget høy grad vil bli preget av bioteknologien og denssamfunnsmessige konsekvenser. Derfor er det endaviktigere at vi tenker oss om, og møtes ved begivenhetersom denne, så vi kan finne den balanse i den ovenfornevnte problemstilling.

15

Miljøbehandling

Professor Kjetill ØstgaardInstitutt for bioteknologi, NTNU

1. Liten introduksjonKjære Bioteknologinemnda. Kjære tilhørere. Jeg har blittinvitert hit for å snakke om miljø-behandling. Det kan jovære så mangt. Men siden det er nemnda som spør, får vikanskje holde oss innen bioteknologiens rammer? Kan viidentifisere bioteknologisk miljøbehandling som et egettema det er verdt å bruke 45 minutter på? Finnes det ensæregen miljø-bioteknologi?

2. Noen definisjonerDet kan være nyttig å starte med litt språkrydding:

For det første: Hva er egentlig bioteknologi? Fritt oversattetter European Federation of Biotechnologys klassiskedefinisjon skulle det bli noe sånt som: “Bioteknologi erteknisk utnyttelse av celler og deler av celler til produk-sjon, analyse og kontroll”. Produksjon er viktig, vi kanbruke enzymer, alene eller pakket i levende celler, til bio-katalyse av kjemiske prosesser! Analyse trengs også, foreksempel for å studere den biokatalytten man bruker i densamme produksjonen. Under full kontroll.

For det andre: Minst like viktig, og desto merproblematisk, blir vår definisjon av begrepet miljø. Hva ermiljø? A. Einstein har sagt det kortest: “Environment iseverything which isn’t me”. Og det er faktisk det som er åsi om den saken.

Sammenskjøtet gir dette oss begrepet miljø-bioteknologi,med et innhold gitt av definisjonene ovenfor. Og slik erbegrepet allerede tatt i bruk, som betegnelse på det relativtnye men svært så dynamisk livskraftige fagområdet“environmental biotechnology”. Intuitivt bør det forventesat området i prinsippet omfatter minst tre problem-stillinger:

1. bioteknologi for rensing av utslipp og behandling avavfall

2. bioteknologi for alternative, mer miljøvennlige pros-esser

3. bioteknologi for alternative, mer miljøvennlige prod-ukter.

I praksis handler det imidlertid fortsatt 90 % om 1) ;rensing.

En mer generell definisjon av miljøbiotekologi kanformuleres slik: "Miljøbioteknologi er utnyttelsen avmikroorganismer for å beskytte eller restaurere naturligemiljøer fra skadelig kjemisk påvirkning forårsaket avmenneskelig aktivitet". Men dette kan jo naturen selv i høygrad fra før!

3. Naturen som aktørNaturen som offer – for menneskets herjinger ogforurensninger – kjenner de fleste til. Og mange syns sværtsynd på den. Men som ensidig holdning kan dette synetvære både farlig og destruktivt, og faglig helt uholdbart nårdet gjelder mikroorganismer. Mikroorganismer endrer selvsitt lokale miljø, det vet alle som har stukket hånda i enkomposthaug eller smakt eddiksur vin. Menmikroorganismer påvirker også det globale miljø. Denstørste miljøkatastrofen hittil i denne planetens historie erantakelig dannelsen av fritt oksygen i atmosfæren for etpar milliarder år siden. Det hadde nær tatt knekken på livetslik vi til da kjente det. Men “vi sto han av”, og etter hvertskapte biproduktet ozon nye muligheter for stabilt liv endatil på planetens overflate.

Mikroorganismer gjør naturen til aktør. De spiller enavgjørende rolle i planetens biogeo-kjemiske kretsløp, derstoffer brytes ned og bygges opp, og grunnstoffeneresirkuleres. Ett sentralt eksempel for alt liv er selvsagtkarbon, med et forenklet kretsløp som skissert i figur 1.

Til ære for klimadebatten har vi satt CO2 sentralt. Derfrakan organisk materiale bygges opp både aerobt oganaerobt, dvs. både med og uten tilgang til luft. Og brytesned igjen. Eventuelt kan vi også få dannet gassen metanCH4. Den skal vi komme tilbake til.

Naturen som aktør kan møtes med ulike strategier:

1. Lukke øynene

2. Jobbe mot de naturlige prosessene

3. Jobbe på lag med de samme

Alle som har prøvd å holde plenen fri for løvetann vet hvadet her snakkes om: Alternativ 1 er utbredt, 2 er heller ikke


16

uvanlig, men ganske ressurskrevende. Såpass ressurs-krevende at det er all grunn til å spørre hvilken funksjonplenen skal ha, og optimalisere ut fra det. Er den der for åimponere naboene, eller for at ungene skal ha et sted åleke? I det siste tilfellet kan funksjonen opprettholdes selvom man slakker noe på kravet om den plettfrie mono-kultur. Dette siste står også helt sentralt i miljøbio-teknologi; vi ofrer gjerne monokulturenes forbannelse omvi kan oppnå ønsket funksjon uten, og heller satse påstrategi 3 så langt det går.

Figur 1. Karbonsyklus på redox-form.

Å hjelpe naturen slik litt på vei er i såfall ikke noe annetenn mikroøkologisk manipulering, ja faktisk dobbeltmikro-, siden vi må søke å manipulere mikro-organismerved å manipulere deres mikro-miljøer. En kjappsammenligning med makroøkologisk manipulering kanvære fruktbar, der har vi tross alt 6000 års erfaring i formav såkalt landbruk: Vi ser at enorme resultater er oppnådd,samtidig også medaljens bakside av skremmendeuforutsette konsekvenser, inkludert miljø- og ressurs-rasering. Det samme må forventes ved mikro-mani-pulering, forskjellen er kanskje at mikrobers generasjons-tid er så mye kortere at konsekvensene heller rammerforskeren selv i hans forsøk enn kommende generasjoner.Det er derfor all grunn til å gå til oppgaven med både storfrimodighet og stor ydmykhet.

Det siste gjelder ikke minst stilt overfor følgende fagligefaktum, oppsummert av D. Perlmon (1980): "Microbes canand will do anything: microbes are smarter, wiser andmore energetic than microbiologists, chemists, engineersand others". Hva gjør mikrober så smarte og sådynamiske? Svaret ligger først og fremst i

4. Seleksjon

Hva sa egentlig Darwin? Han mente nye arter kunneoppstå ved naturlig seleksjon. Eller mer generelt kan vi si

at nye egenskaper kan oppstå ved seleksjon. Dette kallesevolusjon.

Men evolusjon ved seleksjon kan bare fungere om vi haren vid variasjonsbredde å velge fra! Hvordan oppstår den?Dette kunne Darwin si lite om. Moderne genetikk har gittoss mye av svaret: For det første vet vi nå mye om hvordanvertikal genoverføring fungerer, hvordan arv går i arv fragenerasjon til generasjon på en slik måte at den genetiskeinformasjonen holdes rimelig stabilisert, men med rom forvariabilitetsgenererende reparasjoner og mutasjoner. Fordet andre vet vi nå mye om hvordan horisontalgenoverføring fungerer, hvordan utveksling av genetiskinformasjon skjer mellom individer (og arter?). Vi selv erfikserte på sex i så måte, men mikroorganismer er ikke såsneversynte. De kan utveksle genetisk informasjon både iform av fritt DNA, ved hjelp av virus, eller i form avsåkalte plasmider.

Plasmider er små uavhengige genetiske elementer somikke trenger å integreres i bakteriens kromosom. Dekontrollerer selv sin formering; sin egen replikasjon.Forøvrig kan de inneholde hvilken som helst genetiskinformasjon. To typer er likevel spesielt viktige imiljøsammenheng når det gjelder nedbryting avnaturfremmede kjemiske stoffer, såkalte xeno-biotika. Detene er katabolske plasmider, som inneholder oppskrifterfor biologisk nedbryting av slike komplekse molekyler.Det andre er resistens-plasmider, som gir beskyttelse. Slikresistens mot anti-biotika har jo vært mye framme idebatten, men viktig i vår sammenheng er resistens mot desamme xeno-biotika; mikroben bør ikke dø før den har fåttspist og fordøyd dem. Det kan være en hårfin balansegang,og i virkelighetens verden foreligger oftest slike miljøgift-forurensninger som en utrolig kompleks blanding ulikeforbindelser.

Plasmiders evne til å krysse artsbarrierer (noen grupper erflinkere enn andre) gjør dessuten at artsbegrepet brytersammen som grunnleggende økologisk enhet. Vi trengerfaktisk å utvikle en egen plasmidøkologi som et egetfagområde.

Når så variasjonsbredden er oppstått, kan seleksjonenvelge og vrake. Og den økologiske kampen om tilværelsenkan være hard, vet vi. Hvem overlever? Hvem står igjensom vinneren? Mikrobiell økologi lærer oss at dennetankegangen er grunnleggende feil, trange kår favoriserertvertimot gjerne økt biodiversitet, aldri én vinner.Konkurranse er nemlig bare én av mange måter mikroberpåvirker hverandre, se tabell 1.

Dagligtalens konkurransebegrep er ukjent i naturen; vi tarnemlig som implisitt at det fins et felles sett spilleregler,og i såfall er det juks å mutere. Sagt på en annen måte: Inaturens eget OL er allting lov; for eksempel å lage sinegen øvelse (ved mutasjon), eller stille stafettlag på 5-mila(ved mutualisme).

Mikrobiell økologi lærer oss spesielt at naturen ikke er sådum som mange genteknologer, som på død og liv skalputte alle enzymatiske trinn i et stoffskifte-spor inn i én ogsamme organisme. Det kan gå mye greiere om flere deler


17

oppgaven, se nedenfor. Dette må vi ha som grunnlag når vinå tar bioteknologien ut av laboratoriet..

Tabell 1. Økologiske interaksjoner

Begrep Organisme Interaksjon

A B

Neutralisme 0 0 A og B påvirker ikkehverandre

Kommensalisme 0 + A påvirker B positivt

Mutualisme + + A og B har gjensidigfordel

Konkurranse – – A og B konkurrerergjensidig

Amensalisme 0 – A påvirker B negativt

Parasitisme + – A suger næring fra B

Predasjon + – A spiser B

5. Bioteknologi i åpne systemerMed åpne mener vi selvsagt åpne for material- ogenergiutveksling, men først og fremst åpne for andremikroroganismer. Situasjonen kan da bli som illustrert ifigur 2.

Dette duger selvsagt ikke. Det er ikke nok å skape denriktige biokatalytten, vi må kunne opprettholde den også iet åpent og komplekst økosystem. Vi må lære oss denmikro(be)-økologiske manipuleringens kunst. Faktisk kanvi re-definere fagområdet til én enkelt problemstilling, ifire trinn:

1. Hvordan skape og opprettholde det seleksjonspressetsom

2. skaper og opprettholder det mikrobesystemet som

3. gir oss den biokatalytten vi trenger for å

4. få den kjemiske reaksjonen vi ønsker?

Og ofte går det greit: Nøkkelen er som regel å identifiserebegrensende faktor for den aktiviteten man ønsker å favor-isere. Se senere.

Men skal vi lære oss å bli flinkere til dette, trenger viegnede redskaper til å studere og analysere hva som fak-tisk skjer i slike økosystemer satt under press. Da møter viet stort problem: Klassisk mikrobiologi som fag har værtkonsentrert om mikrober som tilfeldigvis kan vokse i ren-kultur, mange kan ikke det, og konsentrert om mikrobersom tilfeldigvis kan vokse i suspensjon og på agar, mangekan ikke det. Uansett hvor mye vi dyrker og isolerer, vet viikke hvor representative disse kulturene er for virkelig-heten der ute. Utfordringen blir å studere mikrobene i sitteget økosystem, på stedet, = in situ. Deri ligger …

Figur 2. Bioteknologi i åpne systemer.

18

6. … nøkkelen til framtida

Nøkkelen til framtida ligger i utviklingen av in situmikrobiologi for studier av populasjons-dynamikken ikomplekse mikrobielle økosamfunn, enten det nå dreierseg om fastsittende organismer i såkalte biofilmer, ellerflytende rundt i fnokker som i biologisk aktivt slam.

Dette har ikke (bare) jeg funnet på. InternationalAssociation of Water Quality ( IAWQ) favner det meste avverdens forskning når det gjelder vannbehandling. En avderes siste rapporter (1997) heter nettopp: “MicrobialCommunity Analysis: The Key to the Design of BiologicalWastewater Treatment Systems”.

Hvordan kan vi gjøre slike analyser? Vår bioteknologi-definisjon omfattet jo også analyse. I tillegg til sitt DNAinneholder alle celler også genetisk informasjon i form avRNA. En del av dette sitter i cellenes ribosomer, derproteinsyntesen skjer. I en bakterie vil dette såkalte rRNAha en struktur som vist i figur 3.

Figur 3. Bakterielt 16S rRNA. Regioner brukt tilhybridisering er uthevet.

Vi kan lage små gen-prober som binder seg spesifikt tilulike regioner ved hybridisering . Ulike regioner har vistseg å ha svært ulik evolusjonsmessig stabilitet, det vil siulik grad av konservering. Dette gjør det mulig å giprobene spesifisitet på ulikt fylogenetisk nivå; det vil si fraartsnivå, via slekt og familie, til hele riket. Prober påsatt enegnet fluorescensmarkør kan slik brukes til å farge-merkedet vi er ute etter. Celler med høyt stoffskifte har myerRNA, og vil derfor farges sterkere. Dette kan man lett se iet fluorescens-mikroskop.

Metodikken utviklet for å utføre slik direkte merking avbakteriegrupper i økosamfunn kalles fluorescens in situhybridisering (FISH). Skal man få riktig pene bilderanvendes dessuten konfokal laser mikroskopi, som gjør detmulig å fokusere seg mikrometer for mikrometer innover ien prøve, og bygge seg et tredimensjonalt bilde om manvil.

I stedet for videre fordypning i høy teknologi, er det etannet aspekt det er nødvendig å nevne:

7. U-landet Norge

Etter års propaganda for det motsatte, er det heltnødvendig å fastholde at det er overhodet IKKE typisk åvære norsk! I miljøsammenheng gjelder det spesielt:

1. Vi er så få, og har dermed så god plass

2. Vi har så mye vann

3. Vi har så rein energi

4. Vi har så god resipient, med Golfstrømmen rettutenfor døra.

Det siste skaper holdninger man må til Portugal for å finnemaken til. I Sverige, med brakkvannsområdet og økokat-astrofen Østersjøen som resipient, er både situasjonen ogholdningene helt annerledes. I Danmark er arealsitua-sjonen og energiproduksjonen sentrale faktorer. Et siste ogtypisk eksempel kan være Syndicat Interdépartementalpour l’Assainissiment de l’Agglomeration Parisienne(SIAAP), som må skaffe vann til 8,1 millioner menneskerfra Seinen og noen andre småbekker, og samtidig håndtere2.450.000.000 liter avløpsvann i døgnet. Hvilke bio-reaktorsystemer krever ikke dette? Det virker umiddelbartlatterlig å tro at Norge i sin særegne situasjon, og medhalve befolkningen, skulle ha samme evne og vilje tilmiljøteknologisk satsing som SIAAP-regionen alene stårfor.

Illustrerende i så måte er Norges Eksportråds (NTC)brosjyre “Environmental Technology: Products and Ser-vices”. Kvaliteten skal ikke kommenteres, men tykkelsener langt fra imponerende, og har slett ikke økt de sisteårene. Og innholdet er svært mye “consult” og pumper ogrør, og heller lite bioteknologi.

Vi trenger ikke være flaue over dette. Nød lærer nakenkvinne å spinne. Miljø(bio)teknologi utvikles der behovetog markedet fins. Men vi kan jo være med? Vi trengerfaktisk å være med (se senere), og kan ha mye å bidra med,når vi bare slutter å tro vi er blant de flinke i klassen. Laoss ta noen illustrerende eksempler:

8. Noen eksempler

8.1. BiogassproduksjonMiljøbioteknologi som storskala biokatalyse innebærer foreksempel biogassproduksjon. Biogass dannes ved anaerob


19

fermentering av komplekst organisk materiale som vist ifigur 4.

Figur 4. Anaerob fermentering av komplekst organiskmateriale.

Et vidt spekter bakterier kan produsere ekstracellulæreenzymer som spalter materialet ned til enkle forbindelser,prosessen kalles hydrolyse. Dette gir ikke energi alene, såde samme bakteriene er også involvert i neste trinn,syredannelse. I tillegg til eddik får vi dannet en serieflyktige fettsyrer. Disse fins det en helt annen spesialisertbakteriegruppe som kan ta seg av; eddiksyredannelse girogså hydrogengass som biprodukt. Energiutbyttet erelendig, og prosessen ville gått i stå om den ikke fikkdrahjelp fra hydrogenforbrukende metanbakterier. Slikmetandannelse utføres til slutt av en gruppe som tilhørerdet 3. riket; Archae; kanskje de første organismene somoppsto på denne planeten.

En prosess katalysert av et slikt komplekst økosystem kanvirke vanskelig, men den kan faktisk være svært vanskeligå unngå. Ofte dannes den spontant i gamle søppelfyllinger.Da kaller man det deponigass. Energipotensialet ble i 1990

anslått å tilsvare 345.000.000 tonn olje pr. år, men dengang lå utnyttelsen bare på ca. 1%, med kun 453 anlegg idrift. Etter hvert har det blitt langt flere.

I dag er selv Norge med. Eksempelvis finner vi Hegg-stadmoen fyllplass og varmesentral utenfor Trondheim.Der er 33 brønner boret til dyp fra 10 til 28 m. Et lednings-nett knytter disse til gassoppsamlingsstasjonen. Energi-produksjonen tilsvarer varmebehovet for 800 boliger.

Men det hadde kanskje vært greiere å ta ut denne energienfør man kastet søpla. Generelt vil biogassproduksjon væreet aktuelt alternativ for å ta ut energiverdien av all slagstyper våtorganisk avfall . Tankegangen er en selvfølge imange land, men den norske bioenergidebatten liggertypisk nok et relativt langt stykke etter.

Biogassproduksjon fra organisk materiale i avløpsvannkrever intensivanlegg. Og store vannstrømmer gjennomsmå reaktorvolum krever systemer for retensjon, for atikke mikrobene skal skylles ut. Det kan oppnås ved ådyrke fastsittende bakterier i biofilm på faste overflater.Da gjelder det å få mye overflateareal inn i reaktoren. Mankan fylle den med bæremateriale av plast, for eksempelutviklet av Kaldnes Miljøteknologi. Men plast blir fortdyrt. Da ville det være greiere å la bakteriene lagebærematerialet selv.

Figur 5. UASB reaktor.

Figur 6. UCT-prosess for biologisk N- og P-fjerning.

20

Det er nettopp dette man har gjort i det såkalte UASB-systemet (“Upflow Anaerobic Sludge Blanket”), se figur 5.Bakteriene danner granuler som små gruspartikler, disseflyter som et slamteppe på den innkommende vann-strømmen. Toppen av reaktoren er utformet som en sepa-ratorsone for å skille gass og granuler. UASB er spesieltanvendt for behandling av energirike industriavløp. Snart150 anlegg er i drift, med reaktorvolum fra 30 til 15.600m3, tilsvarende en kapasitet på fra 0,5 til 200 tonn organiskmateriale pr. døgn. Typisk nok finnes ingen slike anlegg iNorge. Enda.

8.2. Biologisk vannrensingDersom vi ønsker å fjerne 1) organisk materiale, 2)nitrogen N, og 3) fosfor P fra avløpsvann, står vi overfordet såkalte Kindereggsyndromet: Det er jo 3 ønsker på engang. Det er jo som kjent ikke mulig.

Men kanskje likevel – for eksempel som vist i figur 6.UCT (“University of Cape Town”)-prosessen klarerfølgende: Organisk materiale forbrukes av bakteriene tilmetabolisme og vekst, overskudds-slammet tas ut sombiprodukt. Nitrogen fjernes ved at ammonium NH4

+

oksideres til NO3÷ i aerob sone og reduseres til N2-gass ianoxisk sone, og den kan vi trygt slippe ut til atmosfæren.Fosfor P akkumuleres i form av polyfosfat som energilagerfor såkalte “BioP-bakterier”; de bruker det til å stjeleorganisk substrat anaerobt og gjenoppbygge energilageretmens de vokser aerobt. P tas til slutt ut som del avslammet. Anaerob slam-stabilisering med biogassprod-uksjon hører selvsagt med, før vi til slutt sitter igjen med etfosfatrikt slam godt egnet til gjødsling og jordforbedring.

Typisk nok har Norge ingen UCT i drift. Men vi kan henteet eksempel fra Sverige: Öresundsverket, Helsingborg

håndterer avløpsvann fra industri og 100.000 svensker,hvilket gir omtrent 50.000 m3 pr. døgn. De fjerner 96 %organisk materiale, 97 % P og 80 % N. Du kan ikke unngåå se det om du tar ferja til Helsingør.

Men tross alt kommer Norge etter. Vi har nylig fått 2anlegg med biologisk P-fjerning i drift, det gjelder Vikrenseanlegg, Time / Klepp (P), og Groos renseanlegg,Grimstad (P og N).

8.3. Biologisk marksaneringÅ rense jord er noe helt annet enn å rense vann. Og alt harsin pris. Tabell 2 illustrerer dette. Tid er ofte penger. Omman kan ta seg tid til å gjøre det biologisk in situ, uten ågrave jorda opp, kan mye spares. Og noen ganger kan detvære fysisk umulig å grave, det kan jo for eksempelallerede stå en by oppå.

Tabell 2. Metoder for sanering av forurenset jord,typiske kostnader

Teknologi Anslåtte kostnader, US$/m3

Biologisk In situ 20 - 50

Ex situ 50 - 100

Kompostering 50 - 150

Slurry-reaktor 50 - 150

Termisk Lavtemperatur 100 - 200

Termisk Høytemperatur 300 - 1.500

Figur 7. Libby, Montana. Kreosotlekkasje og tiltak

21

Libby, Montana er det klassiske eksempelet på dette. Sefigur 7. I hele etterkrigsperioden foregikk det treimpregn-ering med kreosot / PAH og PCP. Etter hvert ga dette storelekkasjer til grunnen, som seg inn under byen og truetKootenai River.

En vellykket in situ bioremediering er helt avhengig avriktig strategi. Hvert område må betraktes som unikt.Kritiske punkter vil være rekkefølge og grundighet når detgjelder geologisk kartlegging, planlegging, og oppskal-ering av eksperimentelle degraderings-studier.

Målsettingen for rensing av jord og grunnvann måkvantifiseres. I Libby endte man typisk nok opp med enserie differensierte tiltak, se figur 7: 1) Luftinjeksjon for åstimulere aerob degradering i brønner langs en definertgrensesone, 2) peroksidinjeksjon for bedret oksygenering iintermediat sone, 3) bioreaktorbehandling av resirkulertvann i forurenset sone, og 4) de mest forurensede 50.000m3 ble gravd opp for lokal rankekompostering. Behand-lingen kunne etter 8 år oppsummeres som vellykket.

Men lille Norge kommer etter. For eksempel Trandum leir,Romerike, der 20.000 liter fyringsolje rant ut i 1990. Såkaltbioventilering ga 40 – 95 % reduksjon av forurensnings-nivåene etter 4 års behandling. Men tsjekkiske kolleger lerrått når de hører om den slags småsøl. Selv sitter de med81 eks-russiske militærbaser definert som økologiskekatastrofeområder. I enkelte tilfeller er grunnforurens-ningene på et slikt nivå at man vurderer å bore for ågjenvinne jetfuel.

Igjen kan vi ta spranget fra naturbasert behandling tilkontollerte intensivsystemer:

8.4. Kjemikaliedestruksjon

Spesialavfall er nærmest pr. definisjon farlig formennesker. Men noen spesialkjemikalier er mer spesielleenn andre, noen har som hovedmål å drepe. Disseproduseres av våpenindustrien, i form av ammunisjon,sprengstoff, stridsgasser osv. Det snakkes så ofte ombiologisk krigsføring. I stedet skal vi se litt på mulighetenefor biologisk fredsføring; kan mikrober benyttes for åredusere verdens våpenarsenaler, en aksjon type “Bugs forPeace”?

TNT ( 2,4,6-trinitrotoluen) er et utbredt eksplosiv.Biodegradering ved hjelp av bakterier har absolutt vist segmulig, figur 8 gir en oppsummering. Flere ulike meta-bolske spor for nedbryting er funnet, men fullstendigomsetning er ikke oppnådd. Det viktigste er at de meta-bolske produktene ikke lenger er eksplosive. Dessverrekan noen likevel være mutagene. Forskning pågår fortsatt.

Nitroglyserin (glycerol trinitrat) er jo bortimot renedynamitten. Som for TNT kan man rimelig lett få til endegradering til ikke-ekslosive, men mutagene, metabolskeprodukter. Forskning pågår.

Stridsgasser har dukket fram fra glemselen i store lagreetter den kalde krigens slutt. USA er neppe verre ennenkelte andre, men informasjonstilgangen har blitt åpnere

der. Derfor tar vi med “U.S. Army Chemical StockpileDisposal Program”, som skal destruere store lagre avsennepsgass “Blister agent mustard HD” og nervegass avtypen “Nerve agent VX”.

Figur 8. Biodegradering av TNT

Figur 9. Kjemisk struktur nervegass VX

VX-gass (O-etyl-S-2-(diisopropylaminoetyl) metylfosfo-thionat), se figur 9, løses først i vann, der den hydolysererlangsomt til komponentene EMPA (etylmetylfosfonsyre)og VXSH (diisopropylaminoetylthiol). Både EMPA ogVXSH kan deretter greit degraderes biologisk. Biodegrad-ering faller noe dyrere enn brenning. I midlertid foreliggermye av gassen komprimert i konvensjonelle artilleri-granater fra tidlig 50-tall, nå så korrodert etter lang tidsdårlig lagring at minimalisert håndtering nedsenket i vannvil redusere risikoen for alvorlige ulykker betydelig.

8.5. Andre anvendelser

Mange andre anvendelser kunne og burde vært diskutert:Biologisk gassrensing anvendes for å fjerne luktproblemer


22

og flyktige komponenter, for eksempel sulfid ellermonoaromater som benzen og toluen. Bioprosesser forsvovel-fjerning er også utviklet, både fra brunkull, vann oggassutslipp. Dette kan kobles til tungmetall-fjerning, ved attungmetallsulfider felles ut anaerobt. Aerob komposteringer en velkjent prosess for mange i heimen, men benyttesogså for kjemikaliedestruksjon på friland eller i reaktor.Men det blir ikke tid til mer enn en

8.6. OppsummeringTabell 3 gir en oversikt over sentrale anvendelser når detgjelder 1) Bioteknologi for rensing av utslipp ogbehandling av avfall. Ett meget viktig aspekt er utelatt,nemlig prosessintegrering: I stedet for endepunkts-rensingvil bioprosesser i økende grad bli integrert for behandlingav delstrømmer og delproblemer i større produksjons-anlegg. Ett eksempel er nitrifikasjon for å beskytte fisk iresirkulerte oppdrettsanlegg, et annet er del-rensing forresirkulering av prosessvann i treforedlingsindustrien slikvi eksempelvis ser det i Sverige.

Tabell 3. Bioteknologi for rensing av utslipp ogbehandling av avfall

Område Stikkord

Biologisk vannrensing; organisk materiale, N, P, S ogtungmetaller

Biologisk gassrensing; lukt, sulfid, flyktige aromater

Biologisk marksanering; xenobiotika; olje, PAH, PCB

Biologiskkjemikaliedestruksjon;

xenobiotika; spesialkjemikalier

Biogassproduksjon; deponigass, våtorganisk avfall

Kompostering; i prosessanlegg, i egen hage

Dermed er vi delvis over i 2) Bioteknologi for alternative,mer miljøvennlige prosesser. Mer rekker vi ikke å si omdet, heller ikke om 3) Bioteknologi for alternative, mermiljøvennlige produkter. Men kanskje kan det bli mulig enannen gang?

9. Framtidsperspektivet

Vi gjennomlever som kjent en tid kalt “Den andreindustrielle revolusjon”, ofte oppsummert under slagordet“Ford er død”. Som én konsekvens av dette døde ogsåSovjetunionen. Slik Worldwatch Institute oppsummertedet for en halv dekade siden (“State of the World” 1993),er to hovedfaktorer i denne revolusjoneninformasjonsteknologi og miljøkrav. Økologiske grenserfor økonomisk vekst er nådd. Miljøkravenes dynamiskebidrag som motor avhenger av rollefordelingen mellom

ulike aktører. En enkel aktørmodell klassifiserer dem i 3grupper:

1. Myndigheter på lokalt, nasjonalt og internasjonalt nivåsetter spillereglene i form av reguleringer, avgifter ogavtaler. Regler som ikke håndheves kan neglisjeressom verdiløse.

2. Privat industri søker som alltid strategier for åoptimalisere sin profitt, i innbyrdes med- og motspill.

3. Konsumenter utgjør tredje gruppe, sammen medaktivister og den mer diffuse såkalte opinionen.

Rekkefølgen er ikke tilfeldig; få er aktivister, men alle erkonsumenter uansett organiseringsgrad. Dette har gitt osset nytt fagområde; industriell økologi. Dette har gitt oss etnytt industriområde, på tysk kalt “Die Kreislaufs-wirtschaft”, se figur 10.

Det er ikke tilfeldig at denne figuren er direkte håndstjåletfra et foredrag holdt av en direktør for en av Norgesledende bedrifter, Terje Osmundsen, Kværner as, så tidligsom i 1994. Men en slik omstilling kan være høystsmertefull for etablerte mentale og industrielle strukturer.Alle revolusjoner følges av nye måter å tenke på:

Det smertefulle paradigmeskiftet kommer vi ikke utenom:På samme måte som enhver bedriftsledelse må hakompetanse i økonomi generelt og bedriftsøkonomispesielt, kreves det nå plutselig tilsvarende i økologigenerelt og industriell økologi spesielt, for den som viloverleve på såkalt sikt.

Miljøbioteknologi er ett viktig element i denkretsløpsteknologiske utviklingen. Internasjonale evalu-eringer samstemmer likevel i at den må bli mere bio ogmindre tekno, dvs. bedre fokusert mot anvendt mikrobielløkologi. Like viktig som design av nye systemer er bedredrift av eksisterende. Bedre nedskalering (av problemer)blir dermed også like viktig som bedre oppskalering (avløsninger).

Miljøbioteknologi er kanskje mer sentral i detmedfølgende paradigmeskiftet: Vi må omstille oss til årespektere og lære av og bruke naturens egne kretsløp, til årespektere og lære av og bruke naturens egengenteknologi; evolusjonen.

Konklusjon: Ingen kjenner framtida. Det eneste som ersikkert er at den blir annerledes enn vi tror. Og at det somalltid vil gjelde å klare 2 ting på 1 gang: Holde hodet kaldtog hjertet varmt.

Figur 10. “Die Kreislaufswirtschaft”


23

24

Næringsutvikling og etablering

Prosjektdirektør Ingrid AlfheimAxis Biochemicals ASA

Den gjennomsnittlige levealderen i de vestlige land har øktdramatisk gjennom det siste århundret. Karakteristisk erblant annet den dramatiske økningen som fant sted i 40-årene, og som trolig henger sammen med oppdagelsen avpenicillinet. Man kan også vise til andre store oppdagelseri medisinsk forskning som har hatt enorm betydning forden generelle helsetilstand, f.eks innføringen av ulikevaksiner som har brakt sykdommer som kopper underkontroll.

Det er imidlertid slik at det sjelden har vært tilstrekkeligmed en medisinsk oppdagelse for at denne skal kommemenneskeheten til gode. Informasjonen må spres, og i defleste tilfeller er det ikke en gang tilstrekkelig å spreinformasjon, man må spre den aktuelle medisinen. For atdette skal skje, kreves det en industrialiseringsprosess.Noen må være villige til å satse penger – mye penger – forå få produktet uttestet, produsert og ut til brukerne.

Jeg har valgt et medisinsk eksempel, et 50 år gammelteksempel, og kanskje ikke det første vi tenker på når visnakker om bioteknologi i dag. Ikke desto mindre erutviklingen av penicillinet en prosess som idag i allerhøyeste grad ville bli betegnet som bioteknologi. Jeg børvel kanskje her markere at jeg holder meg til dendefinisjonen av bioteknologi som er den vanligste og somer mye videre enn bare genteknologi, nemlig atbioteknologi omfatter alt som produseres av levende cellereller deler av slike celler. Penicillinet ble jo opprinneligisolert fra levende celler. Og fortsatt er det slik at det erden farmasøytiske industrien som har størst glede og nytteav bioteknologi, både den tradisjonelle og den mermoderne, inkludert genteknologien. Imidlertid forventesdet at bioteknologi vil få stor betydning forkonkurransedyktigheten i flere industrisektorer utover denfarmasøytiske industri i årene fremover.

Mitt tema idag er industrialisering og nyetablering basertpå bioteknologi, og jeg vil ta utgangspunkt i en europeisksituasjonsbeskrivelse som for en stor del bygger påstatistikk som er skaffet til veie av det finansiellerådgivningsfirmaet Ernst &Young. Jeg vil deretter se littpå mulighetene og begrensningene for bioteknologiskindustri i Norge, for så til slutt å dele noen egne erfaringerfra hverdagen i et lite norsk bioteknologisk firma meddere.

På midten av 80-tallet var optimismen stor når det gjaldtnyetableringer basert på bioteknologi verden over. Denøkonomiske krisen som inntrådte på slutten av 80-tallet,kombinert med erfaringer som viste at det tok atskilliglengre tid å utvikle produkter basert på bioteknologi enn defleste investorer hadde regnet med, førte til at denrisikovillige kapitalen ble mye vanskeligere tilgjengelig forbioteknologiske satsinger i flere år. Denne trenden er nåsnudd. Til tross for at det fortsatt tar lang tid å utviklebioteknologiske produkter, er det idag stor optimisme ogaktivitet knyttet til mulighetene for å industrialiserebioteknologisk forskning, spesielt i Europa. Optimismenskyldes ikke bare øket tilgang på langsiktig kapital, menogså det faktum at de store multinasjonale selskapenestadig finner det vanskeligere å være innovative innenforsine egne organisasjoner. Viljen til å samarbeide medentrepenørbedrifter er derfor øket betydelig, ikke minstinnenfor farmasøytisk og diagnostisk sektor.

Dansken Bruno Hansen fra Europakommisjonens forsk-ningsdirektorat har nylig uttalt:

“Bioteknologi forventes å skulle innfri viktigesosioøkonomiske behov i Europa, og vil i fremtidenlede til vesentlige forbedringer av livskvalitet.Bioteknologi vil gi et viktig bidrag til produksjon avden mat vi skal innta, til bedring av vår helse, til etbærekraftig landbruk, og til å beskytte miljøet.Bioteknologi vil få stor betydning for konkurranse-dyktigheten i flere industrisektorer, og vil føre til atdet skapes atskillige nye arbeidsplasser.”

Europa ligger noen år etter utviklingen i USA på dettefeltet, og nyetableringer i denne sektoren forventes å følgeden samme utvikling som vi tidligere har sett i USA. Detteinnebærer en forventet årlig vekst på 20% i tiden fremover.Fra 1995 til 1996 var veksten i antall unge bioteknologiskeselskaper 23% i Europa. Den tilsvarende økning i antallansatte i disse selskapene var 60% i Europa. Denbioteknologiske sektoren sysselsatte totalt 27500 personeri disse selskapene ved utgangen av 1996, og veksten harfortsatt gjennom 1997. I USA, hvor den gunstigeutviklingen i bioteknologisk industri har pågått noe lengre,var det i samme tidsrom ingen vekst i antall selskaper, ogbare 9% vekst i antall ansatte.

England har vært det ledende landet når det gjelder slikenyetableringer, fulgt av Tyskland og Frankrike, mens


25

Sverige inntar en imponerende fjerdeplass. Farmasøytisksektor er den sektor som ser flest nyetablerte bedrifter.Andreplassen inntas av diagnostisk sektor, mens vi må nedpå femteplass før vi finner den agri-industrielle sektor.

Som nevnt over sysselsatte denne sektoren 27 500 pers-oner i Europa for ca. ett år siden. Dette er omtrent som an-tall ansatte i en av de store farmasøytiske bedriftene (se ta-bell 1). Forskningsinnsatsen per ansatt er imidlertid større

enn for de farmasøytiske storbedriftene, så selv om omset-ningen foreløpig er begrenset, regnes potensialet som stort.

De europeiske entrepenørselskaper innen bioteknologiskindustri mangler et gjennombrudd i markedet, slik enkelteav de amerikanske selskapene har oppnådd. Godkjenningav de første legemidlene som er fremstilt ved hjelp avgenteknologi, er imidlertid like rundt hjørnet, og vil troligha en betydelig, positiv effekt for hele sektoren, somtrenger å kunne vise til gode eksempler.

Tabell 1. Størrelsen på europeiske og amerikanske bioteknologiselskaper i forhold til farmasøytiske firmaer (1996-tall)

Firmaer Omsetning Antall ansatte FOU-utg.pr. ansatt

M ECU 1000 ECU

Europeiske bioteknologifirmaer

British Biotech 12,6 395 106,3

Biocompatibles Int. 14,9 409 26,4

Scotia Holdings 19,7 394 59,4

Celltech Group 17,8 220 105

Qiagen 44 500 10,4

Chiroscience 6,8 300 54,3

Genset 7,4 248 54

NeuroSearch 7 94 59,6

Mogen Int. 4,9 44 40,9

Trinity Biotech 6,3 55 30,9

Farmasøytiske firmaer

Novartis 22336 140030 16,8

Roche 9447 48972 29,5

Glaxo Wellcome 11271 53460 29,3

SmithKline Beecham 10709 52400 19,7

Astra 4534 19851 41,4

Bayer 24927 142200 13

Novo Nordisk 1999 13196 22,9

Amerikanske bioteknologifirmaer

Amgen 1551,9 5610 64,5

Genentech 685,5 2840 102,3

Chiron 816,2 6890 39,9

Biogen 107,8 500 139

Genzyme 285,6 2286 29,1

Immunex 110,4 770 86,2

Farmasøytiske firmaer

Merck & Co 13345 45200 23,6

Johnson & Johnson 15074 82300 15,9

Bristol-Myers Squibb 11014 49140 19,5

Pfizer 8016,8 43800 26,3

Eli Lilly 5410,4 26800 31,1

26

Mens folks generelle holdninger til bioteknologi later til åpåvirke farmasøytisk industri nokså lite, er folk flest merskeptiske til å ta i bruk bioteknologi innen landbruk og inæringsmiddelindustrien.Skepsisen gjelder spesifikt gen-modifisering, men har en tendens til å ramme all bio-teknologi noe udifferensiert. Skepsisen til genmodifisertmat er klart størst i Tyskland og Østerrike. I de øvrigeeuropeiske land har ca. halvparten av befolkningen ikkenoe imot å innta slik mat. Genmodifisering ligger forøvrigsom nr. 8 på en liste over de risikofaktorer europeere eropptatt av i forbindelse med mat, mens bakterielleforurensninger og rester av bekjempningsmidler befinnerseg øverst på denne listen.

Mange industriledere i Europa tror imidlertid at publikumsaksept vil være den kritiske faktor som vil bestemme omgenmodifisert mat skal få den store betydningen som erblitt spådd. For øyeblikket øker ikke europeernes toleransefor genmodifisert mat, men dette kan endres dramatisk iløpet av de nærmeste årene dersom industrien er villig til åsamarbeide med forbrukerorganisasjonene om å leggefrem saklig dokumentasjon om både de muligheter og denrisiko som er involvert. En rekke genmodifiserte planter erblitt godkjent for bruk i Europa i løpet av de aller sisteårene, og det viser seg at det gjennomgående er egenskapersom motstandsdyktighet mot plantesykdommer eller motskadebekjempningsmidler man ønsker å innføre ved slikgenmodifisering (se tabell 2). Bedring av holdbarheten avmodne produkter er også et ønskemål, som er oppnåddblant annet for tomater.

Til tross for denne begrensningen i aksept fra publikum, eraltså situasjonen for bioteknologiske entrepenørbedrifter iEuropa svært positiv. De to siste årene har vært fantastiskenår det gjelder muligheten til å finansiere ny virksomhet.Dette har også medført at europeisk bioteknologi-industrimøter de multinasjonale storkonsernene med mye størreselvtillit enn tidligere, spesielt fordi de nå er istand til åfinansiere en større del av forskningen selv, og dervedunngår å måtte inngå dårlige “husmanns-avtaler”.

Tabell 2. Genetisk modifiserte planter godkjent i EU.

Planteslag Modifisert År

Tobakk Bromoxynil EU 1994

Tomat Forsinket modning(nedbrytning)

UK 1994

Raps Pesticidtoleranse UK 1995

Soyabønne Pesticidtoleranse UK 1995, EU

Mais Pesticid- og insektstoleranse EU 1995

Den positive utviklingen i Europa har også hatt storbetydning for forholdene i Norge. Det er imidlertidnødvendig å påpeke en del spesielle ting som også er avbetydning for denne utviklingen. Norge har en svært fåstørre industribedrifter som kan ta imot nye idéer frabioteknologisk forskning og utvikle disse til ferdige

produkter. Dette betyr at det gis færre muligheter forstrategiske allianser mellom små og store bedrifter enntilfellet er i de fleste andre land. Dersom bioteknologi skalfå en vesentlig betydning for den industrielle utvikling iNorge, er vi i større grad enn andre land avhengige av atdet skjer reelle nyetableringer. Vi har imidlertid en ganskesterk bioteknologisk/medisinsk forskning, og vi er, også iandre sammenhenger, et kreativt folkeferd, så mulighetenefor entrepenørvirksomhet også på dette feltet burde væretilstede. Det kan imidlertid være nødvendig med litt ekstraoffentlig stimulans for å få slik nyskapning til å skje.

Forskningsrådet innså dette for noen år siden, og startet etinitiativ som ble kalt “Kapitalisering av bioteknologi”.Initiativet bygget på en omfattende oppsøkendevirksomhet i norske forskningsmiljøer for å øke bevisst-heten omkring muligheten for å kommersialisere forsk-ningsidéer. En rekke bedrifter ble også kontaktet, ogtilbudt ekstern hjelp til å analysere hvilke mulighetermoderne bioteknologi kunne medføre for deres bedrift. Etprogram med samme navn ble etablert i 1994.Programmets mål er å

− få fram produktidéer med kommersielle muligheter

− utvikle idéene til et nivå der investorer er villige til åvidereføre dem

− bevisstgjøre forskere til å se muligheter og til å utnyttedisse

− gi muligheter for nyetableringer og for eksport avnorsk teknologi med senere verdiskapning i Norge

Programmet har ikke mye midler tilgjengelig; ca. 10millioner offentlige kroner er benyttet siden starten i 1994,men man har oppnådd interessante resultater, ogprogrammet har utløst 22 millioner NOK av private midlertil de samme prosjektene:

− Det er etablert 9 nye selskaper

− Det er levert inn 11 patentsøknader

− Det er inngått 5 samarbeidsavtaler med etablerteproduksjons- og salgsselskaper

− Ett nytt industriprodukt er ferdigstilt i etablertprosessindustri

Ser vi litt på hva slags virksomhet som er etablert, dreierdet seg om diagnostisk virksomhet, om produkter innenfiskehelse, om produkter som skal anvendes i overvåkingog forbedring av miljøet og om prosjekter som kan gigrunnlag for ny legemiddelindustri. Et av prosjektenedreier seg om genmodifiesert raps for å oppnå planter medstørre motstandsdyktighet. Generelt finner vi i disseprosjektene ikke noe av den typen virksomhet som av ogtil trekkes frem i pressens skrekk-scenarier nårbioteknologiens betydning for vår fremtid skal illustreres.

Jeg tror det er viktig å understreke at den industriellebioteknologiske virksomhet som idag finnes i Norge,ligger svært langt fra slike skrekkscenarier. Det er bra atdet norske samfunn har en restriktiv holdning til bruk avbioteknologi, men i enkelte tilfeller er kanskje holdningen


27

unødvendig restriktiv. Et eksempel på dette er det faktumat det til nå ikke har vært mulig å få tillatelse til åprodusere proteiner i genmodifiserte mikro-organismer heri landet. Dette er en metode som oppfattes som etisk ogsikkerhetsmessig uproblematisk i andre land, og som imange tilfeller vil være nødvendig for å oppnåkonkurransedyktige priser. Også i mitt firma, AxisBiochemicals ASA, ser vi muligheten for at vi kan bli nødttil å produsere enzymer med slike metoder istedet for åisolere det fra biologisk materiale, slik vi gjør idag, og viser da samtidig med bekymring på at vi kanskje må flytteen slik virksomhet ut av landet.

Det ser altså ut til at det i norske forskningsmiljøer liggeret betydelig potensiale for industrialisering, dersom mankan øke motivasjonen. Et viktig element er å økeforståelsen for betydningen av patentering. Vi skal ha eteget innlegg om dette temaet senere, så jeg vil her bareunderstreke hvor viktig patentering er for denbioteknologiske bransjen. Det har tildels vært en negativholdning til begrepet patentering i norske forsknings-miljøer, og man støter ofte fortsatt på den holdning at manved å unngå å patentere oppfinnelser, kan sikre dem foralmenheten. Dette er nok en ganske unyansert oppfatning.Dersom vi igjen holder oss til den farmasøytiske sektor, såer det slik jeg nevnte innledningsvis nødvendig at enbedrift tar ansvaret for å få nye medisiner frem tilbrukerne. Dette er idag en så kostbar prosess at ingen vilvåge en slik risiko dersom de ikke er garantert en vissbeskyttelse for sitt produkt om de lykkes. Dette innebæreraltså, satt litt på spissen, at om forskere publiserer sineoppfinnelser, istedet for å patentere først og deretterpublisere, vil man ikke kunne oppnå slik beskyttelse, ogdet er derfor ikke noe firma som er villig til å påta segkostnadene med å utvikle oppfinnelsen til et produkt. Detgode resultatet kommer altså aldri til anvendelse annet enni akademisk sammenheng.

Dette betyr likevel at vi på nasjonal basis kan ha en ganskerestriktiv holdning til hva som kan patenteres, men det erogså viktig å være klar over hvor internasjonal denbioteknologiske industrien etterhvert er blitt. Det atpatentering nektes i et land, vil sjelden bidra til atproduktet ikke vil bli solgt i det samme landet; det vil barebli noen andre som tar ut fortjenesten.

Når jeg legger så stor vekt på dette med patentering, er detfordi jeg gjennom erfaring i vår egen bedrift har sett hvorstor betydning dette har. Axis ville ikke ha kunnet skaffeden kapitalbase som vi har idag, og vi ville ikke kunnetinngå de avtalene vi i dag har med noen av deinternasjonalt sett største bedriftene i bransjen, (dendiagnostiske bransjen) om vi ikke hadde drevet en så aktivpatenteringspolitikk som vi gjør. I en undersøkelse blanteuropeiske ventureselskaper om hva som er mestavgjørende for deres vilje til å investere i nyetablertebedrifter, var patentert eller patenterbar teknologi detviktigste kriteriet.

Til slutt vil jeg gjerne fortelle litt om hvor tøft det er åvære en entrepenørbedrift i denne bransjen. AxisBiochemicals har eksistert i nesten 10 år, selv om firmaet

de første årene bar et annet navn og levde av renoppdragsforskning. Etter at firmaet fikk inn ekstern kapitalførste gang i 1987, gikk man også gjennom en ganskevanskelig periode, før de første produktene kunne lanserespå markedet. I dag er vi inne i en industrialiseringsfase. Vihar tredoblet antallet ansatte over de siste to årene, og vihar idag tre egenutviklede produkter på markedet. Alledisse produktene er utviklet med støtte fra Norgesforskningsråd i prosjektenes første fase. Axis har også hattgleden av et nært samarbeid med norske forskningsmiljøer,blant annet med Universitetet i Bergen.

Det kan jo da høres som om vi nå endelig kan trekkepusten litt og vente på at inntektene skal begynne åstrømme inn. Så enkelt er det ikke. Vi føler at vi har lykkesmed mye, men utfordringene står fortsatt i kø. Vi harinngått avtaler med noen av verdens største firmaer ibransjen, Abbott Laboratories i USA og Boehringer-Mannheim i Tyskland. Dette er firmaer som nettopp harbegynt å innse nytten av å samarbeide med mindre firmaersom kan snu seg litt raskere rundt enn deres egne tungeorganisasjoner, og som besitter en mer spesialisertkompetanse enn de selv har i smale nisjeområder.

Når det gjelder krav til kvalitet i produksjonen erimidlertid disse ikke noe mindre stringente for småselskaper enn for store. Vi skal tilfredsstille alle dekvalitetsorganer som finnes i bransjen, og jeg kan beroligeskeptikerne blant dere med at kvalitetskravene i dennebransjen er ekstremt høye, både når det gjelder produktetssikkerhet, og når det gjelder kravene tilproduksjonsforholdene. Så når produktet er ferdig utviklet,står det minst like mye arbeid igjen for å tilfredsstille f.eks.inspektørene fra det amerikanske tilsynet for nærings- oglegemidler. Europa er iferd med å innføre en like strengordning. Dette er også faktorer man må ta med iplanleggingen om man ønsker å etablere seg i dennebransjen. Når denne “klagen” nå er uttrykt, så må jeg fålov til å slutte med å si at det også er fenomenalt morsomtå få lov til å være med i en entrepenørbedrift i dennesektoren, og jeg håper at de gunstige omgivelsene vi haridag vil holde seg, slik at vi får mange nye bioteknologiskeindustribedrifter i Norge.

28

Patentering – hvorfor og innenfor hvilket regelverk?

Seksjonssjef Inger NæsgaardPatentstyret

Patentstyret er et forvaltningsorgan under Nærings- oghandelsdepartementet med ca 210 ansatte. Av disse har ca75 teknisk utdannelse som cand. scient, siv. ing. ellertilsvarende, og de arbeider hovedsaklig med behandling avpatentsøknader. Hovedarbeidsoppgavene til Patentstyret erå motta og avgjøre søknader om patent, samt registreringav varemerker og design (mønster).

Patenter, mønster og varemerker kalles med enfellesbetegnelse for industrielle rettigheter, og en indus-triell rettighet gir en enerett til kommersiell utnyttelse avden patenterte oppfinnelsen eller det registrerte vare-merket.

Hva er et patent?Et patent gir en tidsbegrenset enerett til å utnytte enoppfinnelse, f eks et patentert produkt, kommersielt. Detinnebærer at i en periode på vanligvis maksimum 20 år kanpatenthaver være alene på markedet med sitt produkt,dersom patenthaver betaler nødvendige avgifter for å holdepatentet i kraft.

Intensjonen med patentstystemet er å stimulere tilforskning og utvikling. Det skjer ved at patenthaver gis etkonkurransefortrinn, i form av en tidsbegrenset enerett tilkommersiell utnytting. Denne eneretten til utnyttelse girpatenthaver/investor en viss sikkerhet mht å tjene innkostnadene knyttet til forskning og utvikling, samt gi enrimelig avkastning av investeringene.

Det er imidlertid viktig å merke seg følgende:

1. Patent gir ikke eiendomsrett til selve det patenterteproduktet, men enerett til å utnytte den tekniskeoppfinnelsen. Patentering kan best sammenlignes meden forfatters opphavsrett (copyright) til en bok. Patenter dermed et middel for å hindre, eller minimere,piratvirksomhet koblet til nyutviklet teknologi, påsamme måte som opphavsrett gjør det mht litteratur ogmusikk.

1. Patent gir ikke en automatisk rett til å utnytte denpatenterte oppfinnelsen, fordi bruken av oppfinnelsenkan være regulert i annen lovgivning.

2. Selv om patenthaver har enerett til kommersiellutnyttelse av en patentert oppfinnelse i 20 år, kan

hvem som helst i denne perioden forske videre påselve oppfinnelsen. Å forske videre på selveoppfinnelsen er mulig, fordi forskning på selveoppfinnelsen er unntatt fra enerettens utstrekning, ogfordi patenter ikke er hemmelige.

I samsvar med patentlovgivningen blir nemlig alledokumenter i en patentsøknad allment tilgjengelig senest18 måneder etter patentsøknadens inngivelse. På bakgrunnav ovennevnte kan vi si at patentsystemet representerer enavveining mellom patenthavers interesser, representert vedeneretten til utnyttelse som muliggjør inntjening avkostnader forbundet med forskning og utvikling på den enesiden, og samfunnets interesser, representert ved tilgangentil nyutviklet teknologi ved offentliggjøringen av patentetpå den andre.

For industrien er kanskje hemmelighold det sterkestealternativet til patentering. Industrien kan, gjennomhemmelighold, bevare eneretten til utnyttelse av nyutvikletteknologi inntil noen klarer å avsløre hvilken teknologisom ligger til grunn for oppfinnelsen.

Kriterier som må oppfylles for å få patentFor å få patent på en oppfinnelse må oppfinnelsen ogsøknaden tilfredsstille visse kriterier. Det er tre slikehovedbetingelser som den patentsøkte oppfinnelsen måtilfredsstille:

− kravet til nyhet

− oppfinnelsen må skille seg vesentlig fra tidligere kjentteknikk, og

− den må være industriell anvendbar

Et aspekt ved den industrielle anvendbarheten er at det isøknaden må være en tydelig beskrivelse av oppfinnelsen.I følge patentlovgivningen skal beskrivelsen av oppfin-nelsen være så tydelig at en fagmann på grunnlag av denneskal kunne utøve oppfinnelsen. Denne betingelsen er medpå å gjøre patentlitteraturen til en viktig teknisk litteratur-kilde.

“Nyhet” tolkes ikke i patentsammenheng som det motsatteav gammel. Med “ny” menes at oppfinnelsen ikke ertidligere kjent. Dette betyr at biologisk materiale som hareksistert i naturen i årevis, kan oppfylle kravet til nyhet


29

dersom materialet ikke er kjent fra tidligere. Kravet tilnyhet er absolutt, og globalt, og det innebærer at detpatentsøkte materialet ikke må ha vært beskrevet, ikkegjort alment tilgjengelig i foredrag eller på utstilling ellerved åpenlys utøvelse. I Norge betrakter vi all åpenlysutøvelse som nyhetsskadelig, uavhengig av hvor i verdenutøvelsen skjer. I USA er derimot bare åpenlys utøvelse iUSA nyhetsskadelig.

Kravet om at oppfinnelsen må skille seg vesentlig fratidligere kjent teknikk, også kalt oppfinnelsehøyde, er envurdering som er gjenstand for skjønn i hver enkelt sak.Kravet er bl a avhengig av den tekniske utviklingen innendet enkelte fagområdet.

Det er imidlertid ikke innsats i form av anvendte resurssereller investeringer som er avgjørende, men selve det tek-niske fremskrittet som er oppnådd. Det er derfor ikkepatentbegrunnende at man f eks innenfor genteknologienmå bruke store ressurser på å prøve og feile, dersom deteknikkene som anvendes er analoge til tidligere kjenteteknikker.

“Industriell” tolkes vidt i patentsammenheng, og omfatter,i tillegg til tradisjonell industri, f eks jord- og skogbruk,servicenæringer, ulike områder innenfor helse- ogsosialsektor, og produkter eller fremgangsmåter til brukinnen forskning. Kravet til industriell anvendbarhet betyr ipraksis at hvis det søkes patent på et gen, må denindustrielle anvendelsen av genet være enten dokumenterteller sannsynliggjort i søknaden. I USA har man krav til atoppfinnelsen skal være “useful”, dvs ikke industriellanvendbar som i Norge og i resten av Europa.

Kravet om industriell anvendbarhet innebærer også atoppfinnelsen må være beskrevet i søknaden på en slikmåte at den er reproduserbar. Dette kravet til reprod-userbarhet medfører spesielle problemer for biologiskmateriale, fordi biologisk materiale kan være vanskelig åbeskrive på en entydig måte. Problemet er løst ved eninternasjonal deponeringsordning, med deponering avpatentsøkt biologisk materiale ved godkjente deponerings-institusjoner. Tredjemann kan ved henvendelse til institu-sjonene få utlevert prøver av deponert materiale.

Har man en oppfinnelse og en søknad som tilfredsstillerovennevnte kriterier har man, ifølge patentlovgivningen,krav på patentbeskyttelse. Imidlertid er det hjemlet visseunntak fra patentering i loven, og noen av disse unntakeneer spesielt relevante for oppfinnelser innen det bio-teknologiske området. Jeg skal komme nærmere inn påomfanget av disse unntakene, men jeg vil først vise enoversikt over antall inngitte patentsøknader i Norge.

Fra 1995 til 1997 ser vi at søknadsinngangen har økt medca 15% i Norge. Dette er et ledd i en internasjonal trendsom vi tror skyldes økonomiske oppgangstider med øktinternasjonal handel og økt satsning på forskning ogutvikling, men også økt bevissthet rundt bruk avindustrielle rettigheter, ved at industrielle rettigheter er tattinn som konkurranseregulerende faktorer i internasjonaleavtaler (eksempler er nye avtalen om Verdens handels -

organisasjon (WTO) med egen avtaledel om IR (TRIPS-avtalen) og EØS-avtalen).

Andelen nasjonale søknader, dvs antall søknader franorske søkere, har holdt seg forholdvis konstant de senesteårene, og den er relativt sett lav sammenlignet medandelen nasjonale søknader i andre industrialiserte land.

Økningen i søknadsinngangen innen det bioteknologiskeområdet har vært enda høyere enn gjennomsnittsøkningenpå 15%, og den har vært på hele 25%. Dette er ikke såoverraskende når vi vet hvilken utvikling som har værtinnenfor deler av bioteknologien de siste årene.

Hvorfor andelen nasjonale søknader innenfor detbioteknologiske området er så lav som på ca 4% er viusikre på, men vi tror at det skyldes en kombinasjon avflere faktorer. F eks kan det skyldes at det ikke er noentradisjon for patentering innen dette fagmiljøet, det kanskyldes manglende kjennskap til, eller kunnskaper om,industrielle rettigheter, og noe av forklaringen kan skyldesbestemmelser i Lov om rett til oppfinnelser gjort avarbeidstakere.

I følge Lov om rett til oppfinnelser gjort av arbeidstakere,gjelder at arbeidsgiver har eiendomsretten til oppfinnelsergjort av arbeidstakere. Norske forskere ved universiteterog høgskoler er imidlertid unntatt fra loven, og de har selveiendomsretten til sine oppfinnelser. I andre land, f eksUSA, er det arbeidsgiveren som har retten til oppfinnelsenogså ved universiteter. Et resultat av denne forskjellen er atvi mottar mange søknader fra amerikanske universiteter,men svært få fra norske forskere ansatt ved universitetereller høgskoler.

Hvorfor er kunnskap om patentsystemetviktig?

Det er tre hovedgrunner til det, slik vi ser det.

− Det er viktig å bruke patentlitteraturen som informa-sjonskilde. I vårt bibliotek i Patentstyret har vi nærmere30 millioner patentskrifter. En undersøkelse gjort avEF-kommisjonen i 1992, konkluderte med at 80% avdet som er beskrevet i patentlitteraturen, bare er be-skrevet der. Vi mener derfor at det er viktig å sjekke ipatentlitteraturen før man setter i gang et prosjekt, slikat man unngår å kaste bort ressurser på arbeid som erutført tidligere.

− Hvis man har planer om å utnytte et produkt eller enfremgangsmåte kommersielt, bør man også sjekke ipatentlitteraturen om det er noen som har rettigheterknyttet til produktet eller fremgangsmåten. På denmåten unngår man å gjøre inngrep i andres rettigheter,og man slipper ubehageligheter forbundet mederstatningssøksmål og/eller rettssaker.

− Sist, men ikke minst, mener vi at det er viktig åbeskytte egenutviklet teknologi. En teknisk oppfinnelsesom det er et marked for, representerer en verdi på linjemed våre materielle eiendeler. På samme måte som vibeskytter våre materielle eiendeler ved forsikring, bør


30

vi beskytte våre immaterielle eiendeler f eks vedpatentering. Ved utgivelsen av en bok eller musikk fårman automatisk opphavsrett til det man har utviklet.Har man imidlertid utviklet ny teknologi må man selvsørge for å beskytte sitt “verk” ved å søke patent.

Hensikten er som sagt tidligere, at andre ikke skal kunneutnytte eller kopiere oppfinnelsen, og at eneretten tilutnyttelse skal gi mulighet til å tjene inn kostnaderforbundet med utviklingen av oppfinnelsen.

Unntak fra patentering

Karakteristisk for utviklingen i Norge mht patentering avbioteknologiske oppfinnelser er det, i perioder, sterkeengasjementet fra politikerne. Et politisk flertall påStortinget gikk i 1991-1992 (i forbindelse medfremleggelsen av St meld nr 8 (1990-91), Ombioteknologi, og St meld nr 36 (1990-91), Tilleggsmeldingom bioteknologi) inn for at det i tillegg til unntak frapatentering for planter og dyr og fremgangsmåter tilfremstilling av planter og dyr, heller ikke burde væreadgang til å patentere naturlig forekommende biologiskmateriale.

Et unntak fra patentering for planter og dyr har vi i dagenspatentlov, men det er ikke foretatt noen endring avlovverket som er nødvendig for å etterkomme ønsket om atdet ikke skal være adgang til å patentere naturligforekommende biologisk materiale generelt.

Det betyr at pr i dag er norsk lov og praksis, mhtpatentering av naturlig forekommende mikroorganismer,gener og biokjemikalier i overensstemmelse medtilsvarende bestemmelser i resten av den industrialiserteverden. Tilsvarende gjelder også for humant materiale mhtceller, gener eller andre kjemiske forbindelser av humanopprinnelse1.

I desember 1996 vedtok imidlertid Stortinget å beRegjeringen om å lage forskrifter til patentloven somivaretar Stortingets intensjoner mht at det ikke bør væreadgang til å patentere naturlig forekommende biologiskmateriale. Hvis det blir innført et slikt generelt unntak, vilnorsk praksis mht patentering innen det bioteknologiskeområdet avvike betydelig fra industrialiserte lands praksis.

Vi har som sagt, et unntak for “Plantesorter og dyrerasereller vesentlig biologiske fremgangsmåter til fremstillingav planter og dyr” i dagens patentlov. Tilsvarende unntakfinnes også i den europeiske patentlovgivningen, men ikkei USA. EØS-avtalen påla oss å harmonisere vår patentlovmed de materielle reglene i den europeiske patent-kovensjonen (EPC). Ordlyden i lovverket er harmonisert,men tolkingen av bestemmelsen er forskjellig i Norge ogved det europeiske patentkontoret (EPO).

I Norge tolkes unntaket mye mer omfattende enn i andreeuropeiske land, og det tolkes til å omfatte alle planter ogdyr, inkludert alle fremgangsmåter til fremstilling av

1 Da foredraget ble holdt var EUs patentdirektiv ennå ikkebehandlet av EU-parlamentet (red. anm.).

planter og dyr, uavhengig av om fremgangsmåten erbiologisk eller teknisk. Ved det europeiske patentkontoret(EPO) tolkes unntaket mer direkte iht ordlyden, med detresultat at det gis patent på f eks planter som ikke erplantesorter og fremgangsmåter til fremstilling planter ogdyr som ikke er vesentlig biologiske, dvs som ikke erfremgangsmåter for tradisjonell foredling og avl.

USA har som nevnt, ikke noe tilsvarende unntak i sinlovgivning. I USA gjelder retningslinjen at “everythingunder the sun made by man” skal kunne patenteres. Det ermht patentering av planter og dyr og fremgangsmåter tilfremstilling av planter og dyr, at norsk praksis innen detbioteknologiske området skiller seg mest fra internasjonalpraksis.

I patentloven har vi også et unntak rettet på “Oppfinnelserhvis utnyttelse ville stride mot sedelighet eller offentligorden”. Dette unntaket er bare ment å fungere som ensikkerhetsventil som unntar staten fra å gi patent påoppfinnelser som det strider mot allmenne etiske normer åbruke. Viktig å merke seg at unntaket er rettet på brukenav oppfinnelsen og ikke på eneretten til utnyttelse somfølger av selve patenteringen. Eksempler på oppfinnelser,hvis vi kan kalle det det, som vil omfattes av et sliktunntak er, mennesker, fostre, befruktede egg, kjønnsceller,prosesser for genmodifisering av kjønnsceller, prosesserfor kloning av mennesker.

Ellers er tankegangen at bruken av oppfinnelser skalreguleres via annen lovgivning enn patentlovgivningen.Det synes jeg er fornuftig siden saksbehandlere iPatentstyret, som jeg sa innledningvis, har kompetanseinnen teknikk og juss, og ikke innen etikk eller andreområder som er nødvendig for å vurdere konsekvenser avulike bruksområder for ulike typer oppfinnelser.

Patent på liv

Mye av debatten rundt “patent på liv” har dreid seg omhva skal kunne patenteres og hva som ikke bør kunnepatenteres, og den har vært dominert av ønsket om åinnføre reguleringer via patentlovgivningen. Ulike grupperhar vært engasjerte, f eks miljøvernorganisasjoner, ulikereligiøse grupperinger, og representanter forforskningsmiljøer og primærnæringer og politikere. De hartil felles at de har uttrykt skepsis mht til patentering av avulike typer bioteknologiske oppfinnelser, men skepsisenhar vært ulikt motivert.

Noen av de negative innvendingene har hatt grunnlag ibruken av oppfinnelsene, andre i hvilken innvirkningpatentering vil ha på utviklingen innenfor bioteknologien,mens andre har vært negative til konsekvenser av selvepatenteringen eller til at det legges hindringer i veien forfri utøvelse innen enkelte områder/næringer. Industrienderimot har uttrykt at de samme reglene for patenteringbør gjelde for bioteknologiske oppfinnelser som for andretyper oppfinnelser.


31

EU-direktiv for patentering avbioteknologiske oppfinnelser

Industrien i EU hevder at dårligere rammevilkår mhtpatentering på sitt hjemmemarked enn konkurrentene iUSA og Japan vil hemme utviklingen i Europa.Motivasjonen for det forslaget til direktiv, rettet påpatentering av bioteknologiske oppfinnelser, som detarbeides med i EU er, i tillegg til å harmonisere lovgivingom rettslig beskyttelse av bioteknologiske oppfinnelserinnen EU, også behovet for større grad av likhet i vilkårfor patentering i Europa, USA og Japan. Med den strengepraksis som gjelder i Norge, skulle det derfor væregrunnlag for å anta dette gjelder i enda større grad forindustrien her i landet.

Hva som vil skje mht patentering av bioteknologiskeoppfinnelser i fremtiden skal jeg ikke spekulere i. Det eropp til politikerne å avgjøre, men jeg ser tre realistiskemuligheter innenfor dagens system.

− Vedtaket fattet i Stortinget i desember 1996 følges oppog norsk praksis på området blir mer restriktiv enn idag. Dette vil føre til at alt naturlig forekommendebiologisk materiale unntas fra patentering. En

konsekvens av dette er at norsk praksis vil skille segbetydelig fra den praksisen som utøves i de fleste andreindustrialiserte land. Et slikt unntak må også vurderesift våre forpliktelser i internasjonale avtaler vi hartilsluttet oss, f eks ny avtale om Verdens handels-organisasjon (WTO) og EØS-avtalen.

− Vi fortsetter dagens praksis, med et generelt unntak forplanter og dyr, men med mulighet til å patentere annetbiologisk materiale i form av f eks isolerte naturligforekommende mikroorganismer og gener.

− EU-direktivet for patentering av bioteknologiskeoppfinnelser vedtas i EU, og direktivet som anses for åvære EØS-relevant, vedtas gjort gjeldende også forNorge. Dette vil medføre at vi i Norge får en praksissom er lik med andre europeiske land.Hovedforskjellen sammenlignet med dagens praksis,vil være at det åpnes opp for patentering av planter ogdyr, samt fremgangmåter for fremstilling av planter ogdyr. En norsk ratifisering av den europeiskepatentkovensjonen (EPC) vil dermed også være mersannsynlig, ved at en vesentlig hindring for tilslutning,vår restriktive praksis mht patentering av biotekn-ologiske oppfinnelser, er fjernet.

Documents

“Genteknologi og industri fra kjøkkenbenk til fabrikk” · 2 Innledningsforedrag Direktør Ida Skard NHO Seksjon Næringsutvikling Bioteknologi er ingen ny teknologi, hverken