Collective review

Gastroesophageal reflux disease

นพ.วศน ปญจวรต

ท�ปรกษา: รศ.นพ.สมเกยรต สรรพวรวงศ

Gastroesophageal reflux disease (GERD)

นพ.วศน ปญจวรต, รศ.นพ.สมเกยรต สรรพวรวงศ

โรคกรดไหลยอนหรอ Gastroesophageal reflux disease(GERD) เปนโรคท�พบไดบอยในกลมประชากรท�วไปอกท Aง

ยงจดอยในกลมโรคเร Aอรง เน�องจากผ ปวยมกจะมอาการอยบอยคร Aงและรสกไดรบผลกระทบตอคณภาพชวต ผ ปวยสวนใหญท�

เร�มไดรบยา มกจะตองกนยาไปตลอดชวต1โดยจากการศกษาของ Dent J และคณะ2พบวาในกลมประเทศ Europe, America

และ Australia มอบตการณของตวโรคในผใหญถง 9-28% โดยอบตการณลดลงในกลมประเทศเอเชย ซ�งมความชกอยระหวาง

3-8%

Background and etiology

Gastroesophageal reflux disease น Aนไดรบคานยามหลากหลายตามแตละสถาบน แตท�เปนท�เปนสากลและไดรบ

การอางถงอยางแพรหลาย คอองตาม Montreal consensus ป 2006วา “a condition which develops when the reflux of

stomach contents causes troublesome symptoms and/or complications.”3 หมายความไดวาการวนจฉยโรคกรดไหล

ยอนหรอ GERD น Aนตองประกอบดวยอาการแสดงและการยนยนวาอาการเหลาน Aนเกดจากการไหลยอนของน Aายอยหรออาหาร

จากกระเพาะอาหารเขาสหลอดอาหาร อยางไรกตามในทางปฏบตน Aนมความแตกตางกนไป

อาการแสดงของ GERD น Aนสวนใหญมาดวยอาการเจบหนาอก (chest pain), แสบรอนยอดอก(heartburn) และการ

ไหลยอน(regurgitation) เรยกกลมน Aวา Typical symptoms สวนกลมท�มาดวยอาการ dyspepsia, epigastric pain, nausea

หรอ bloating จะเรยกวา Atypical symptoms อยางไรกตามอาการแสดงอาจจะมาดวยอาการท�ไมใชอาการทางระบบทางเดน

อาหาร (Extraesophageal symptoms)เชน chronic cough, asthma, chronic laryngitis หรอ other airway symptoms กได

โดยผ ปวยจะมอาการนาคอแสบรอนยอดอก (heartburn) ถงรอยละ 80 ตามมาดวย regurgitation และ dysphagia

ตามลาดบ (70%and38%)4

อยางไรกตามหากมอาการท�สงสยโรคอ�นหรอมอาการเตอน (Alarming symptoms) อนไดแก dysphagia,

odynophagia, weight loss, gastrointestinal bleeding, and anemiaกควรจะสบหาโรคท�รนแรงมากกวากอน เชน

โรคมะเรงหลอดอาหาร, โรคกลมการเคล�อนไหวผดปกตของหลอดอาหาร (Motility disorder) หรอโรคทางระบบหวใจและ

หลอดเลอด

รางกายมนษยปกตมกลไกการกลนและการยอยอาหารท�ซบซอน โดยปกตหลอดอาหารของเรามกลามเน Aอ 2ช Aน คอ

inner circular layer และ outer longitudinal layer โดยทางานบบตวเปน peristalsis ทาใหอาหารสามารถผานไปยงกระเพาะ

อาหารได กระเพาะอาหารกจะกกเกบอาหารไวชวงระยะเวลาหน�ง ทาใหมเวลาท�น Aายอยซ�งมความเปนกรดในกระเพาะทาการ

ยอยโปรตนในอาหารได โดยธรรมชาตกระเพาะอาหารมสภาวะแวดลอมและองคประกอบทางเคมท�เหมาะสม ทาใหไมโดน

ความเปนกรดทาอนตราย อยางไรกตามหลอดอาหารไมไดมความสามารถเชนน Aน จงจาเปนท�ตองมกลไกการตอตานการไหล

ยอนของกรดจากกระเพาะอาหาร หรอท�เรยกวา Anti-reflux mechanism

โดยปกตแลวความดนในชองอกจะเปนลบเน�องจากมการขยายและหดตวของกระบงลมเพ�อชวยในการหายใจ แตใน

ชองทองน Aนมความดนเปนบวก การท�มความดนแตกตางกนน Aน สงผลใหของเหลวท�อยในกระเพาะซ�งเปนอวยวะในชองทองม

แนวโนมท�จะถกดนกลบเขาสชองอก ทาใหเกดการไหลยอนของกรดได รางกายจงตองสรางกลไกท�ใชปองกนเหตการณดงกลาว

เรยกวา Anti-reflux mechanism คอการมสวนปลายของหลอดอาหารท�มความดนสง หรอท�เราเรยกวา Lower esophageal

sphincter ทาใหสามารถ Counter action กบความดนในชองทองได อยางไรกตาม มนษยมภาวะไหลยอนของกรดอยเปน

ประจาเรยกวา Physiological reflux มกเกดหลงจากต�นนอนและเปล�ยนทาทาง เช�อวาเกดจาก 3 กลไกสาคญคอ 1.การท�

lower esophageal pressure ลดต�าลงช�วคราว ซ�งอาจเกดจากผลของฮอรโมนหรอการกระตนของสารส�อประสาท เรยกวา

Transient lower esophageal sphincter relaxation 2.การเปล�ยนทาทางจาก Supine เปน upright ทาใหความดนในชองทอง

และชองอกตางกนมากข Aน 3.LES pressure มแนวโนมนอยลงเม�ออยในทา upright ท Aงน A Physiological reflux น Aนไมทาใหเกด

โรคเน�องจากมการกาจดกรดไดรวดเรวผานกระบวนการ peristalsis อกกลไกหน�งท�ชวยลดระยะโอกาสท�กรดจะไหลยอนจนทา

ใหเกดโรคน Aนคอการท�มน Aาลายซ�งมความเปนกลาง (pH7) เปนตวชวยลดความเปนกรดของน Aายอยจากกระเพาะอาหารได

กลไกการเกดโรคกรดไหลยอนน Aนยงไมมขอสรปท�ชดเจนเพยงหน�งเดยว หากแตอธบายไดจากปจจยหลายอยาง

รวมกนไดแก ลกษณะทางกายวภาค และสรระวทยาดงน A

1.Lower esophageal sphincter:สวนสาคญในการควบคมการไหลยอนของกรดจากกระเพาะอาหารคอ lower esophageal sphincter (LES) โดยตาแหนง LES เปนสวนของหลอดอาหารท�ไมมตาแหนงช Aเฉพาะไดชดเจนจากภาพนอก โดยปกตมความยาวประมาณ 3-4 cm โดยส Aนสดท� Gastroesophageal junction การระบตาแหนงของ LES ท�แมนยาท�สดคอการวดความดนในระยะพก(resting pressure)ซ�ง LES จะมความดนอยท�ประมาณ 13 mmHg (table 1) และจะคลายตวเม�ออยในระยะของการกลน

Table 1แสดง Normal manometric values of lower esophageal sphincter, n=50

Parameter Median value 2.5th percentile 97.5th

Pressure (mmHg) 13 5.8 27.7

Overall length (cm) 3.6 2.1 5.6

Abdominal length 2 0.9 4.7

Schwartz, Seymour I., and F. Charles Brunicardi. Schwartz's Principles of Surgery. 10th ed. New York, N.Y.: McGraw Hill Medical, 2015

โดยเช�อวาสาเหตของการท� LES มความดนท�สงและประพฤตตวเสมอนวาลวน Aน เกดจากการท�มการหนาตวของ smooth circular muscle, การเพ�มข Aนของ inner oblique muscle บรเวณรอยตอ gastroesophageal junction, มมแหลมระหวาง distal esophagus และ stomach (angle of His) และความยาวของหลอดอาหารสวนในชองทอง (abdominal part esophagus)5จากการศกษาของ Zaninotto Get al6พบวารอยละ 60 ของผ ปวย GERD มความผดปกตของความดนขณะพกหรอความยาวของหลอดอาหารในชองทองท�นอยกวา 2 cmโดยหากความดนของ LES ความยาว ของ LESและความยาวของ abdominal length ต�ากวา 2.5th percentile ของ normal value คอ 6 mmHg, 2 cm และ 1 cm ตามลาดบ จะทาใหมภาวะ permanent defective sphincter ซ�งไมสามารถหายเองไดดวยวธอนรกษ (conservative treatment)

โดยการลดลงของ LES pressure น Aนเกดไดจากท Aงฮอรโมน สารส�อประสาทและปจจยภายนอก โดยฮอรโมนท�มผลลด LES pressure น Aนไดแก cholecystokinin, estrogen, glucagon, progesterone, somatostatin and secretin สารส�อประสาทท�เปน alpha blocker หรอ beta stimulant หรออาหารและบางอยาง เชน anticholinergic, barbiturate, caffeine, chocolate, peppermint, ethanol and fat

2.Diaphragm:จากลกษณะทางกายวภาคของ LES พบวา crus ของ diaphragm ทาหนาท�เสมอนหรดภายนอก (extrinsic sphincter) ชวยในเพ�มความดนของLES ใหสงย�งข Aน ซ�งความสามารถดงกลาวจะสญเสยไปเม�อผ ปวยม Hiatal hernia โดยลกษณะทางกายวภาคท�เปล�ยนไปทาใหcrus บบรดสวนของกระเพาะอาหารแทน LES จากการศกษาของPatti MG และคณะ7พบวาขนาดของ hiatal hernia defect ต Aงแต 3 cm ข Aนไป สมพนธกบการลดลงของความดนขณะพกของLESอยางมนยยะสาคญทางสถต

3.Abnormal peristalsis:สวนหน�งของผ ปวยโรคกรดไหลยอนน Aนมภาวะความผดปกตของการเคล�อนไหวของหลอดอาหารท�แอบซอนอย โดยจากการศกษาเม�อป 2001 ของ Diener U8พบวาประมาณ 30% ของผ ปวยโรคกรดไหลยอน มปญหาเร�องการบบตวของหลอดอาหารท�เบากวาปกต หรอท�เรยกช�อวา Ineffective esophageal motility โดยเช�อวาการผดปกตของการบบตวทาใหการกาจดกรดจากกระเพาะชาลง

4.Gastric content:ในภาวะปกตเม�อมการไหลยอน(reflux) จากกระเพาะอาหารมาสหลอดอาหาร กจะนาพาท Aงน Aายอยจากกระเพาะอาหาร ลาไสเลกสวนตน และน Aาดมาดวย ซ�งสวนประกอบหลาวน Aเองท�มสภาวะเปนกรดและทาใหเกด esophageal mucosal damageจากการศกษาของ Tamhankar AP9และการศกษาของ Jobe BA10พบวาการใหยา Proton pump inhibitor น Aนชวยลดความเปนกรดของ gastric contentได แตไมสามารถลดจานวนคร Aงของการขยอนได (Episode of reflux)

5. A transdiaphragmatic pressure gradient:โดยปกตแลวน Aนความดนของชองอก(thoracic pressure) น Aนเปนลบ สวนความดนในชองทอง (Intraabdominal pressure) น Aนเปนบวก ทาให LES จาเปนตองมความดนท�สงเพ�อตอตานแรงดนจากในชองทอง เม�อมภาวะใดท�เพ�มความดนในชองทองหรอลดความดนในชองอกจะสงผลให transdiaphragmatic pressure

gradient เปล�ยนแปลงไป สงผลใหเกดอาการของ GERD ได ยกตวอยางเชนการเพ�มความดนในชองทองของคนอวนและคนทอง หรอการลดลงของความดนในชองอกของคนท�ภาวะหยดหายใจขณะนอนหลบหรอโรคปอดอดก Aนเร Aอรง11

Risk factors

1. เคร�องด�มแอลกอฮอล: การศกษาในปจจบนพบวาเคร�องด�มแอลกอฮอลน Aนเก�ยวของกบโรคกรดไหลยอนหากด�มใน

ปรมาณมาก จากการศกษา case control study ในสหรฐอเมรกาพบวา หากด�มแอลกอฮอลมากกวา 7 standard drink ตอ

สปดาหจะมความเส�ยงในการเปนกรดไหลยอนมากข Aน คดเปน 1.9 เทาเม�อเทยบกบคนท�ไมกน12สวนในการศกษาของ

ตะวนออกน Aนมการศกษาในประเทศญ�ป นพบวาการด�มเคร�องด�มแอลกอฮอลมากกวา 38 มลลลตรตอวนเพ�มความเส�ยงในการ

เปนกรดไหลยอนมากข Aน 1.6 เทา13อยางไรกตาม จากขอมลใหญของ Norwegian cohort study ท�มจานวนผ เขารวม14,916

คน พบวาการด�มเคร�องด�มแอลกอฮอลท�นอยกวาสปดาหละคร Aงน Aนไมเพ�มโอกาสการเกด GERD โดย OR of 0.9 (95% CI 0.7

to 1.2)14 ซ�งสอดคลองกบการศกษากอนหนาท�หากด�มในปรมาณนอยน Aนไมมความแตกตางของการเกดกรดไหลยอนเม�อเทยบ

กบกลมท�ไมด�มจงสรปไดวาการด�มเคร�องด�มแอลกอฮอลน Aนเปนความเส�ยงท�ข Aนอยกบปรมาณดวยโดยกลไกท�สงเสรมใหเกด

กรดไหลยอนน Aน มการศกษาเม�อป 2006 ของ Pehl15 พบวาเกดจากการลดลงของความดน LES หลงด�มเคร�องด�มแอลกอฮอล

และพบวาความตางของจานวนคร Aงในการไหลยอนในเคร�องด�มแอลกอฮอลตางชนดกนน Aนไมมนยยะสาคญทางสถต

2.Tobacco smoking: การสบบหร�ทาใหเกด GER ไดจากการลด LES pressure โดยจากการศกษาหลายฉบบพบวา

การสบบหร�ในระยะเวลา 1-5 นาท ทาให LES pressure ลดลงไปถง 19-41%16-18โดยความดนจะกลบมาเปนปกตใชเวลา

ประมาณ 3-8 นาทกลไกท�ทาใหเกดอาการดงกลาวคาดวาเกดจาก Nicotine ไป block cholinergic receptor และเกดการ

relaxation ของ circular muscle fibers19โดยอกกลไกท�อาจเปนไปไดคอการเพ�มของระยะเวลาในการกาจดกรดและลดการ

หล�งของน Aาลาย20ซ�งน Aาลายปกตของมนษยม pH = 7 และจาเปนสารท�ชวยลดความเปนกรดของกระเพาะอาหารโดยธรรมชาต

การศกษาของ Waring JP21ใชวธการวด 24-hrpH monitoring ในตวอยางท�สบบหร�กอนวด 48 ช�วโมงจนกระท�งถงชวงทดสอบ

พบวาในกลมท�สบบหร�มชวงเวลาท�มความเปนกรดในหลอดอาหาร (pH <4) ยาวนานกวาในกลมท�ไมสบบหร�

3.ความอวน (Obesity):ความอวนเปนความเส�ยงท�เปน strong evidence จาก Meta-analysis ของ Hampel H และ

คณะ22พบวา Body mass index(BMI) ท�สง สมพนธกบท Aง GERD, reflux esophagitis, esophageal adenocarcinoma

รวมถง gastric cardia adenocarcinoma โดยความเส�ยงน Aนเพ�มข Aนตาม BMI อยางมแบบแผน โดยพบวาในกลมท�ม BMI 25-

30 kg/m2น Aนมความเส�ยงของการเปนกรดไหลยอนเปน 1.43 เทาเม�อเทยบกบน Aาหนกปกต และในกลม BMI มากกวา 30

kg/m2 น Aนมความเส�ยงมากเปน 1.94 เทา

4.Pregnancy: พบวา 30-50% ของผหญงท�ต Aงครรภจะมกรดไหลยอน โดยผ ท�เคยมอาการมากอนจะมโอกาสเปน

มากกวา23โดยอธบายไดจากการท�มฮอรโมนเพ�มมากข Aน ยกตวอยางเชน progesterone สงผลใหมน Aาหนกตวและดชนมวลกาย

ท�มากข Aน รวมถงความดนในชองทองท�เพ�มข Aนดวย

5.Genetics: จากการศกษาในป 1999 ของ G.R. Locke 3rd และคณะ24พบวาหากมประวตคนในครอบครวท�มอาการ

ของการ reflux หรอ มโรคทางหลอดอาหารหรอกระเพาะอาหารน Aนจะมความเส�ยงในการเปนกรดไหลยอนมากข Aนถง 2.6 เทา

โดยในอกแงมมหน�งพบวาในกลมท�เปนแฝดน Aน ไมวาจะเปนแฝดไขใบเดยวหรอสองใบน Aน มโอกาสท�จะพบกรดไหลยอนเม�อ

แฝดอกคนหน�งเปนสง คดเปนรอยละ 23 และ 3925.26

6.อาหารบางชนด เชน Caffeine, chocolate, peppermint, tomato, high carbohydrate and fat

Diagnosis tools

โดยเวชปฏบตท�วไปแลวน Aนการวนจฉยโรคกรดไหลยอนน Aนเปนการวนจฉยตามอาการแสดง เชนมอาการของการไหล

ยอน(Regurgitation) หรอมแสบรอนหนาอก (heartburn) ถงแมวาการศกษากอนหนาน Aพบวาการวนจฉยตามอาการแสดงน Aน

มความไวท�ต�า โดยจาก systematic review พบวาการใชอาการเพยงอยางเดยวมาวนจฉยจะมความไว(sensitivity) เทากบ

30-76% และความจาเพาะ(specificity) เทากบ 62–96%27อยางไรกตามจากการศกษาของ Patti MGและคณะ28เม�อป

2003 พบวาเม�อนาผ ปวยท�ไดรบการวนจฉยวามกรดไหลยอนท Aงจากอาการแสดง และ endoscopic findings มาตรวจ pH

monitoring พบวามกลมท�เปนกรดไหลยอนอยจรงเพยง 70% อกท Aงท Aงสองกลมน Aนมอาการแสดงท�ไมแตกตางกน เคยไดรบ

การรกษามาไมแตกตางกน ทาใหสามารถสรปไดวาการใชอาการแสดงเพยงอยางเดยวน Aนอาจเปนวธการวนจฉยท�ไมแมนยา

นก

การวนจฉยท�ทาควบคไปกบการรกษาวธหน�งท�เปนท�นยมคอการลองใชยา proton pump inhibitor (PPI trial)

โดยเปน clinical practice ท�ยนยนการวนจฉยโรคกรดไหลยอน โดยในประเทศไทยมระบอยในแนวทางการวนจฉยและ

รกษาโรคกรดไหลยอนในประเทศไทย ของชมรมโมธลต Aไทย สมาคมแพทยระบบแพทยทางเดนอาหารของประเทศไทย

2004 Consensus for Clinical Practice Guideline for the Management of Gastroesophageal Reflux Disease29 ระบไว

วาหากผ ปวยมอาการท�เขาไดกบ Typical GERD และไมมอาการของ Alarming symptoms ใหใชวธการของ PPI trial โดย

ใหยา PPI standard dose ไปนาน 4 สปดาห แลวดการตอบสนองของอาการแสดง ซ�งตรงกบคาแนะนาของ International

Working Group for Disorders of Gastrointestinal Motility and Function201730(figure 1)อยางไรกตามจาก

Metaanalysis ของ Numans และคณะพบวา PPI trial เม�อเทยบกบ pH monitoring จะมความไวเทากบ 78% และ

ความจาเพาะเทากบ54%31ซ�งแสดงวาการใช PPI trial น Aนอาจมความไวท�สง แตอาจจะไมใช Diagnosis tool ท�แมนยาแตดวย

ความสะดวก ส Aนเปลองนอย และความพรอม(availability) ทาใหมคาแนะนาใชอยางแพรหลาย และถอเปนแนวทางปฏบต

สากลในการคดกรองโรคกรดไหลยอน

Endoscopy เปนวธการท�ใชในการแยกโรคเชน eosinophilic esophagitis, gastritis, peptic ulcers, Barrett

esophagus, benign stricture and cancer แตอาจจะไมใชวธการท�ดนกในการวนจฉยโรคกรดไหลยอน โดยจากการศกษา

ของ Ates F32และการศกษาของ Sonnenberg A และคณะ33 พบวา 50-60%ของผ ปวยท�พบวาม abnormal reflux จาก pH

monitoring ไมพบ evidence ของ mucosal damageเลย อกท Aงพบวาการมรอยแดงหรอ erythema บรเวณ distal

esophagus สามารถคาดการการเกด GERD ไดเพยงรอยละ 5334อกบทบาทหน�งของ Endoscopy คอการวนจฉย

ภาวะแทรกซอนของกรดไหลยอนอยาง Barrett esophagus หรอ esophageal stenosis

Barium swallowing น Aนไมไดมประโยชนในการชวยวนจฉย GERD โดยอาจมประโยชนในแงของการตรวจหาความ

ผดปกตทางกายวภาคเชน esophageal stenosis หรอ hiatal hernia

Manometryใชสาหรบการแยกโรค motility disorder ยกตวอยางเชน Achalasia สาหรบบทบาทในการวนจฉยโรค

กรดไหลยอนของ manometry คอการระบตาแหนงท�เหมาะสมในการวาง probe of pH monitoring (5 cm เหนอตอ upper

border of LES)35

Figure 1 แสดงแนวทางปฏบตเม�อสงสย GERD

pH monitoringเปนการตรวจท�เปน Gold standard สาหรบการวนจฉย GERDเพราะเปนส�งท�สามารถบอกถง

ระยะเวลาของการสมผสกรดของหลอดอาหาร และความสมพนธระหวางอาการแสดงและการ reflux แตละคร Aงไดโดยข Aนตอน

ของการทดสอบคอใหผ ปวยหยดยา H2 blocker อยางนอย 3 วน และหยดยา Proton pump inhibitor อยางนอย 7 วนกอน

การทดสอบ36โดยในปจจบนมท Aงวธใสสาย transnasal ตามปกต (Ambulatory pH monitoring), การใช wireless capsule

หรอการใช impedance testing

Ambulatory pH monitoring โดยวธปกตทาไดโดยใสสาย transnasal catheter ไปโดยใหปลายสายอยท� 5 cm

เหนอตอขอบบนของ LES (ระบตาแหนงดวย manometry) (figure 2)หรอใชวธการสองกลอง endoscopy ไปวาง pH

monitoring capsule ท�ตาแหนงเหนอตอ Squamo-columnar junction 5 cm โดยการทา pH monitoring น Aนจะเปนการวด

การสมผสของกรดในกระเพาะท�สมผสกบหลอดอาหารโดยวดตอเน�องตดตอกนอยางนอย 24 ชม. โดยวดคาเปรยบเทยบกบ

การศกษาของ DeMeesterTR1 (table 2)

Figure 2 ภาพแสดงวธการ Ambulatory pH monitoring

Table 2 แสดงคาปกตของ esophageal exposure to pH < 4

Schwartz, Seymour I., and F. Charles Brunicardi. Schwartz's Principles of Surgery. 10th ed. New York, N.Y.: McGraw Hill Medical, 2015

โดยการแปลผลน Aนใชคาปกตเปนการเปรยบเทยบ โดยคานยมใชท�สดคอ Total time หรอ Esophageal acide

exposure time ซ�งเกดจากการการวดเปอรเซนตของเวลาท�ม pH < 0.4 โดยหากนามาคานวณดวยวธ Composite score

หรอ DeMeester score น Aน หากม DeMeester score >14.72 นบวาเปน reflux

การทดสอบ pH monitoring มคา sensitivity และ specificity ท�สงถง 96% แตเนองจากเปนการทดสอบท�ยาก และ

ทาไดเพยงในบางสถานพยาบาล การทดสอบน Aจงแนะนาในกลมคนท�ไมตอบสนองตอการให proton pump inhibitor37

Complications

การท�มภาวะกรดไหลยอนอยเปนเวลานานทาใหเกดภาวะแทรกซอนไดกบท Aงระบบทางเดนอาหารเองและระบบการ

หายใจ โรคทางระบบหายใจท�พบไดคอasthma และ pulmonary fibrosisสวนภาวะแทรกซอนท�เกดกบระบบทางเดนอาหารเอง

ไดแก

1. Esophageal stricture เกดจากการโดนกรดไหลยอนซ Aาๆ ทาใหเกด repetitive mucosal damage เกนเปน

แผลเปนหรอ scar ทาใหหลอดอาหารหดแคบลง ผ ปวยมกจะมาดวยอาการกลนลาบาก

2. Esophageal ulcer มกจะมาดวยมเลอดออกในทางเดนอาหารสวนบน (upper GI bleeding), ปวด หรอกลน

ลาบาก

3. Barrett’s esophagus ซ�งเปน precancerous lesion เกดจากการเปล�ยนแปลงชนดของ cell lining บรเวณ

lower esophagus ความสาคญของภาวะน�จะกลาวตอไปในชวงทาย

Treatments

Life style modifications

1.1 Smoking cessation จากA prospective population-based cohort study (the HUNT study)38 เม�อป 2014

โดยศกษาในกลมประชากร 29,610 พบวาในกลมท�ไมอวน (BMI < 25) การหยดสบบหร�สามารถชวยลดอาการ heartburn

และ acid regurgitation ได โดยม OR เทากบ 5.7 (95% CI 1.4 to 23.6) กลบกนในกลมท�น Aาหนกเกนและอวน (BMI 25-

29.9 และ >/= 30) พบวาการหยดสบบหร�น Aนไมไดทาใหอาการดงกลาวลดลง

adjustedORsof1.2(95%CI0.6to2.7)and1.3(95%CI0.5to3.2) แสดงใหเหนวาการหยดสบบหร�น Aนมผลนอยกวาโดยอก

การศกษาของ J.P. Waring และคณะ21 พบวาการหยดสบบหร�เพยง 1 วน น Aนชวยลด episode ของ refluxได

1.2 Alcoholabstinenceจากกลไกท�พบวาเคร�องด�มแอลกอฮอลลด LES pressure และทาให symptomเปนบอยข Aน

น Aนคาดการไดวาการหยด alcohol จะสามารถลด symptom ดงกลาวได อยางไรกตามในปจจบนไมมการศกษาท�สนบสนน

เร�องดงกลาวอยางชดเจน อยางไรกตามการหยดหรอลดเคร�องด�มแอลกอฮอลกเปนส�งท�แนะนา39

1.3 Weight lossการลดน Aาหนกน Aนมสวนสาคญในการชวยลดอาการของ GERD และลดเวลาท�ม pH <4 ไดจรง40,41

โดยม randomized controlled trial ท�ใหญท�สดตพมพเม�อป 2013 โดยSingh Mและคณะ42ใหกลมตวอยางลดน Aาหนกใน 6

เดอน ผลคอ mean BMI ลดลงจาก 34.7 เปน 30.2 สงผลให reflux symptom ลดลงอยางมนยยะสาคญทางสถต โดย 81%

อาการลดลง 15% อาการหายขาด ทาใหสรปไดวาการลดน Aาหนกชวยลดอาการของ GERD ได อกท Aงยงแนะนาวาหากมโรค

อวนท�เขากบเกณฑในการผาตด Bariatric surgery แนะนาใหไปผาตด Bariatric surgery กอน

1.4 Food compositions

1.4.1 การทานอาหารและผลไมรสเปร Aยว ยกตวอยางเชน มะเขอเทศ มะนาว หรอสม ซ�งมภาวะเปนกรด จะทาใหอาการของ

กรดไหลยอนเปนมากข Aน อธบายไดจากการผานไปของอาหารไดชากวาอาหารท�เปนกลางหรอเปนดางมากกวา ทาใหเพ�ม

ระยะเวลาในการสมผสกรดของหลอดอาหาร43

1.4.2 High carbohydrate food การรบประทานอาหารท�เปนแปง หรอคารโบไฮเดรตปรมาณสง สมพนธกบการเกดอาการของ

กรดไหลยอน โดยจากการศกษาของ Wu KL44การกนอาหารท�มคารโบไฮเดรตสง ทาใหระยะเวลาของการสมผสกรดไหลยอน

และจานวนคร Aงของการไหลยอนมากข Aนอยางมนยยะสาคญทางสถต

1.4.3 Coffee กอนหนาน Aมการศกษาและคาแนะนาวาผ ปวยท�เปนโรคกรดไหลยอนน Aนไมควรรบประทานเน�องจากกระตนให

เกดอาการมากข Aน จากการลดความดนของ LES อกท Aงจากการศกษาของ Caselli Mและคณะ45พบวากาแฟเปนอนดบท� 3

ของอาหารท�ผ ปวยกรดไหลยอนทานไมไหว (intolerance) โดยคดเปนรอยละ 43.7 ของผ ปวยท Aงหมด อยางไรกตามจาก Meta-

analysis เม�อป 2014 ของ Kim J46 พบวากาแฟและการเกดโรคกรดไหลยอนหรอการเกดอาการน Aน ไมไดมความสมพนธกน ทา

ใหคาแนะนาเร�องการด�มกาแฟน Aน ยงตองการขอมลเพ�มเตมเพ�อหาขอสรปตอไป

1.4.4 อาหารมน ชอคโกแลต ชาเปบเปอรมนต ทาใหมความเส�ยงในการเกดอาการกรดไหลยอนท�เปนมากข Aนได45,47จากการลด

LESpressure

1.4.5 การทานอาหารม Aอใหญรวมถงการด�มน Aาปรมาณมากในชวงม Aออาหาร สมพนธกบการเกดอาการกรดไหลยอนมากข Aน48

1.5ทาทางของผ ปวย โดยทาทางของผ ปวยน Aนสมพนธกบความดนท�เปล�ยนแปลงของชองทอง โดยจาก Systematic

review ของHuang HC49พบวาการนอนหวสงอยางนอย 20-28 เซนตเมตร ชวยลดอาการของกรดไหลยอนไดเม�อเปรยบเทยบ

กบการนอนราบรวมถงในอกการศกษาหน�งเม�อป 2006 ของ Kaltenbach T50พบวาการนอนหวสงและการนอนตะแคงซายชวย

ลดระยะเวลาในการสมผสกรดของหลอดอาหาร

Medications

Proton pump inhibitor (PPI) และ Histimine-receptor antagonist (H2 blocker)เปนยาท�ใชกนอยางแพรหลายท�ว

โลกมากวา 20 ป โดยกลไกการออกฤทธ�ชวยยบย Aงการหล�งกรดโดยสามารถรกษาผ ปวยท�มอาการ GERD ใหดข Aนไดกวา 60%

ของผ ปวยท Aงหมด โดยในปจจบนพบวา PPI มประสทธภาพในการรกษาโรคกรดไหลยอนไดดกวา51โดยในปจจบนมใชอยหลาย

ชนดไดแก omeprazole, pantoprazole, esomeprazole, lansoprazole, and rabeprazoleเปนตน โดยไดผลคอนขางดท Aงใน

การรกษา GERD , การลดภาวะแทรกซอนของ NSAIDs และกลมอาการ dyspepsia อยางไรกตามการใชตดตอกนเปน

เวลานานอาจทาใหเกดภาวะแทรกซอนและความเส�ยงอนไดแก gastric fundic gland, calcium and bone fracture, colitis,

micronutrient deficiency, dementia and CKD52(table 3)

Table 3 แสดงภาวะแทรกซอนจากการใช Proton pump inhibitor

จาก Meta-analysis ของ Gralnek IM53พบวาชนดของ PPI ไมไดมความแตกตางกนทางสถตในเร�องของ

ประสทธภาพของการรกษาโรคกรดไหลยอนโดยคาแนะนาของ International Working Group for Disorders of

Gastrointestinal Motility and Function201727แนะนาใหเร�มให PPI แกผ ปวยท�สงสยวาจะเปนโรคกรดไหลยอน โดยให

Omeprazole 20 mg/day หรอ Pantoprazole 40 mg/day หรอ Esomeprazole 40 mg/day หรอ Lansoprazole 30 mg/say

รวมกบการปรบเปล�ยนพฤตกรรมและตดตามอาการไปอยางนอย 4 สปดาหและสามารถเพ�ม dose ยาไปไดอกเทาตว

จากการศกษาเม�อป 2017 ของ Farrell B54แนะนาวาหากผ ปวยตอบสนองตอการรกษาดวย PPI จนไมมอาการอยาง

นอย 4 สปดาห สามารถทดลองลดขนาดยาและเลกใชยาได อยางไรกตามการศกษากอนหนาน Aกลาววาหากหยด PPI ไป จะม

ผ ปวย recurrent symptom ถงรอยละ 80 ใน 6 เดอนหากมขอหามในการใชยา PPI แนะนาใหเปล�ยนไปใช H2 blocker แตไม

มขอบงช Aในการใหยารวมกน

หลงจาก treatment ดวยPPI แลว สามารถแบงผ ปวยออกเปน 2กลมตามการตอบสนองของ PPI ไดแก

1.response to PPI โดยกลมน Aเปนกลมท� prognosisท�ด 2.refractory to PPI แนะนาใหทาการตรวจ esophagogastroscopy

ทกรายและหากไมพบความผดปกต แนะนาใหทา pH monitoring ตอ

สาหรบผ ปวยซ�งมextraesophageal symptoms ตองตรวจใหแนใจวาผ ปวยม reflux จรงหรอไม เพราะหากนาผ ปวย

ไปผาตดจะไมไดประโยชน และหากไมมอาการของ reflux เลย ไมแนะนาให empirical PPI

Endoscopic treatments

ในชวงหลายปท�ผานมามการพยายามคดหาแนวทางในการรกษาโรคกรดไหลยอนแบบ endoscopic treatment มาก

ข Aน อยางไรกตามมเพยง 2 วธท�นาสนใจ ไดแก radiofrequency ablation of LES และ Transoral incisionless

fundoplication โดยท Aงสองวธจะไมทาในผ ปวยอวน Barrett esophagus, esophageal stricture และ esophageal motility

disorder

1. Radiofrequency ablation of LES ใชหลกการคล�นวทยไปทาใหเกดความรอนจนเกดการหนาตวและเกดผงผด(fibrosis)บรเวณ LES ทาใหเพ�ม LES pressure และลด LES relaxation ได จากการศกษาพบวาการใช Radiofrequency ablation of LES ชวยลดปรมาณของกรดท�ไหลยอน54ลดความเปนกรดในหลอดอาหาร55 อกท Aงยงทาใหผ ปวยในกลม refractory GERD คณภาพชวตดข Aน มถงรอยละ 41 ของผ ปวยสามารถหยดยา PPI ได เม�อตดตามไป 10 ป56อยางไรกตามจาก RCT ของ Corley57พบวาเม�อตามไป 6 เดอน ในกลมท�ทา Radiofrequency มอตราการใชยาและ esophageal acid exposure time ไมตางกนกบกลม placebo และจาก Meta analysis ของ Lipka58 สรปวาการใช radiofrequency ablation ไดผลในการเพ�ม LES pressure, เปอรเซนตของเวลาท�ม pH ในหลอดอาหารนอยกวา 4 และคณภาพชวต ไมแตกตางกบกลมท�ใช PPI

Figure 3 แสดงการวธการ Radiofrequency ablation of LES

2.Transoral incisionless fundoplication ใชวธการ gastroscopyเขาไปทา fundoplication โดยการเยบabdominal esophagus เขากบ gastric fundusโดยการศกษา multiplecenter randomized controlled trial ของ Hunter59โดยการเปรยบเทยบระหวางการทา Transoral incisionless fundoplication(TIF) กบการให PPI เพยงอยางเดยว ตามไป 6 เดอน พบวาในกลมท�ทา TIF น Aนมถง 65% ท�หายจากอาการไหลยอน (regurgitation)เม�อเปรยบเทยบกบกลม PPI ซ�งมเพยง 45% อยางไรกตามการศกษากลาวพบวาไมมความแตกตางกนในเร�องของ heartburn และคา pH อกหน�งการศกษาของ Richter60

ซ�งลงตพมพในป 2018 น A โดยการเปรยบเทยบผลการรกษา refractory GERD โดยการใช Laparoscopic Nissen fundoplication เปรยบเทยบกบ TIF พบวา Nissen fundoplication น Aนเพ�ม LES pressure และลด percent time of pH <4 ไดมากกวา อยางไรกตาม TIF กเปนวธการท�นาสนใจ less invasive และตองการขอมลท�มากข Aนในอนาคต

Figure 4 แสดงการผาตด transoral incisionless fundoplication

Surgery

ผ ปวยโรคกรดไหลยอนสวนใหญน Aนมกมอาการดข Aนไดดวยการปรบเปล�ยนพฤตกรรมและการไดรบยา Proton pump inhibitor มเพยงสวนนอยเทาน Aนท�ตองการการผาตด โดยขอบงช Aในการผาตดของแตละสถาบนมความแตกตางกนเลกนอย ซ�งจากการ Review ของ JAMA network52ไดขอบงช Aท�แตกตางกนดงน A

นอกจากขอบงช Aแลวน Aน มขอมลจากการศกษาพบวาในกลมคนไขท�ม Extraesophageal symptom น Aน การผาตดจะลดอาการดงกลาวไดเพยงเลกนอย โดยการเลอกผ ปวยมาผาตดท�ดน Aนจาเปนจะตองม�นใจวาผ ปวยมพ Aนฐานดงตอไปน A 1.ตรวจยนยนวาผ ปวยเปนโรคกรดไหลยอนจรงและมการทา pH monitoring แลว2.มอาการของ typical GERD (chest pain, heartburn or regurgitation) 3.อายนอย

โดยการหลกการผาตด Fundoplication น Aนมจดมงหมายสรางเพ�อสรางnew antireflux valve ข Aนมาใหมบรเวณ gastroesophageal junction โดยใชบรเวณ cardia ของกระเพาะอาหารทาใหมความดนท�สงข Aนการผาตดเร�มมาต Aงแต 60 ปกอน โดย Nissen (1956) หลงจากน Aนกมเทคนคการผาตดท�ตามมาไดแก Toupet, Dor, Besley, Limd. Rossetti, Hill and Guarner อยางไรกตามในระยะแรกของการผาตดมภาวะแทรกซอนคอนขางมาก เน�องจากเปนการผาตดแบบเปดท�ใหญ ใน

ภายหลงจากท�เร�มมการผาตดผานกลอง (Laparoscopic surgery) กทาใหการผาตด Fundoplication เปนท�นยมมากข Aน โดยเม�อเปรยบเทยบกบการผาตดแบบเปดพบวามอตราการตายลดลง (0.04% vs0.2%) ความเจบปวดหลงการผาตดลดลง และระยะเวลานอนรพ.ท�ส Aนลง61การผาตดแตละวธน Aนมความแตกตางกนดวยคอ Nissel (360 degree), Thal (270° anterior), Belsey (270° anterior transthoracic), Dor (anterior 180–200°), Lind (300° posterior), and Toupet fundoplications (posterior 270°) โดยการผาตดใหผลในการรกษาและภาวะแทรกซอนแตกตางกน

ในการศกษาหลายการศกษาแสดงใหเหนวาการผาตด laparoscopic fundoplication มประสทธภาพสงในการรกษาผ ปวย GERD response to PPIโดยพบวาหลงการผาตด 10 ป มผ ปวยถง 80-90% หายจากอาการ heartburn และ regurgitation62ถงแมวาการใชวธ total fundoplication หรอ Nissen นาจะทาใหความดนสงท�สด แตกมการศกษาของ Broeders JA63พบวาการผาตด Toupet (270 degree) น Aนใหผลในการลด heartburn หรอ regurgitation น Aนไมตางกบการผาตด Nissen อกท Aงภาวะแทรกซอนเร�องของ dysphagia น Aนนอยกวา (3 and 23%)อยางไรกตามกมวธการปองกนการเกด dysphagia ดวยการใส 52 fr Bougie รวมในการผาตด

จากการศกษาลาสดของ LOTUS trial64เปรยบเทยบการผาตด laparoscopic fundoplication กบการกนยา PPI เพยงอยางเดยว คนพบวาการเกดหายขาดจากโรคใน5 น Aนสงกวากลมกนยา โดยมการหายขาดถง 92% เทยบกบ 85% และมอาการ heartburn หรอ regurgitation ท�นอยกวา อยางไรกตามไมมความแตกตางกนในเร�องของอตราการเสยชวตและภาวะแทรกซอนท�รนแรง

Reference

1. Schwartz, Seymour I., and F. Charles Brunicardi. Schwartz's Principles of Surgery. 10th ed. New York,

N.Y.: McGraw Hill Medical, 2015: 965-980

2. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a

systematic review. Gut 2005;54:710–717.

3. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal Definition and Classification of

Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. The American Journal Of

Gastroenterology. 2006 Aug 1;101:1900.

4. Hinder RA, Filipi CJ, Wetscher G, Neary P, DeMeester TR, Perdikis G. Laparoscopic Nissen fundoplication is an effective treatment for gastroesophageal reflux disease. Annals of Surgery. 1994 Oct;220(4):472–83.

5. Kahrilas PJ. Anatomy and physiology of the gastroesophageal junction. Gastroenterol Clin North Am.

1997;26(3):467-486.

6. Zaninotto G, DeMeester TR, Schwizer W, Johansson KE, Cheng SC. The lower esophageal sphincter

in health and disease. Am J Surg. 1988;155(1):104-111.

7. Patti MG, Goldberg HI, Arcerito M, Bortolasi L, Tong J, Way LW. Hiatal hernia size affects lower

esophageal sphincter function, esophageal acid exposure, and the degree of mucosal injury. Am J

Surg. 1996;171(1):182-186.

8. Diener U, Patti MG, Molena D, Fisichella PM, Way LW. Esophageal dysmotility and gastroesophageal

reflux disease. J Gastrointest Surg. 2001;5(3):260-265.

9. Tamhankar AP, Peters JH, Portale G, et al. Omeprazole does not reduce gastroesophageal reflux:

new insights using multichannel intraluminal impedance technology. J Gastrointest Surg. 2004;8(7):890-

897.

10. Jobe BA, Richter JE, Hoppo T, et al. Preoperative diagnostic workup before antireflux surgery: an

evidence and experience-based consensus of the Esophageal Diagnostic Advisory Panel. J Am Coll

Surg. 2013;217(4):586-597.

11. Steier J, Lunt A, Hart N, Polkey MI, Moxham J. Observational study of the effect of obesity on lung

volumes. Thorax. 2014;69(8):752-759.

12. G.R. Locke 3rd, N.J. Talley, S.L. Fett, A.R. Zinsmeister, L.J. Melton 3rdRisk factors associated with

symptoms of gastroesophageal reflux. Am J Med, 106 (6) (1999), pp. 642-649

13. Y. Watanabe, Y. Fujiwara, M. Shiba, T. Watanabe, K.Tominaga, N. Oshitani, et al.Cigarette smoking and alcohol consumption associated with gastro-oesophageal reflux disease in Japanese men. Scand J Gastroenterol, 38 (8) (2003), pp. 807-811

14. A. Hallan, M. Bomme, K. Hveem, J. Moller-Hansen, E.Ness-JensenRisk Factors on the Development of

New-Onset Gastroesophageal Reflux Symptoms. A Population-Based Prospective Cohort Study: The

HUNT Study. Am J Gastroenterol, 110 (3) (2015), pp. 393-400 15. Pehl C, Wendl B, Pfeiffer A. White wine and beer induce gastro-oesophageal reflux in

patients with reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jun 1;23(11):1581–6.

16. G.W. Dennish, D.O. CastellInhibitory effect of smoking on the lower esophageal sphincter. N. Engl J

Med, 284 (20) (1971), pp. 1136-1137

17. C. Stanciu, J.R. BennettSmoking and gastro-oesophageal reflux. Br Med J, 3 (5830) (1972), pp. 793-795

18. D.K. Chattopadhyay, M.G. Greaney, T.T. IrvinEffect of cigarette smoking on the lower oesophageal

sphincter. Gut, 18 (10) (1977), pp. 833-835

19. F.G. Ellis, R. Kauntze, J.R. TrounceThe innervation of the cardia and lower oesophagus in manBr J

Surg, 47 (1960), pp. 466-472

20. P.J. Kahrilas, R.R. GuptaThe effect of cigarette smoking on salivation and esophageal acid clearance.

J Lab Clin Med, 114 (4) (1989), pp. 431-438 21. Waring JP, Eastwood TF, Austin JM, Sanowski RA. The immediate effects of cessation of cigarette smoking on

gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol. 1989 Sep;84(9):1076–8.

22. H. Hampel, N.S. Abraham, H.B. El-SeragMeta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux

disease and its complications. Ann Intern Med, 143 (3) (2005), pp. 199-211

23. Gerson LB. Treatment of gastroesophageal reflux disease during pregnancy. Gastroenterol Hepatol (N

Y). 2012;8(11):763-764.

24. G.R. Locke 3rd, N.J. Talley, S.L. Fett, A.R. Zinsmeister, L.J. Melton 3rdRisk factors associated with

symptoms of gastroesophageal reflux. Am J Med, 106 (6) (1999), pp. 642-649

25. I. Mohammed, L.F. Cherkas, S.A. Riley, T.D. Spector, N.J. TrudgillGenetic influences in gastro-

oesophageal reflux disease: a twin study. Gut, 52 (8) (2003), pp. 1085-1089

26. A.J. Cameron, J. Lagergren, C. Henriksson, O. Nyren, G.R. Locke 3rd, N.L. PedersenGastroesophageal

reflux disease in monozygotic and dizygotic twins. Gastroenterology, 122 (1) (2002), pp. 55-59

27. Moayyedi P, Talley NJ, Fennerty MB et al. Can the clinical history distinguish between organic and

functional dyspepsia?JAMA 2006;295:1566–1576.

28. Patti MG, Diener U, Tamburini A, Molena D, Way LW. Role of esophageal function tests in diagnosis

of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci. 2001;46(3):597-602. 29. บญชา โอวาทฬารพร, สมาคมแพทยระบบทางเดนอาหารแหงประเทศไทย, editors. แนวทางการวนจฉยและรกษาโรคกรดไหล

ยอนในประเทศไทย =: Guideline for the management of GERD. พมพคร( งแรก. กรงเทพฯ: ชมรม; 2547. 32

p.

30. Savarino E, Bredenoord AJ, Fox M, Pandolfino JE, Roman S, Gyawali CP; International Working

Group for Disorders of Gastrointestinal Motility and Function. Expert consensus document: advances in

the physiological assessment and diagnosis of GERD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(11):665-

676.

31. Numans ME, Lau J, de Wit NJ, Bonis PA. Short-term treatment with proton-pump inhibitors as a test for

gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Ann Intern Med.

2004;140(7):518-527.

32. Ates F, Vaezi MF. New approaches to management of PPI-refractory gastroesophageal reflux

disease. Curr Treat Options Gastroenterol. 2014;12(1):18-33.

33. Sonnenberg A, Delcò F, El-Serag HB. Empirical therapy versus diagnostic tests in gastroesophageal

reflux disease: a medical decision analysis. Dig Dis Sci. 1998;43(5):1001-1008

34. Johnsson F, Joelsson B, Gudmundsson K, Greiff L. Symptoms and endoscopic findings in the

diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol. 1987;22(6):714-718.

35. Bello B, Zoccali M, Gullo R, et al. Gastroesophageal reflux disease and antireflux surgery-what is the

proper preoperative work-up? J Gastrointest Surg. 2013;17(1):14-20.

36. Hirano I, Richter JE; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. ACG

practice guidelines: esophageal reflux testing. Am J Gastroenterol. 2007;102(3):668-685.

37. Diener U, Patti MG, Molena D, Fisichella PM, Way LW. Esophageal dysmotility and gastroesophageal

reflux disease. J Gastrointest Surg. 2001;5(3):260-265

38. E. *Ness-Jensen, K. Hveem, H. El-Serag, J.Lagergren. Lifestyle intervention in gastroesophageal reflux

disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 14 (2016), pp. 175-182 e1-3

39. Ness-Jensen E, Lagergren J. Tobacco smoking, alcohol consumption and gastro-oesophageal reflux

disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2017 Oct 1;31(5):501–8.

40. Mathus-Vliegen LM, Tytgat GN. Twenty-four-hour pH measurements in morbid obesity: effects of massive

overweight, weight loss and gastric distension. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8(7):635–640.

41. Mathus-Vliegen EM, van Weeren M, van Eerten PV. Los function and obesity: the impact of untreated

obesity, weight loss, and chronic gastric balloon distension. Digestion. 2003;68(2–3):161–168.

42. Singh M, Lee J, Gupta N, et al. Weight loss can lead to resolution of gastroesophageal reflux disease

symptoms: a prospective intervention trial. Obesity. 2013;21(2):284–290.

43. Gomes DC, Dantas RO. Acidic and neutral liquid ingestion in patients with gastroesophageal reflux

disease. Arq Gastroenterol 2014; 51:217–22

44. J Formos Med Assoc. 2018 Jan 12. pii: S0929-6646(17)30591-0. doi: 10.1016/j.jfma.2017.11.001. [Epub ahead of print] The effect of dietary carbohydrate on gastroesophageal reflux disease. Wu KL1, Kuo CM2, Yao CC3, Tai WC2, Chuah SK2, Lim CS4, Chiu YC5.

45. Minerva Med. 2017 Dec;108(6):496-501. doi: 10.23736/S0026-4806.17.05379-4. Epub 2017 Sep 7. Pattern of food intolerance in patients with gastro-esophageal reflux symptoms. Caselli M1, Lo Cascio N2, Rabitti S3, Eusebi LH3, Zeni E2, Soavi C4, Cassol F4, Zuliani G4, Zagari RM5.

46. Kim J, Oh S-W, Myung S-K, Kwon H, Lee C, Yun JM, et al. Association between coffee intake and

gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Dis Esophagus. 2014 Jun;27(4):311–7.

47. Song JH, Chung SJ, Lee JH, Kim Y-H, Chang DK, Son HJ, et al. Relationship between

gastroesophageal reflux symptoms and dietary factors in Korea. J Neurogastroenterol Motil. 2011

Jan;17(1):54–60.

48. Wu K-L, Rayner CK, Chuah S-K, Chiu Y-C, Chiu K-W, Hu T-H, et al. Effect of liquid meals with different

volumes on gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Mar;29(3):469–73.

49. Huang H-C, Fang S-Y. [A Systematic Review of the Literature Related to Elevating the Head of the Bed

for Patients With Gastroesophageal Reflux Disease: Applications in Patients After Esophageal Cancer

Surgery]. Hu Li Za Zhi. 2016 Jun;63(3):83–93.

50. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal

reflux disease? An evidence-based approach. Arch Intern Med. 2006 May 8;166(9):965–71.

51. Labenz J, Malfertheiner P. Treatment of uncomplicated reflux disease. World J Gastroenterol. 2005;11(28):4291-4299.

52. Kinoshita Y, Ishimura N, Ishihara S. Advantages and Disadvantages of Long-term Proton Pump Inhibitor

Use. J Neurogastroenterol Motil. 2018 Apr 30;24(2):182–96.

53. Gralnek IM, Dulai GS, Fennerty MB, Spiegel BM. Esomeprazole versus other proton pump inhibitors in erosive esophagitis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(12):1452-1458.

54. Patti MG. An Evidence-Based Approach to the Treatment of Gastroesophageal RefluxDisease. JAMA

Surg. 2016 Jan;151(1):73–8.

55. Farrell B, Pottie K, Thompson W, Boghossian T, Pizzola L, Rashid FJ, et al. Deprescribing proton pump inhibitors: Evidence-based clinical practice guideline. Canadian Family Physician. 2017 May;63(5):354–64.

56. Zaninotto G, Molena D, Ancona E. A prospective multicenter study on laparoscopic treatment of

gastroesophageal reflux disease in Italy: type of surgery, conversions, complications, and early results.

Study Group for the Laparoscopic Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease of the Italian Society of

Endoscopic Surgery (SICE). Surg Endosc. 2000 Mar;14(3):282–8.

57. Arts J, Bisschops R, Blondeau K, et al. A double-blind sham-controlled study of the effect of radiofrequency energy on symptoms and distensibility of the gastro-esophageal junction in GERD. Am J Gastroenterol. 2012;107(2):222–230

58. Triadafilopoulos G. Changes in GERD symptom scores correlate with improvement in esophageal acid exposure after the Stretta procedure. Surg Endosc. 2004;18(7):1038–1044.

59. Noar M, Squires P, Noar E, Lee M. Long-term maintenance effect of radiofrequency energy delivery for refractory GERD: a decade later. Surg Endosc. 2014;28(8):2323–2333.

60. Corley DA, Katz P, Wo JM, et al. Improvement of gastroesophageal reflux symptoms after radiofrequency energy: a randomized, sham-controlled trial. Gastroenterology. 2003;125(3):668-676.

61. Lipka S, Kumar A, Richter JE. No evidence for efficacy of radiofrequency ablation for treatment of gastroesophageal reflux disease: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(6):1058-67.

62. Hunter JG, Kahrilas PJ, Bell RC, et al. Efficacy of transoral fundoplication vs omeprazole for treatment of regurgitation in a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;148(2):324-333.

63. Richter JE, Kumar A, Lipka S, Miladinovic B, Velanovich V. Efficacy of Laparoscopic Nissen Fundoplication vs Transoral Incisionless Fundoplication or Proton Pump Inhibitors in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Gastroenterology. 2018;154(5):1298–1308.e7.

64. Zaninotto G, Molena D, Ancona E. A prospective multicenter study on laparoscopic treatment of

gastroesophageal reflux disease in Italy: type of surgery, conversions, complications, and early results.

Study Group for the Laparoscopic Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease of the Italian Society of

Endoscopic Surgery (SICE). Surg Endosc. 2000 Mar;14(3):282–8.

65. Dallemagne B, Weerts J, Markiewicz S, et al. Clinical results of laparoscopic fundoplication at ten

years after surgery. Surg Endosc. 2006;20(1):159-165.

66. Broeders J a. JL, Mauritz FA, Ahmed Ali U, Draaisma WA, Ruurda JP, Gooszen HG, et al. Systematic

review and meta-analysis of laparoscopic Nissen (posterior total) versus Toupet (posterior partial)

fundoplication for gastro-oesophageal reflux disease. Br J Surg. 2010 Sep;97(9):1318–30.

67. Galmiche J-P, Hatlebakk J, Attwood S, Ell C, Fiocca R, Eklund S, et al. Laparoscopic antireflux surgery vs

esomeprazole treatment for chronic GERD: the LOTUS randomized clinical trial. JAMA. 2011 May

18;305(19):1969–77.