GAMMAPATIE MONOCLONALI E

MIELOMA

Gruppo di Ricerca Geriatrica

Brescia, 25 gennaio 2008

Giuseppe Rossi

Divisione di Ematologia

Spedali Civili - Brescia

Elettroforesi ImmunofissazioneImmunoelettroforesi

Paraproteinemia monoclonale: diagnosi

Sensibilità:

Siero: 200 mg/dL

Urine: 40 mg/L

Studio di popolazione su 28063 residenti nella contea di Olmsted (Minnesota -USA)

età: 50 - 59: 1,6%

60 - 69: 2,8%

70 - 79: 4,2%

> 80: 6,3% 1,6 2,84,2

6,3

0

10

50-59 60-69 70-79 >80

età

%

Il rischio sembra mantenere un ritmocostante dopo i 50 anni

PARAPROTEINEMIE MONOCLONALI: frequenza

La paraproteinemia monoclonale è una delle condizioni di rischioneoplastico più frequenti nella popolazione generale di età > a 50 anni

Kyle et al. N Engl J Med 354;13, 2006

Patologie associate alla presenza di paraproteinemia monoclonale

Mayo Clinic, 808 casi, 1988

PARAPROTEINEMIA

MGUS64%

Waldenstroem2%

Plasmocitoma extramidollare

2%Mieloma

smouldering2%

LLC2%

Linfoma6%

Amiloidosi8%

Mieloma multiplo14%

Mayo Clinic, 430 casi, 1987

Paraproteinemie IgM

MGUS56%

Amiloidosi1%

Linfoma21%

LLC5%

MW (l.linfoplasm)17%

Patologia linfoproliferativa

marginale13%

B diffuso a grandi cellule

20%

follicolare 13%

linfocitico41%

mantellare 13%

Owen, Clin Lymphoma, 2000

Patologie associate a paraproteinemia monoclonale IgM

MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance

MGUS: gammapatia monoclonale di incerto significato

MGUS: paraproteinemia monoclonale non mielomatosa

MGUS: paraproteinemia monoclonale senza evidenza neoplastica

patogenesi non nota

diagnosi differenziale non precisa

MGUS: definizione

MIELOMACriteri maggiori:

I plasmacitoma alla biopsia

II plasmacitosi midollare > 30%

III IgG >3,5g/dL, IgA >2,0 g/dL; BJ >1,0 g/dL

Criteri minori:

a) plasmacitosi midollare 10 - 30%

b) IgG <3,5g/dL, IgA <2,0 g/dL; BJ <1,0 g/dL

c) osteolisi

d) ridotti livelli delle Ig non clonali

GAMMAPATIA MONOCLONALE - IgG <3,5g/dL, IgA <2,0 g/dL; BJ <1,0 g/L

- non lesioni osteolitiche

- plasmacitosi midollare < 10%

- non sintomi, PS (iK) >70, non infezioni

- Hgb > 10g, creatinina < 2 mg/dl, calcemia normale

MGUS: diagnosi differenziale vs mieloma

Combinazioni diagnostiche

Ib, Ic, Id,

IIb IIc, IId

IIIa, IIIc, abc; abd;

IgG: 3,2 g; plasmacellule: 15%, non osteolisi, IgA e IgM non ridotte non sintomi

MIELOMACriteri maggiori:

I plasmacitoma alla biopsia

II plasmacitosi midollare > 30%

III IgG >3,5g/dL, IgA >2,0 g/dL; BJ >1,0 g/dL

Criteri minori:

a) plasmacitosi midollare 10 - 30%

b) IgG <3,5g/dL, IgA <2,0 g/dL; BJ <1,0 g/dL

c) osteolisi

d) ridotti livelli delle Ig non clonali

GAMMAPATIA MONOCLONALE- IgG <3,5g/dL, IgA <2,0 g/dL; BJ <1,0 g/dL

- non lesioni osteolitiche

- plasmacitosi midollare < 10%

- non sintomi, PS (iK) >70, non infezioni

- Hgb > 10g, creatinina < 2 mg/dl, calcemia normale

Mieloma “indolente”

- < 3 lesioni osteolitiche, - non fratture - IgG < 7g%; IgA <5g

Mieloma “smouldering”

- non lesioni osteolitiche - plasmacellule < 30% - non sintomi

MGUS: diagnosi differenziale vs mieloma

IgG: 3,2 g; plasmacellule: 15%, non osteolisi, IgA e IgM non ridotte non sintomi

MGUS Mieloma “smouldering” Mieloma “indolente” Mieloma

MGUS Mieloma “asintomatico” Mieloma

MGUS: diagnosi differenziale vs mieloma

Terapia

Terapia

Ig: 3g ; PC: 10%

IgG: 3,5g IgA: 2g; PC: 10%

IgG: 3,5-7g IgA: 2-5g; altre Ig ridotte PC: 10-30%; osteolisi 0-3

IgG: >3,5 IgA> 2g; PC: 30%sintomi; osteolisi >3

CRAB

?Terapia

MGUS/MG(u)

paraproteina monoclonale < 3,0 g/dL

plasmacellule clonali midollari <10%; modesto infiltrato alla biopsia midollare

non evidenza di malattie linfoproliferative

non alterazioni d’organo/tessuto correlate [related organ/tissue impairment:

Calcium, Renal insufficiency, Anaemia, Bone (CRAB) ]

MIELOMA ASINTOMATICO (smouldering)

paraproteina monoclonale > 3.0 g/dL

e/o

plasmacellule clonali midollari > 10%

non CRAB; non sintomi

MIELOMA MULTIPLO SINTOMATICO

paraproteina monoclonale in siero/urine

plasmacellule clonali midollari o plasmacitoma

presenza di CRAB

MGUS: criteri diagnostici International Myeloma Working Group – Br J Haematol, 2003

MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROEM ASINTOMATICA/SINTOMATICA:

IgM sieriche clonali (qualsiasi livello)

infiltrazione midollare di linfoma linfoplasmacitico (pattern intertrabecolare)

assenza/presenza di sintomi sistemici o correlabili:

- a infiltrazione d’organo o midollare

- direttamente alla presenza dell’IgM

MGUS - IgM:

IgM sieriche clonali (in genere < 3.0 g/dL)

infiltrazione linfoplasmacitica midollare assente o equivoca

non sintomi sistemici o correlabili a:

infiltrazione d’organo/midollare o attività anticorpale dell’IgM

DISORDINI IgM-CORRELATI

IgM sieriche clonali (in genere < 3.0 g/dL)

infiltrazione linfoplasmacitica midollare assente o equivoca

presenza di sintomi correlabili direttamente alla presenza dell’IgM

MGUS: criteri diagnostici per paraproteinemie IgM II International Workshop on Waldenstroem Macroglobulinemia, Atene, 2002

• Crioglobulinemie (anti-IgG)

• Neuropatie periferiche (anti-MAG)

• Sindrome da iperviscosità

• Citopenie autoimmuni (crioagglutininemia) (anti-GR)

Work-up diagnostico allargato:

crioglobuline, complementemia, HCV?

viscosimetria plasmatica

test di Coombs diretto, crioagglutinine

? coagulazione (von Willebrand)

? anticorpi antiMAG, etc

?? “Ig light chain-related disorders” ??:

• Amiloidosi AL

• Malattia da deposizione di catene leggere

• Glomerulopatia fibrillare

“Ig-M related disorders”

• asintomatica, incidentale• M/F: 54/46• età mediana: 72 (2% <40 anni)• tipo di Ig: G 70%

A 12%M 15%biclonali 3%

• catena leggera: kappa: 61% lambda: 39%• riduzione Ig policlonali: 38%• Bence Jones: 31% (>150mg/24h: 5%)

kappa: 21%; lambda: 10%• plasmacitosi midollare: 3%

• Emoglobina <12g/dL: 23% (sideropenia, mielodisplasia, IRC)

• Creatinina >2mg/dl: 6% (diabete, ipertensione,nefropatie)

MGUS: caratteristiche clinicheMayo Clinic, Rochester, Mn; (1395 pazienti ricoverati)

• M/F 58/42 • età mediana 74 (1% < 40)• biclonale: 1%• tipo di catena leggera: kappa 70% lambda 30%• epatomegalia 10%• splenomegalia 2,5%• riduzione Ig policlonali: 35%• BenceJones: 27% (>150mg/24h: 5%)

kappa 19% lambda 8%

Hgb <12g/L: 17% (sideropenia, mielodisplasia, IRC)

Creatinina >2mg/dl: 7% (diabete, ipertensione, nefropatie)

MGUS IgM: caratteristiche clinicheMayo Clinic, Rochester, Mn; (242 pazienti ricoverati)

• M/F: 52/48• età mediana: 63 (23 - 93)• tipo di Ig: G 73%

A 10%M 12%biclonali 4%

• catena leggera: kappa: 62% lambda 38%• riduzione Ig policlonali: 12,8%• Bence Jones: 12,6% (mediana 0.2g/24h)• plasmocitosi midollare: 5% (mediana)• beta2-microglobulina (>N): 22%• VES >40 mm: 12%

Malattie concomitanti:

- neoplasie: 6,1% (prostata, gastroenterico) - connettiviti: 0.6%- sieropositività per HBV/HCV: 7,8% (Andreone et al, Ann Intern Med, 1998)- trapiantati d’organo: 1,5%- trapiantati di midollo: 0,6%

MGUS: caratteristiche clinicheDivisione di Ematologia - Niguarda (1104 pazienti ricoverati)

Approccio clinico al paziente con paraproteinemia IgG,A,BJ o IgM

Anamnesi:

dolore osseo

sintomi sistemici

diatesi infettiva

anamnesi di fratture

sintomi IgM-correlati

Esame obiettivo:

patologia linfoproliferativa, ORL

segni di amiloidosi

neuropatia periferica

(non necessaria la ricerca di neoplasie associate)

Addensamento in zona gammaSospetto picco monoclonale =

Possibile presenza di un clone di linfociti o plasmacellule

Indagine di laboratorio fondamentale: Immunofissazione sierica e urinaria

IgG, IgA, catena leggera IgM

Devo escludere un mieloma v Devo escludere un linfoma (M. di Waldenstroem)

Approccio clinico al paziente con paraproteinemia IgG,A,BJ o IgM

INDAGINI DI LABORATORIO E STRUMENTALI:

• immunofissazione siero/urine

• dosaggio Ig, dosaggio/elettroforesi proteinuria,

• Hgb, creatinina, calcio (CRAB)

• LDH, parametri IgM-correlati

• beta-2 microglobulina (ISS), VES, PCR

• (sieropositività per virus epatitici, markers tumorali, ricerca HP)

• ? Rx scheletro (cranio, rachide, bacino, emicostati, omeri, femori) (CRAB)

• ? Rx torace, ecografia addome

• ??? aspirato/biopsia midollare (labelling index, immunofenotipo, citogenetica)

• per indirizzo terapeutico no se asintomatico

• per indirizzo prognostico ?

ISS (International Staging System)

- albumina > 3,5 g/dL

- beta-2 microglobulina < 3,5 o > 5,5

Work-up diagnostico allargato:

crioglobuline, complementemia, HCV?

viscosimetria plasmatica

test di Coombs diretto, crioagglutinine

? coagulazione (von Willebrand)

? anticorpi antiMAG, etc

MGUS: prognosi

Semin Hematol 26: 176, 1989; Mayo Clin Proc 68: 26, 1993

Blood, 102:3759, 2003

MGUS IgM: prognosi

Clin Cancer Res, 137:49, 2005

Semin Hematol 26: 176, 1989; Mayo Clin Proc 68: 26, 1993

MGUS: evoluzione e prognosi

Quindi MGUS SMM

Blood, 102:3759, 2003

MGUS (Kyle et al N Engl J Med, 2002) MGUS- IgM (Kyle et al, Blood, 2003)

MGUS: evoluzione a mieloma o linfoma linfoplasmacitico

AutoreN° pazientiMesi f-up mediano

Kyle1384185

Cesana1231

72

Baldini38670

Ucci68436

si si

si

no

no

si

si

si

NV

no

Tipo di Ig monoclonale

IgA, IgM no no IgA

Riduzione Ig policlonali

no si si no

VES NV si no no

NV

Gregersen1247

Livelli del picco no si si

NV

no

NV

Plasmacellule midollari

si si

Presenza di Bence Jones

si si

Labelling index NV NV

MGUS: fattori prognostici per evoluzione a mieloma

MGUS: fattori prognostici per evoluzione a mieloma

MGUS IgM:

I livelli di IgM sono il principale fattore prognostico per l’evoluzione a linfoma, insieme all’anemia (Hgb < 12.5g/L) e alla linfocitosi (>4000/mmc).

Tuttavia nessuna combinazione di fattori di rischio giustifica l’inizio di una terapia specifica in pazienti asintomatici (International Consensus Conference, Atene, 2002)

Livelli di Rischio di progressione

Ig iniziali a mieloma multiplo a 10 anni

0.5 g/dL 6%

1.0 g/dL 7%

1.5 g/dL 11%

2.0 g/dL 20%

2.5 g/dL 24%

3.0 g/dL 34%

P<0.001

Serum FLC ratio e prognosi MGUS

Rajkumar et al, Blood. 2005

S. Vincent Rajkumar, et al Blood. 2005;106:812-817

MGUS: fattori prognostici per evoluzione a mieloma

Il rapporto fra i livelli di catene leggere libere nel siero come fattore prognostico indipendente di progressione da MGUS a mieloma

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

mar-97 set-97 mar-98 set-98 mar-99 set-99 mar-00 set-00 mar-01 set-01

time

seru

m m

g/dl

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

urin

e m

g/l

serum M component

urine M component

Anti-myeloma therapy:

Anti IGF-1 therapy:

thalidomide alkeran

lanreotide octreotide RT

Pituitary macroadenoma

IGF-1: 606 ng/ml >97ng/ml

In un modello murino di mieloma, la terapia con NVP-ADW742, un inibitore specifico della kinasi IGF1-R correlata ha dimostrato un significativo effetto antitumorale in vivo. (Mitsiades, Cancer Cell, 2004)

Tucci et al..: Leukemia & Lymphoma, 2003

Quando una gammapatia monoclonale diventa mieloma multiplo?

Quando una gammapatia monoclonale diventa mieloma multiplo?

HYPER DIPLOID

MYC dysregulation

Karyotypic abnormalities

p53 pathwayinactivating mutation

MAPK pathway activatingmutations

N-rasK-rasFGFR3

NFkB pathway activatingmutations

RB1 pathway inactivating mutations

p18INK4cRB1

TP53

Germinal center B

cellMGUS Intramedullar

yMyeloma

?Extramedullar

yMyeloma

DEL13

11q1312p136p21

16q2320q118q24*4p16

TRISOMY3, 5, 7, 9,

11,15,19,21

IgH tx

TRAF3cIAP1/2CYLDNIK

Secondary (Ig) TLC NON-

HYPERDIPLOID

Quando una gammapatia monoclonale diventa mieloma multiplo?

Bergsagel, P. L. et al. Blood 2005;106:296-303

Profilo di espressione genica (GEP) del mieloma

FGFR3

MMSET

C-MAF

MAFB

CCND3

CCND1

CCND1

CCND2

RB1

596 patients from UAMS - Shaughnessy & Barlogie

4p1614% Maf

8%

11q1316%

D132% D1+D2

7%6p212%

None2%

D219%

Classificazione genetica del mieloma

t(4;14) Survival

0

1.00

0.75

0.25

0.50

0 500 1000 250020001500

(Hb 10 and β2 4) or (Hb <10 and β2 <4) Hb <10 and β2 >4Hb 10 and β2 <4

Surv

ival

dis

trib

utio

n fu

nctio

n

Focus on the 100 pts with t(4;14)No risk factor 47% of pts1 risk factor 39% of pts2 risk factors 14% of pts

OS

GEP: MGUS vs nn; Mieloma MGUS-like vs MM non MGUS-like

MGUS: come seguire nel tempo i pazienti?

Modalità evolutive delle MGUS evolute a mieloma multiplo:

Stabile, con aumento improvviso: 25%

Stabile, con aumento graduale: 12%

Aumento graduale: 12%

Aumento improvviso: 15%

Stabile: 13%

Indeterminato: 23%

La scomparsa spontanea di una paraproteinemia monoclonale è evento eccezionale (0,4% dei casi).

Il rischio di progressione persiste nel tempo, indipendentemente da età o durata del follow-up.

Il controllo periodico almeno dell’elettroforesi sieroproteica, crasi ematica, creatinina, calcemia, e Bence Jones dovrebbe essere mantenuto indefinitamente, con frequenza annuale.

Aumento graduale nell’arco di tre anni: 55% vs 10% mieloma dopo 10 anni e 80% vs 13% dopo 20 anni (Rosinol, Mayo Clin Proc 2007)

Questi MM hanno una bassa frequenza di risposta completa alla terapia (22% vs 48%) ma ciò non comporta poi una peggiore sopravvivenza (65% vs 70% a 4 anni) (Pineda-Roman, Br J Haematol, 2007)

Rischio di progressione a mieloma sintomatico molto più elevato (mediana 26-48 mesi)

Mieloma asintomatico

• Livello di Ig > 3.0

• Plasmacellule > 25%

• Hb <12g

• Livello di Ig > 3.0

• IgA

• BJ > 50 mg/die

Fattori prognostici:Facon, 1995; Weber, 1997

6 mesi50 mesi

0/3 2-3/3

17 mesi95 mesi

0/3 2-3/31/3

RM rachide

39 mesi

Follow-up più ravvicinato:

- E.O., CRA, livelli picco e BJ, ogni 3 mesi per un anno e poi ogni 6 mesi

- Rx scheletro ogni anno (+RM rachide se un fattore di rischio)

Terapia: no

Approcci sperimentali (sempre nell’ambito di studi clinici controllati):

? bifosfonati;

? talidomide;

??? guidata da parametri biologici

Mieloma asintomatico

STAT3gp130

JAK2BCL-XL

VLA-4VLA-5

IL-6 Anti-apoptosi

Cellula stromale Matrice extracellulare

IL MICROAMBIENTE PROMUOVE LA CRESCITA DEL MM

↑ IL6

↑ RANK-L↓ OPG

Microambiente osteoclastico Stroma e matrice extracellulare

Need for New First-line Regimens for Elderly MM Patients • Autologous transplant has become the standard

of care for young MM patients

• More than 50% of all patients with MM will not receive a transplant

Almost half of MM patients are aged >70 years Some young patients are not transplant candidates due to co-morbidities

• Melphalan and prednisone combination Response rate: 40–60%, CR rare, PFS: 18 months, OS: 3 years

There is an urgent need for more active therapies for elderly patients

Reece Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005:353–9www.nccn.org

Mieloma sintomatico: terapia per pazienti anziani

CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE NEL MM

CAV01009.PPT

0 12 24 36 48 60 72 84

Mesi

0

20

40

60

80

100%

MPVAD/MPVND/MP

CR rate ≤ 5%Sopravvivenza mediana ≤ 3 aaProbabilità di sopravvivenza a lungo termine ≤ 5%

Facon T et al. Blood. 2006; 107:1292

MP vs Dexamethasone-Based Regimens (IFM 95-01 Trial)

*P < 0.001 for pts not receiving Melphalan

• 488 patients aged 65-75 yr randomized to MP, MD, D, or D-IFNα(12 courses at 6-wk intervals)

• FU 82.8 mo, OS 35.0 mo (415/488), EFS 18.3 mo (473/488) for whole series

• Standard MP gold standard for treatment of older pts

Regimen MP MD D D-IFNα

n 109 110 109 101

PR↓ (P < 0.001) 51% 74% 40% 42%

CR (P = NS) 1% 3% 1% 1%

12.2 ± 1.0*

33.4 ± 2.0

EFS (mo) 21.1 ± 1.7 22.9 ± 2.0 15.2 ± 2.7*

OS (mo) 34.0 ± 3.6 39,6 ± 3.1 32.0 ± 5.3

MPT vs MP in Newly Diagnosed MM Patients: EFS and OS

• Melphalan, 4 mg/m2 (7 days/month) 50 mg/month• Prednisone, 40 mg/m2 (7 days/month) 6 cycles• Thalidomide, 100 mg/d (continuously)

Age: 65-85 years

0.0

1.0

0.7

0.3

0.5

0 12 18 24

HR 0.51 (95% CI 0.35–0.75) P = 0.0006

EFS49% ↓ in risk of event for MPT

MP MPT

6

Pro

port

ion

of p

atie

nts

Months

0.8

0.9

0.6

0.4

0.2

0.1

0.0

1.0

0.7

0.3

0.5

0 12 18 30

HR 0.68 (95% CI 0.36–1.22) P = 0.19

OS65% ↓ in risk of death at >9 mo for MPTMP MPT

6Months

0.8

0.9

0.6

0.4

0.2

0.1

24

Palumbo A et al. Lancet. 2006; 367:825

PR were 76% for MPT and 47.6% for MP

MPT vs MP and MP vs MEL100/ASCT in Newly Diagnosed MM Patients: PFS and OS

Facon T et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 2–6, 2006; Atlanta, GA

Age: 65-75 years • Melphalan, 0.25 mg/kg (4 days/1.5 month) 50 mg/month• Prednisone, 2 mg/kg (4 days/1.5 month) 12 cycles• Thalidomide, 100-400 mg/day

MPT

0.0

1.0

0 36 48 72

P < 0.001

PFSMP

12

Frac

tion

Time from randomization (mo)

0.8

0.6

0.4

0.2

MEL 100

24 600.0

1.0

0 36 48 72

P < 0.001

OSMP MPT

12Time from randomization (mo)

0.8

0.6

0.4

0.2

MEL 100

24 60

Palumbo A et al. Lancet. 2006;367:825

MPT vs MP in Newly Diagnosed MM Patients: Grade 3-4 adverse events

Patients (%)

Haematologic

100 20 30

Neurologic

Thrombosis

MP (N=126) MPT (N = 129)

Infection

Early deaths

Cardiac

Conclusions / MPT

• Three randomized studies (IFM 99-06, IFM 01-01, and GIMEMA) show the superiority of MPT in the treatment of newly diagnosed elderly patients with MM

• The superiority of MPT over MP was demonstrated based on response, including CR rate, and PFS in all studies

• In the IFM studies, the PFS advantage observed with MPT translated into a OS advantage. MPT was also found to be superior to MEL100 in the IFM 99-06 study

• MPT toxicity was acceptable but higher than the MP toxicity

• MPT could be the reference treatment for all newly diagnosed MM patients ineligible for HDT

Newly Diagnosed MM PatientsVMP vs MP: Response rates

1) Mateos M-V, et al. Blood. 2006;108:2165-72 2) Hernandez JM, et al. Br J Haematol. 2004;127:159-64

Age: 65-85 yearsFour 6-week cycles• Bortezomib d 1,4,8,11,22,25,29,32• Melphalan, 9 mg/m2 (4 days) • Prednisone, 60 mg/m2 (4 days)

Five 5-week cycles• Bortezomib day 1,8,15,22• Melphalan, 9 mg/m2 (4 days)• Prednisone, 60 mg/m2 (4 days)

Best response with 7 cycles of VMP1

Best response with 6 cycles of MP2 (n = 87)

0

70

30

10

50

CR

Patie

nts

(%)

88%

0

70

30

10

50

60

40

20

60

40

20

PRnCR SD CR

42%

PRnCR SD/PD

26S = 20S (regione proteolitica) + 19S (regione regolatoria)

26S

19S

Proteasoma

• Riconosce le proteineubiquitinate

•La regione 19S:

• Taglia la catena poliubiquitinata dallaproteina

• Apre il canale degli anelli α della regione 20S permettendo l’ingressodella proteina bersaglionella camera proteolitica

20Sa

b

vazione di NFkB

protesoma

citochinerecettori

molecole di adesione

trascrizione genica

blocco dell’apoptosi

citochineenzimiUb NFkB+IkB

NFkBIkB

nibizione del proteasoma

protesoma

citochinerecettori

apoptosi

Ub NFkB+IkB

BORTEZOMIB

Mateos et al. Blood 2006; 108(7):2165-72

Newly Diagnosed MM PatientsVMP vs MP: EFS and OS Median follow-up: 16 months (11–24)

0.0

1.0

0.7

0.3

0.5

0 12 16 28

P = 0.0003

EFSVMP: 83% MP: 51%

4 20Months

8 24

0.8

0.9

0.6

0.4

0.2

0.1

0.0

1.0

0.7

0.3

0.5

0 12 16 28

P = 0.0012

OSVMP: 90% MP: 62%

4 20Months

8 24

0.8

0.9

0.6

0.4

0.2

0.1

Phase I/II Trial of MPR in Newly Diagnosed MM

Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2007 [Epub ahead of print]

Median age 71 years (range, 57–77)Cohort Lenalidomide (mg/day) Melphalan (mg/kg/day) Prednisone (mg/kg/day)

1 (N = 6) 5 0.18 2

2 (N = 6) 5 0.25 2

3 (N = 6 + 15) 10 0.18 2

24 (N = 6 + 15) 10 0.25

2 Day1 43 21

Lenalidomide

Melphalan

Prednisone

• Every 4–6 weeks for maximum of 9 cycles.• Aspirin (100 mg/day) given as DVT prophylaxis.

MTD = Mel 0.18 mg/kg + Lenalidomide 10 mg/day

LENALIDOMIDE: MECCANISMO D’AZIONE

CC-5013CC-5013

CC-5013

CC-5013CC-5013

*Historical control – Palumbo et al, Lancet 2006Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2007 [Epub ahead of print]

Newly Diagnosed MM PatientsMPR vs MPT: EFS and OS

0.00

1.00

0.75

0.25

0.50

0 10 15 25

P = 0.053

EFSRMP MPT

5 20

Pro

port

ion

of p

atie

nts

Months

R-MP: median follow-up 14.6 months (10.8-21.8) (N = 53)MPT: median follow-up 17.6 months (0.23-44.3) (N = 129)*

0.00

1.00

0.75

0.25

0.50

0 10 15 25

P = 0.046

OSRMP MPT

5 20

Months

MP + Novel Agents / Study Results

Palumbo et al. Lancet 2006; 367:825–31Facon et al. ASCO 2006 (abstract 1) Updated

Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2007 [Epub ahead of print]Mateos et al. Blood 2006; 108(7):2165-72

MPT (n=124)

Facon et al.

MPT(n=129)

Palumbo et al.

MPR (n=21 [MTD])

Palumbo et al.

VMP (n=60)

Mateos et al.

Age (%, >75 years) 0 25% 6% 47%

Efficacy

• CR + PR 76% 76% 81% 88%

24%

92% at 12m

• CR 13% 16% 32%

• EFS 28m 54% at 24m 83% at 16m

MP + Novel Agents / Toxicity

Palumbo et al. Lancet 2006;367:825–31Facon et al. ASCO 2006 (abstract 1)

Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2007 [Epub ahead of print]Mateos et al. Blood 2006;108:2165–72

MPT (n=124)

Facon et al.

MPT(n=129)

Palumbo et al.

MPR (n=21 [MTD])

Palumbo et al.

VMP (n=60)

Mateos et al.

Toxicity (grade 3/4, %)

• Infections 17 10 10 16

• Neutropenia 41 22 52 43

5

0

• DVT 12 12 0

• Neuropathy 6 8 17

*Duration of treatment: 6 cycles

San Miguel JF. Presented at: 11th International Myeloma Workshop; June 25–30, 2007; Kos, Greece

Factors Affecting Preference for MP–Novel Combination*

• Consolidate data ................................. MPT

• Antecedent or risk of DVT ................... MPV

• Antecedent PN .................................... MPR

• Renal insufficiency .............................. MPV

• Distance from hospital ........................ MPR or MPT

• Poor patient accomplishment ............. MPV

• Cost .................................................... MPT