Genetizácia medicíny 21. storočia

AKÉ HLAVNÉ CIELE SPLNIL HGP

- je zmapovaná sekvencia genómu človeka – genóm pozostáva z 3,2.109 bázových párov- vyvinuli sa nové sekvenčné technológie – dosiahla sa automatizácia a zníženie nákladov- odhalili sa variácie v genóme – súčasné technológie umožňujú rýchlu identifikáciu širokej škály SNP (jednonukleotidových polymorfizmov); pokračuje katalogizácia častých SNP kódujúcich oblasti a odhaľovanie ich vzťahu k zvýšeniu rizika určitých patológii- položili sa základy pre funkčnú genomiku – je k dispozícii takmer kompletný súbor humánnych cDNA klonov a klonov modelových organizmov, ktoré umožňujú sledovanie časových, tkanivových, druhových a chemicky  indukovaných zmien v expresii génov- vznikla komparatívna genomika – poznanie genómu modelových organizmov umožňuje štúdium funkcie génov a vplyvu ich zmien (mutácii) na vznik patologických stavov- ovplyvnil stratégie zdravotnej starostlivosti a aktivity verejného zdravotníctva – spoznanie populačných rozdielov vo frekvencii mutácií, SNP a ich vzťahu k vzniku ochorení, resp. k zvýšeniu zdravotného rizika, umožňuje prijať a realizovať programy vyhľadávania ohrozených osôb - akceleroval rozvoj bioinformatiky – obrovské množstvo informácie obsiahnuté v genóme a využitie týchto informácii vo výskume, diagnostike nie je možné bez komputerizácie, vytvorenia databáz a rozšírenia efektívnych softvérových programov pre vyhľadávanie, porovnávanie sekvencií a navrhnutie vhodných oligonukleotidov pre amplifikácie úsekov DNA, resp. diagnostiku- ovplyvnil profesionálnu štruktúru a vzdelanosť – výrazne vzrástol počet vedeckých pracovníkov, zdravotníckeho personálu, ktorý má vzdelanie a praktické skúsenosti s využitím molekulárno-genetických metód

ZLEPŠENIE ZDRAVOTNÉHO STAVU POPULÁCIE, PREDĹŽENIE ŽIVOTA, SPOMALENIE PROCESOV STARNUTIA, PREDIKCIA A PREVENCIA CHORÔB SA STANÚ HLAVNÝM ZAMERANÍM GENETIKY 21. STOROČIA. JEJ POTENCIÁL NA NAPLNENIE TÝCHTO CIEĽOV JE PRAVDEPODOBNE VÄČŠÍ AKO TUŠÍME.

STRUČNÁ HISTÓRIA GENETIKY

1866: Za zakladateľa genetiky sa považuje moravský mních Gregor Mendel, ktorý v roku 1866 zverejnil výsledky pozorovania kríženia odrôd hrachu a kvantitatívnych pomerov, akými sa prenášajú dedičné znaky. Práca však takmer 40 rokov zostala nepovšimnutá.1900: Hugo de Vries – holandský botanik pri štúdiu vzniku ,,vrodených mutácii“, zaviedol pojem „pangén“ ako dedičnej jednotky a znovu objavil, v zhode s pozorovaniami Mendela, platnosť štatistických vzťahov pri prenose znakov na potomstvo. V tom istom období pomenoval dánsky botaník Wilhem Johannsen nematerializovanú jednotku dedičnej informácie pojmom gén (odvodené zrejme od pojmov genus, genesis).1915: Thomas Morgan konštatuje, že gény pre navzájom viazané znaky sa zväčša nachádzajú na rovnakom páre chromozómov. Prekríženie chromozómov počas meiózy môže viesť k prerušeniu väzby medzi génmi. Morgan mapuje umiestnenie génov na chromozómoch a stáva sa zakladateľom klasickej genetiky.1953: J. Watson a J. Crick navrhujú model štruktúry DNA, v ktorom vlákna dvojzávitnice sú udržiavané spolu vodíkovými mostíkmi medzi adenínom a tymínom ako aj guanínom a cytozínom.1956: Tjio a Levan definitívne stanovujú počet chromozómov buniek človeka na 46.1959 a 60-té roky: V genetike sa zisťuje, že zmena počtu chromozómov vedie k závažným patológiam – Downov syndróm (tri choromozómy 21), Edwardsov syndróm (tri chromozómy 18), Patauov syndróm (tri chromozómy 13), Turnerov syndróm (iba 45 chromozómov, prítomný iba 1 X chromozóm).1966: Po dlhoročnom úsilí viacerých výskumných tímov je dešifrovaná podstata genetického kódu, ktorý je tvorený tromi nukleotidmi, kódujúcimi 1 AMK. Okrem AMK kodónov existuje iniciačný kodón a stop kodóny. Zaujímavé, niektoré AMK majú viac kodónov (arginín 6), iné menej (tryptofán 1 kodón).1977: Maxam a Gilbert, Sanger a kolektív publikujú metódy na zistenie poradia nukleotidov v DNA – princípy sekvenčnej analýzy.1990: Vzniká dohoda medzi viacerými štátmi s cieľom urýchliť výskum genómu človeka a združenie HUGO (Human Genome Organisation). Projekt výskumu genómu (HGP – Human Genome Project) mal identifikovať a zmapovať gény, určiť ich štruktúru, funkciu a zmeny pri patologických stavoch. Formuje sa GENOMIKA ako biologická disciplína, ako sféra biologického poznania, ktorá sa zaoberá zložením a štruktúrou genetickej informácie (genómom). 2000: Bola ukončená prvá fáza HGP a v roku 2004 bol projekt úplne dokončený s tým, že v genóme zostavajú nedostatočne objasnené vysoko repetitívne a kondenzované oblasti heterochromatínu.

ČO SA SKRÝVA ZA POJMAMI

GENÓM – genetická informácia obsiahnutá v DNA každého individuálneho organizmuTRANSKRIPTÓM – súbor všetkých primárnych RNA transkriptov prítomných v bunke v danom čase a za daných podmienok (vývoja, hormonálneho stavu, stavu výživy, pôsobenia xenobiotik a farmák) TRANSLATÓM – súbor všetkých proteínov, ktoré boli aktuálne translatované a sú prítomné v bunke za daného stavu podmienok PROTEÓM – celkový súbor proteínov kódovaných genómom daného organizmuMETABOLÓM – celkový súbor metabolitov a nízkomolekulových látok prítomných v jednotlivých bunkách organizmu

AKÝ VPLYV BUDE MAŤ GENOMIKA NA MEDICÍNU 21.STOROČIA

V.A. Mc.KUSICK, MDAnatómia ľudského genómu. Neovesalianske východisko pre medicínu 21. storočia(The Anatomy of the Human genome. A Neo-Vesalian Basis for Medicine in the 21st Century, JAMA. 2001; 286: 2289-2295) Od roku 1956 sa postupne odhaľuje anatómia ľudského genómu, a to na základe štúdia chromozómov, mapovania génov a analýzy DNA. Poznanie anatómie ľudského tela, ako ho publikoval v roku 1543 Andreas Vesalius, malo rozhodujúci vplyv na vývoj modernej medicíny. Cieľom tohto článku je ukázať, že poznanie genómovej anatómie bude mať porovnateľne významný a dlhodobý vplyv na celú medicínu. Bude podaný prehľad výskumu zameraného na štúdium anatómie ľudského genómu. Poznanie anatómie ľudského genómu vedie k posunu v zameraní tak výskumu, ako aj klinickej medicíny, napr. od genomického k proteomickému a od individuálnych zriedkavých ochorení s postihnutím jedného génu k bežne sa vyskytujúcim ochoreniam. Medicína bude môcť byť prediktívnejšia a preventívnejšia. Okrem toho diagnóza a liečba budú senzitívnejšie, špecifickejšie, efektívnejšie a bezpečnejšie. Na druhej strane však existuje riziko nepochopenia a zneužitia týchto informácií. Ak sa má využiť prínos neovesalianskej medicíny naplno, je potrebné, aby bola dobre informovaná tak laická verejnosť, ako aj zdravotnícki pracovníci. (prevzaté z JAMA-CS, VÝBER, 2002, III, str. 189-195)

PERSONÁLNA GENOMIKA – PERSONÁLNA A MOLEKULÁRNA MEDICÍNA sa stanú bežnými pojmami a prakticky ovplyvnia charakter zdravotnej starostlivosti. Výrazne sa rozšíri záchyt aj zriedkavých monogénových ochorení a mutácií, ktoré majú kauzálny vzťah k chorobám. Cielene s poznaním frekvencie výskytu mutácii v určitej populácii, možno očakávať rozšírenie skríningových programov. Genetická konzultácia bude omnoho presnejšia a predikcia (genetická prognóza) spoľahlivejšia, nakoľko sa budú dať oveľa ľahšie získať potrebné informácie. Aplikácia molekulárno-genetickej diagnostiky sa výrazne rozšíri u nádorových ochorení. Možnosť stanovenia genetickej poruchy vo včasných vývojových štádiách ovplyvní reprodukčnú medicínu. Spoznanie variability v genóme a vzťahu k polygénovým ochoreniam, resp. ochoreniam s multifaktoriálnym typom dedičnosti umožní cielené vyhľadávanie vytypovaných polymorfizmov. Stanovenie individuálnej genetickej predispozície a rizika pre bežne sa vyskytujúce civilizačné ochorenia ako sú srdcovo-cievne, metabolické, nádorové, svalovo-skeletálne bude už bežnou praxou. Verejné zdravotníctvo bude musieť popritom vyvíjať viac úsilia na  edukáciu obyvateľstva a objasňovanie pojmov „zvýšené riziko, zvýšená pravdepodobnosť, úprava životosprávy a preventívne opatrenia”. Významný prínos možno očakávať aj vo farmakogenetike a farmakogenomike. Na základe spoznania geneticky podmienených odlišností v metabolizme, individuálnej senzitivite a toxicite farmák bude možné vypracovať individuálne farmakoterapeutické schémy. Tento prístup bude zvlášť opodstatnený u pacientov, u ktorých sa predpokladá dlhodobá a náročná terapia (nádorové ochorenia). Liečba bude podstatne ovplyvnená aj spoznaním genetických faktorov v etiopatogenéze ochorenia. V neposlednom rade vzrastie aj význam genomiky vo vývoji liekov, ktoré budú účinnejšie a bezpečnejšie. A nakoniec objasnenie toho, prečo niektoré zmeny v genóme a v génoch spôsobujú patologický proces alebo zvyšujú predispozíciu k chorobám a iné nie, spolu s proteomikou môžu lepšie zadefinovať vzťah genotypu k fenotypu. Možno, že sa podarí taktiež spoznať, aké genetické varianty pozitívne vplývajú na zdravie a dlhovekosť.

r. 1915r. 1866

r. 1953

r. 1956 r. 1959

r. 1966

AaAaa

AaAaa

AA

aaAaa

AaAAA

aA

A a

1. generácia

2. generácia

dominantný recesívny

T C G A

T

C

C

A

G

A

G

A

T

T

r. 1977

-

+

karyotyp: 47XY, +21

prevzaté Clark (citácia č.1)

prevzaté Clark (citácia č.1)