Upload
others
View
9
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Gemetastaseerd mammacarcinoom
Jolien Tol, internist- oncoloog Jeroen Bosch ziekenhuis
1 april 2019
Disclosures
• Organisatie van gesponsord congres door Novartis en Eisai
• Ik doe niet (meer) mee aan advisory boards etc die door industrie georganiseerd zijn
• Geen aandelen/ werknemerschap of andere vergoedingen
• Wel: lid van beroepsverenigingen die geld ontvangen van de farmaceutische industrie, artsenbezoekers en deelname of presentaties op gesponsorde nascholingen
Inhoud
o Cijfers over borstkanker 10 min
o Verschillende behandelmogelijkheden 40 min
endocrien
toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus
HER2+
nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten
immuuntherapie
PARP- remmers
• Pauze 10 min
o Casus 20 min
o Quiz 10 min
o Discussie 20 min
Cijfers over borstkanker
• Na de diagnose borstkanker is de kans op langdurige overleving/ genezing:
a. 40%
b. 60%
c. 80%
d. >90%
Cijfers over borstkanker
• De kans op langdurige overleving na borstkanker is de laatste jaren verbeterd door
a. betere chirurgie
b. betere systeemtherapie
c. betere radiotherapie
d. betere screening (bevolkingsonderzoek)
Cijfers over borstkanker
• De kans op langdurige overleving na borstkanker is de laatste jaren verbeterd door
a. betere chirurgie -> minder morbiditeit
b. betere systeemtherapie -> ja: effectievere chemo
c. betere radiotherapie -> mogelijk…
d. betere screening (bevolkingsonderzoek)
-> ja, vaker kleinere tumoren
verschillende tumorsoorten ….
De curve voor borstkanker is
Zwart Groen Blauw Rood
Overleving van gemetastaseerd mammacarcinoom ….
Lobbezoo Breast Cancer Res Treat 2013
is gemiddeld 2 jaar
De overleving is verbeterd…
Gemetastaseerd mammacarcinoom
Wat is het behandeldoel?
palliatiefgemetastaseerdniet gemetastaseerd
Wat is het behandeldoel?
palliatiefcuratief
Wat is het behandeldoel?
palliatiefcuratief ?
Palliatief van opzet
Curatief:
Wat is het behandeldoel?
- Handhaven/terugwinnen kwaliteit van leven
- Voorkomen complicaties
- Verlenging overleving
- Doel genezing
- Rechtvaardigt meer bijwerkingen op korte termijn (?)
- Kwaliteit van leven op langere termijn
Palliatieve therapie
Wat is het verschil?
Supportieve therapie
Verschillende behandelopties gemetastaseerd mammacarcinoom
Wat staat er op de plank?
Systeemtherapie
Endocriene therapie
toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus
chemotherapie
HER2+
nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten
Immuuntherapie
PARP- remmers
Endocriene therapie
• Werkingsmechanisme
• Soorten endocriene therapie
• Wie/wat/wanneer?
Groeistimulatie normale borstklier
Groeistimulatie premaligne cel
Huidige vormen van hormonale therapie mammacarcinoom
1. Tamoxifen en volledige anti-oestrogeen fulvestrant
2. Aromataseremmers: anastrozol, letrozole, exemestane
3. LHRH-agonisten: goserelinezuur, leuproreline
4. Overig -> progestagenen (megesterol)
Anti-oestrogenen
Aromatase-remmers
Endocriene therapie
• Tamoxifen en fulvestrant zijn competitieve oestrogeen-receptor antagonisten
• De aromataseremmers zorgen ervoor dat oestrogeen niet gevormd wordt in bijnier en vetweefsel -> dus alleen voor postmenopausale patienten
CDK 4/6 bij ER+ mammacarcinoom
E2F
RbRb
P
Gene
transcription
CDK4/6Cyclin D
ER/PgR
Wnt/β-catenin
STATs
MAPKs
Pl3K/mTOR
NF-kB
p21
p16
p53
E2FComplexed,
inactive E2F
(tumor suppressor)
G2
M
G1
S
G0 Restriction
point
CDK4/6
inhibitor
CDK 4/6 remmers bij ER+ mammacarcinoom
• Palbociclib, ribociclib, abemaziclib
• Geregistreerd voor 1e lijn toegevoegd aan niet-steroidale aromataseremmer letrozole of anastrozole, of 2e lijn toegevoegd aan fulvestrant
• Aanzienlijke toename van progressie-vrije overleving
• Vooralsnog is er geen overlevingswinst aangetoond van de CDK 4/6 remmers
PALOMA-2 en MONALEESA-2 (1e lijn)
Finn et al. NEJM 2016
Hortobagyi et al. NEJM 2016 & ASCO 2017
Di Leo et al, ESMO 2017
SONIA studie
AI: letrozol of anastrozol
CDK 4/6 inhibitor: palbociclib
Inclusie duur: 3,5 jaar
N= 1050
Systeemtherapie
Endocriene therapie
toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus
chemotherapie
HER2+
nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten
Immuuntherapie
PARP- remmers
Verschillende chemotherapie regimes
• AC kuren (doxorubicine/ cyclofosfamide)
• Paclitaxel
• Capecitabine
• Gemcitabine
• Vinorelbine
• Eribulin
• Liposomaal doxorubicine
• CMF kuren
Wat voor wie en wanneer?
Verschillende chemotherapie per subtype mammacarcinoom
ER+, HER2-
• Eerst endocrien
• 1e lijn paclitaxel
• 2e lijn capecitabine (of omgekeerd)
• Eventueel AC als 1e lijn indien nog niet adjuvant gegeven
• Daarna alle opties van vorige dia: geen superioriteit. Keuze obvtoedieningsschema, bijwerkingen, voorkeur patient
Verschillende chemotherapie per subtype mammacarcinoom
ER-, HER2- (triple negatief)
• 1e lijn carboplatin + paclitaxel
• 2e lijn capecitabine (of omgekeerd)
• Eventueel AC als 1e lijn indien nog niet adjuvant gegeven
• Daarna alle opties van vorige dia: geen superioriteit. Keuze obvtoedieningsschema, bijwerkingen, voorkeur patient
NB: vaak snelle progressie bij dit subtype
Fase 3 trial 1e lijn TNBC: cis+gem versus paclitaxel + gem (Hu 2015, Lancet Oncol)
Verschillende chemotherapie per subtype mammacarcinoom
ER+ of - , HER2 +
• 1e lijn docetaxel + pertuzumab + trastuzumab
• 2e lijn endocrien + trastuzumab indien ER+ of chemo + trastuzumab indien ER-
NB: vaak ruimte voor vele behandellijnen bij dit subtype
Systeemtherapie
Endocriene therapie
toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus
chemotherapie
HER2+
nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten
Immuuntherapie
PARP- remmers
Doelgerichte therapie
HER2 signaaltransductieroute
HER2
Celgroei/ -proliferatie
• 10- 15% van de mammacarcinomen
• Dit is een ongunstig prognostisch kenmerk
Herceptin trastuzumab
• Monoclonaal antilichaam tegen HER2
• Toepassing adjuvant gedurende 1 jaar, aanvankelijk i.c.m. chemotherapie of neoadjuvant
• Gemetastaseerd: toegevoegd aan chemotherapie of hormonale therapie
• Belangrijkste bijwerking trastuzumab: daling ejectiefractie (hartfalen)
Pertuzumab
• Nieuw anti-HER2 antilichaam
• Toegevoegd aan trastuzumab
• Als monotherapie niet effectief
• Versterkt de effectiviteit van trastuzumab
• Indicaties:
- gemetastaseerd: 1e lijn in combinatie met docetaxel en trastuzumab
- neo-adjuvant: na AC of FEC icm docetaxel en trastuzumab
- neo-adjuvant: icm carboplatin, paclitaxel, trastuzumab
- adjuvant: icm chemo en trastuzumab bij hoog risico op recidief
Pertuzumab vs trastuzumab vs lapatinib
CLEOPATA trial: docetaxel + trastuzumab + pertuzumab
Systeemtherapie
Endocriene therapie
toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus
chemotherapie
HER2+
nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten
Immuuntherapie
PARP- remmers
De vraag van vandaag
• Wat is een antibody-drug conjugaat
• 2 gekoppelde medicijnen
• Een antilichaam en een chemotherapeuticum
• Doel: zoveel mogelijk chemo in de tumor krijgen en zo weinig mogelijk daarbuiten
• Voorbeeld: T-DM1
Anti-body drug conjugaat
• Chemo gekoppeld aan antilichaam
• Antilichaam+ bindt aan receptor op tumorcel
• Antilichaam + wordt de cel ingebracht
• Antilichaam wordt afgebroken
• Chemo komt vrij, direct in de tumorcel
• Dus: weinig chemo in het lichaam ,veel in de cel
T-DM1
• Trastuzumab- emtansine
• Trastuzumab = antilichaam
• Emtansine = chemotherapeuticum
• Geregistreerd voor behandeling gemetastaseerd HER2+ mammacarcinoom
Systeemtherapie
Endocriene therapie
toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus
chemotherapie
HER2+
nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten
Immuuntherapie
PARP- remmers
T lymfocyten op oppervlak kankercel
behandeling met immuuntherapie
Achtergrond en werkingsmechanisme
• Immuunsysteem van het eigen lichaam gebruiken als middel tegen kanker
• Rem van het immuunsysteem afhalen door middel van antilichaam
• Voorwaarde voor werkzaamheid: immuunsysteem moet kankercel herkennen als lichaamsvreemd
• Kenmerk van kanker is dat het ontstaat uit lichaamscellen die meerdere genetische veranderingen hebben ondergaan
• Immunotherapie is dus niet bij alle tumoren effectief: vooralsnog bij gemetastaseerd melanoom, longcarcinoom, niercelcarcinoom.
Bijwerkingen immuuntherapie
• Colitis
• Hepatitis
• Hypofysitis/ thyreoiditis
• Pneumonitis
• Neuritis
• Pancreatitis
-> oftewel, allemaal immuungerelateerd!
-> kan levensbedreigend zijn! Dus altijd insturen!
Immuuntherapie: geven we dat ook al bij borstkanker?!
• In studieverband: Triple- B studie
• Nog niet buiten studieverband…., maar er zijn wel belangrijke ontwikkelingen!
Impassion 130 trial
• Nab-paclitaxel + atezolizumab/ placebo in 1e lijn TNBC
• NEJM en ESMO 2018
• Fase 3, n=902
• Totale groep: PFS 7,2 vs 5,5 mnd (HR 0,8), OS 23,1 vs 17,6 (ns)
• PD-l1+ (40%): PFS 7,5 vs 5,0 (HR 0,60), OS 25 vs 15,5mnd (HR 0,62)
Resultaten Impassion 130 studie
Systeemtherapie
Endocriene therapie
toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus
chemotherapie
HER2+
nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten
Immuuntherapie
PARP- remmers
PARP remmers
• Onderzocht bij borstkanker veroorzaakt door BRCA1 of BRCA2 mutatie
• Olaparib, talazoparib, iniparib, neraparib, veliparib
• Oraal ingenomen. Erg weinig bijwerkingen
• 2 grote fase 3 studies in gemetastaseerd BRCA ½ gemuteerd mammacarcinoom:
• OLYMPIAD trial, Robson et al. NEJM 2017; >2 lijnen chemo gehad. Olaparib versus dokters keuze (2:1), n= 305
• EMBRACA trial, Litton et al. NEJM 2018; <3 lijnen gehad (meest 0-1). Talazoparib versus dokters keuze, n= 431
PARP remmers
Progressie-vrije overleving
OLYMPIAD
EMBRACA
Overleving
OLYMPIAD
EMBRACA
• PARP- remmers: langere PFS, betere responskans, patienttevredenheid (EMBRACA). Geen overlevingswinst
• Olaparib momenteel ovariumcarcinoom
• Registratie-aanvraag voor olaparib en talazopnib voor gemetastaseerd mammacarcinoom loopt
PARP remmers
KLAAR VOOR DE PRAKTIJK ?!
Natuurlijk niet! Eerst koffie….
KLAAR VOOR DE PRAKTIJK* ?!Ja, nu wel ….
KLAAR VOOR DE PRAKTIJK* ?!Ja, nu wel ….
Bij een 62-jarige patiënte is in de rechter borst
een kwaadaardige tumorvastgesteld met een diameter
van 8 centimeter met doorgroeinaar huid en borstspier
chirurgie systeemtherapie
radiotherapie
Bij een 62-jarige patiënte is in de rechter borst
een kwaadaardige tumorvastgesteld met een diameter
van 8 centimeter met doorgroeinaar huid en borstspier
chirurgie systeemtherapie
radiotherapie
Casus: diagnostiek
• Wat wil je nog meer weten?
Casus: diagnostiek
• Wat wil je nog meer weten?
- klachten? Bv pijn (borst/ elders)
- hoe lang bestaat het al?
- verdere diagnostiek?
(biopt, disseminatie-onderzoek)
Aanvullend onderzoek
• Botscan:
• CT thorax/abdomen
geen metastasen buiten skelet
• Echo: pathologische
lymfeklieren oksel
• Biopt: infiltrerend carcinoom, ER+, HER2-
Hoe verder
• Start met palliatieve hormoontherapie: aromataseremmer
• Botbescherming: bisfosfonaat (bv APD, zolendroninezur of denosumab)
• Controle 9 maanden later: patiente vertelt sinds een paar maanden pijn in het rechter been te hebben. Paracetamol helpt niet meer
Plan?
Palliatieve radiotherapie
1x8 Gy
70% respons
Palliatieve Radiotherapie?
....chirurgie !
En zijn we nog iets vergeten?
• Met patiente voor- en nadelen van chirurgie bespreken: wil ze dit (nog) wel? Hoe goed was ze mobiel? Wat zijn haar vooruitzichten?
• Na chirurgie:
• Radiotherapie
• Switch systeemtherapie: fulvestrant + CDK4/6 remmer
Weer een half jaar later….
Spoed!
radiotherapie
Terug naar de casus
• Bezig met 3e lijns endocriene therapie: exemestane + everolimus
• Presenteert zich op de SEH met kortademigheid
Kortademigheid: waar denk je aan?
- Komt het door de kanker? Bv….
- Of komt het door de behandeling? Bv…..
- Of is het ‘gewoon’ pech? Bv….
Lab- ECG- Beeldvorming
Beloop
• Nieuwe longmetasasen
• Ook toename skeletmetastasen
• Over op chemotherapie: paclitaxel
Na 6 maanden…
Therapie pauze ingelast ivm neuropathie
• Na enkele maanden
- Hoofdpijn, mn ‘s ochtends
- Misselijk en braken
Waar denkt u aan? (is het de kanker? Is het de behandeling? Is het ‘gewoon’ pech? Plan?
En nu?
• Systeemtherapie?
• Chirurgie?
• Radiotherapie ?
U overweegt chirurgie en aanvullend radiotherapiemaar doet eerst verder disseminatieonderzoek
Wat nu?
• Chirurgie cerebrum van de baan?
• Best supportive care?
• Volgende lijn systeemtherapie?
• Radiotherapie?
- Waarop?
Wie zitten er aan tafel?
Wat is de rol van het behandelteam:
• Patiënt
• Familie
• Behandelteam
• Patiënt helpen om de meest optimale keuzen te maken
• Geen enkele patiënt en omstandigheid is hetzelfde
Conclusies
• Gemetastaseerd mammacarcinoom is erg heterogene ziekte
• Veel verschillende behandelmogelijkheden
• Onvoorspelbaar beloop
• Multidisciplinaire behandeling waarin de (wensen van) de patient altijd centraal staan
!!!