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Génétique de la migraine. Anne Ducros Urgences Céphalées, Hôpital Lariboisière et INSERM « Génétique des maladies vasculaires » Paris. Génétique de la migraine. Pourquoi identifier des gènes de la migraine ? Pourquoi est-il difficile d’étudier la génétique de la migraine ? - PowerPoint PPT Presentation
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Génétique de la migraine
Anne Ducros
Urgences Céphalées, Hôpital Lariboisière et INSERM
« Génétique des maladies vasculaires » Paris
Génétique de la migraine
Pourquoi identifier des gènes de la migraine ?
Pourquoi est-il difficile d’étudier la génétique de la
migraine ?
Y a-t’il des gènes de la migraine ?
Modes de transmission ?
Comment identifier les gènes de la migraine ?
Quelles sont les connaissances actuelles ?
Migraine: des mécanismes complexesLes crises
Aura: dépression corticale
envahissante (DCE)
Céphalée: activation
trigémino-vasculaire
Hadjikhani 2001
Migraine: des mécanismes complexes
La répétition des crises
Hyperexcitabilité migraineuse? Hyperesthésie sensorielle et sensibilité aux stimuli visuels linéaires
Réactivité EEG amplifiée à la SLI
Amplitude accrue des PEV
Seuil abaissée à la stimulation magnétique transcrânienne
Anomalies infracliniques cérébelleuses MA > MSA
Anomalies infracliniques de la JNM dans la MA
Fréquente agrégation familiale : facteurs génétiques
Identifier des gènes codant des protéines « clés » dans la
physiopathologie de la migraine
Identification des gènes de la migraine
Une entreprise difficile
Critères de diagnostic (IHS 1988)
Absence de marqueur diagnostique
Migraine « primaire » et migraine « secondaire »
Intrications MSA et MA
Grande variabilité clinique
Prévalence élevée : 8 à 25%
Sex ratio : 1 homme / 2 à 4 femmes
Y a-t’il des gènes de la migraine ?
Migraine sans aura (MSA) et avec aura (MA)
Migraine hémiplégique familiale (MHF)
Génétique de la MA/MSA
Etudes de jumeaux
Etudes de familles et analyse de ségrégation MA/MSA : maladies polygéniques
Facteurs génétiques plus importants dans MA
MA autosomique dominante dans certaines familles ?
Monozygotes Dizygotes
MSA + MA 30% (749) 13% (1007)
MSA seule 29% (62) 19% (57)
MA seule 30% (30) 5% (21)
Russell, 1993, 1995, 1996; Gervil, 1999; Ulrich, 1999
Migraine hémiplégique familialeMHF
Variété de migraine avec aura
Aura : déficit moteur
Début dans l’enfance (11-12 ans)
Deux formes cliniques:
Pure (80%)
Avec signes cérébelleux (20%)
Autosomique dominant
Identification des gènes de la migraine
Les bases MHF : mode de transmission monogénique
MHF : bon modèle de migraine
MA/MSA : mode de transmission polygénique
Les stratégies Identification des gènes de la MHF
Analyse des gènes de la MHF dans la MA/MSA
Analyse d’autres gènes candidats dans la MA/MSA
30%familles
20%familles
Hétérogénéité génétique de la MHF
Ch. 19MHF1
Ch. 1MHF2
?
?%familles
MHF + ataxie
MHF pure
MHF pure MHF pure
Joutel, 1993, 1994; Ophoff, 1994; Ducros, 1997; Gardner, 1997; Dichgans, 2005
? %familles
Ch. 2MHF3
MHF pure
MHF1: canal calcique neuronal
Ch. 19
MHF1
Gene CaV2.1 (CACNA1A) : sous-unité des
canaux calciques voltages dépendants P/Q
Expression neuronale: terminaisons
présynaptiques, corps cellulaires, dentrites
Libération de neurotransmetteur (glutamate +++)
Flux calciques post-synaptiques et excitabilité
MHF mutations faux-sens
Ophoff, 1996
Migraine hémiplégique familiale
Ataxie épisodique de type 2
Ataxie cérébelleuse SCA6 : expansion CAG
Un gène, différents phénotypes
MHF2: pompe gliale Na-K ATP dépendante
Ch. 1
MHF2
Na+
K+ATP
• Gene ATP1A2: sous-unité catalytique 2 de la pompe
Na+/K+ ATP dépendante
• Gradient Na+ : transport des a.a. (glutamate) et Ca2+
• Expression: neurones chez nouveaux-nés, astrocytes
chez adultes
• MHF2: mutations faux-sens
de Fusco et al, 2003
MHF3: canal sodique neuronal
Ch. 2q24
MHF3
Gene SCN1A : sous-unité des canaux
sodiques voltages dépendant
1 mutation dans 3 familles différentes
Gain de fonction
Dichgans, 2005
Mécanismes de la MHF ?
Du génotype au phénotype
Electrophysiologie : comparaison canaux
mutés et canaux sains
Modèles animaux : souris mutantes
Grandes séries de patients : corrélations
génotypes-phénotypes
Etudes électrophysiologiques
Cav2.1 et MHF1: gain de fonction du seuil d’activation et de la probabilité d’ouverture des
canaux Cav2.1 isolés
Entrée de Ca++ et libération de glutamate Baisse du seuil de la DCE, dysfonction neuronale prolongée?
ATP1A2 et MHF2: gain ou perte de fonction? Altération cinétique des courants potassiques ou inhibition ?
Pompage anormal du K+ extracellulaire et mauvaise recapture
du Ca++ et du glutamate synaptiques?
SCN1A et MHF3: gain de fonction (1 seule mutation)
Kraus, 1998, 2000; Hans, 1999; Zhuchenko, 1997; Guida, 2001; Jen 2001; de Fusco, 2003 Segall et al, 2004; Dichgans, 2005
Mutants murins de CACNA1A
Souris mutantes tottering, rocker, leaner Epilepsie (absences, motrices) et ataxie cérébelleuse
Leaner: libération de glutamate, seuil élevé à l’initiation
d’une DCE, vitesse DCE
Souris KO: absence de courants P/Q Souris KI avec mutation MHF1 (R192Q, S218L)
Crises de MH ? densité des courants CaV2.1 cérébelleux
libération ACh à la JNM
seuil initiation DCE et vitesse propagation DCE Effets plus sévères pour S218L
117 patients avec 9 mutations de
CACNA1A
La MHF est une variété particulière de MA Pénétrance MH élevée (89%) Déficit moteur toujours associé à d’autres signes Signes visuels plus rares que dans MA (75 vs 99%) Crises sévères (1/3) Signes cérébelleux très fréquents
Corrélations génotype-phénotypes fortes T666M : MH 98%, crises sévères 50% et nystagmus 86% R583Q : ataxie 81%, absence de nystagmus D715E : pénétrance faible de la MH 64%, MA
Ducros et al, 2001
R195KR195K K1336EK1336E V1696IV1696I
R583QR583Q
T666MT666MD715ED715E
Y1385CY1385C
R1668WR1668WW1684RW1684R
Patients avec
mutations de ATP1A2
21 mutations dans 24 familles MH pure Signes cérébelleux possibles mais discrets Association avec épilepsie
2 mutations dans 2 familles: autres phénotypes
de Fusco, 2003; Gardner, 2003; Vanmolkot, 2003; d’Onofrio , 2003; Jurkatt-Rott 2004, Kaunisto, 2004; Sparado, 2004; Swoboda, 2004; Riant, 2005
L764P
W887R
M731TR763H
R689Q BFIC
T345A
R383H 1cs
D718N
E902K
X1021R
P979L
P796R
T263M T376M2 familles
T378N HA/MH
R548H MB
A606T 3 familles
M829R
R834QR937P
935-40 del + ins Ile
Del ctG301A
Conclusions sur la MHF
MHF1 et MHF2 sont des canalopathies
La MHF a un large spectre clinique avec des crises
de migraine de sévérité variable et des symptômes
permanents possibles
Fortes corrélations génotype-phénotype: l’existence
de mutations différentes explique en partie cette
variabilité
Maladie de l’excitabilité corticale
MSA et MA sont-elles des canalopathies?
Canalopathies neuronales et musculaires
Affections héréditaires par mutations de gènes codant pour des canaux ioniques
Ataxies épisodiques, paralysies périodiques, certaines épilepsies et la MHF
Affections paroxystiques
Anomalies de l’excitabilité cellulaire (hypo ou hyper)
La MA et la MSA sont des affections paroxystiques
Gènes de la MA/MSA = canaux ioniques ???
Rôle des gènes de la MHF dans la MA/MSA
MHF1/CACNA1A : résultats controversés, plutôt non Aucune des études positives n’a comporté d’analyse directe
de CACNA1A
Locus de susceptibilité à la MA en 19p13 distinct de CACNA1A
Association entre MA et polymorphismes du gène INSR
MHF2/ATP1A2 sur le chromosome 1: pas d’étude Locus de susceptibilité à la MA/MSA sur le chromosome 1 ?
Distinct de ATP1A2 ?
Jones, 2001; McCarty, 2001
Loci de susceptibilité à la MA/MSA
MA 16 familles
827 cas
72 familles
Jones 2001
Mac Carthy 2001
Kaunisto 2004
19p13 distinct de
CACNA1A, INSR?
Pas de lien
MA 50 familles Wessman 2002 4q24
MSA 289 cas Björnson 2004 4q21
MA 43 familles Cader 2003 11q24
MA 10 familles Russo 2004 15q11-q13
MA/MSA 1 famille Lea 2002 1q31
MA/MSA 1 famille Carlsson 2002 6p12.2-p21.1
MSA 1 famille Soragna 2003 14q21.2-q22.3
MA/MSA 1 famille Nyholt 2002 Xq24-q28
Analyse d’autres gènes dans la migraineEtudes d’association
Multiple études, sélection des gènes candidats
Mécanismes hypothétiques de la migraine
Gene contenant un ou des polymorphismes connus
Récepteur à l’insuline (INSR) : association avec MA/MSA
Récepteur à la dopamine: DRD2 association avec MA/MSA
Dopamine betahydroxylase: association
Récepteur à l’endothéline type A: association
Récepteurs à l’histamine, à la sérotonine, au NO: pas
d’association
Génétique de la migraine: le futur
Identifier les autres gènes de la MHF
Les tester dans la MA et la MSA
Analyser les conséquences fonctionnelles des
mutations et des polymorphismes