Olof Heimbürger, docent, överläkare

Njurmedicinska kliniken

Karolinska Universitetssjukhuset

Fria lätta kedjors toxiska effekt på njurarna

Myelom on njursvikt

• Upp till 40% av patienter med MM får njurpåverkan

• 10-15% behöver dialys

• Patienter med akut njursvikt har betydligt sämre prognos

• Många olika typer av njurpåverkan med olika prognos

Leung & Nasr Adv Chronic Kidney Dis: 21: 36-47, 2014

Survival of Myeloma Patients by Renal Function

Knudsen et al. Eur J Haematol. 2000

Blade et al. Arch Int Med 1998

Scr < 130, 130-200, >200 mol/L Scr > 177 mol/L

Slide courtesy Nelson Leung

MGRS

• Eftersom njurskador även uppträder vid MGUS har man börjat prata om

• Monoklonal Gammopati av Renal Signifikans

• Kedjornas specifika struktur (inte deras produktionshastighet) är ansvarig vilken typ av njurskada patienten får och även reaktionerna i vävnaden

• Kan även orsaka njurskada indirekt via antikroppsaktivering

Solomon et al NEJM 324:1845-51, 1991 Basnayake et al J Clin Pathol 63: 884-7, 2010 Davenport & Merlini Nephrol Dial Transplant 27:3713-8, 2012 Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015

Olika typer av njurskada vid myelom och MGRS

• Myelomnjure (cast nephropathy)

• Myolomatös infiltration i njuren

• Akut tubulär nekros

• AL-Amyloidos

• Monoclonal Ig deposition disease (MIDD)

• Proximal tubulupati orsakad av lätta kedjor

• Kryoglobulinemi

• Immunotactoid glomerulopati

Fria lätta kedjor (FLC)

• I många fall bör MGRS behandlas för att förhindra progress av njurskadan (AL-amyloidos, LCDD, Immunotactoid glomerulonefrit, proliferativ glomerulonefrit med monoklonala Ig-deposioner)

• Oftast recidiv i tranplantat om obehandlade

FLC

• Njurpåverkan är vanlig vid myelom och MGUS

• Oftast orsakas njurskadan av precipitation eller inlagring av lätta kedjor

• Njurbiopsi kan ofta vara indicerad för korrekt diagnostik

• Identifiering och kvantifiering av en klon som producerar lätta kedjor är av stor betydelse för diagnostik och behandling

• Kvantifering av FLC är stort framsteg för diagnostik, riskstratifiering och behandling

• Man har normalt en högre produktion av kappa-kedjor, men även högre renalt clearance eftersom de är monomerer

• Vid njursvikt ändras kvoten pga lägre clearance och man rekommederar en ”renal-range” FLC-kvot på 0.37 – 3.17 vid njursvikt (nomal ratio 0.26 – 1.65)

Yadav et al. Kidney Int 87:692-697, 2015 Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015

Yadav et al, Kidney Int 87: 692-697, 2015

Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015

Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015

Myelomnjure (cast nephropathy)

• Den vanligaste formen av njurskada vid myelom men kan även ses vid Waldenström och CLL

• Hög tumörbörda, oftast FLC >1,0 g/l (i stort sett alltid > 0,7 g/l)

• FLC i urinen sannolikt ännu viktigare • Proteinuri med huvudsakligen FLC; albumin <10% • Utlösande faktorer:

– Dehydrering – Hypercalcemi – NSAID – Röntgenkontrast

The Pathogenesis of Myeloma Kidney

CP1122190-1

Winearls CG. Kidney Int. 1995

PCT DT

CCT

Cast injury

TAL

LC+THP = cast

PR

Toxic injury

Glomerulus

Light chains filtered

Cortex

Outer

medulla

Inner

medulla

Slide courtesy Nelson Leung

Illustration of the structural organization and interaction between cubilin and megalin.

Erik Ilsø Christensen, and Henrik Birn Am J Physiol Renal

Physiol 2001;280:F562-F573

©2001 by American Physiological Society

Leung JCI 2012 Slide courtesy Nelson Leung

Sanders PW. Contrib Nephrol 169: 262-269, 2011

Pathogenesis of Myeloma Kidney

Tubular obstruction

Tubular rupture

Urine leakage

Leukocyte infiltration

Slide courtesy Nelson Leung

Signal Pathway induced by Free Light Chains

Sanders et al. Blood 2011 Slide courtesy Nelson Leung

Why is time important for renal recovery?

Herrera et al. Arch Pathol Lab Med. 2004

MCP-1

Slide courtesy Nelson Leung

Behandling vid myelomnjure

• Rehydrering och forcerad diures

• Korrigera hypercalcemi

• Reducera FLC med kemoterapi

• Extracoporeal behandling? (Plasmaferes och high-cutoff hemodialysfilter studier pågår)

• Tiden viktig, återhämtning av njurfunktionen betydligt sämre efter 21 dagar

Removing free light chains

Slide courtesy Andrew Davenport

Renal recovery associates with an early reduction in serum FLC concentrations.

Colin A. Hutchison et al. JASN 2011;22:1129-1136

©2011 by American Society of Nephrology

The relationship of reduction in serum FLCs and renal recovery is linear in patients with

myeloma kidney.

Colin A. Hutchison et al. JASN 2011;22:1129-1136

©2011 by American Society of Nephrology

AL-Amyloidos

• Framför allt glomerulär påverkan

• Patienter med AL-amyloidos: – 40 % har mer än 10 % plasmaceller I märgen

– Endast 10 % uppfyller övriga kriterier för myelom

• Systemisk sjukdom – Hjärtsvikt, neuropati, makroglossi, blödningstendens …

• Stor risk för progress till njursvikt ifall patienten har njurpåverkan

• Dålig prognos med hög mortalitet

AL-amyloidos

Leung & Nasr. Adv Chronic Kidney Dis 21:36-47,2014

Monoclonal immunoglubulin deposition disease (MIDD)

• LCDD, LHCDD, HCDD

• Ofta bara njurengagemang

• Nodulär mesangiell skleros

• Utfällning av fibriller, men binder ej kongorött

• Myelom hos ca 60 % av fallen

• 100 % har en patologisk FLC-ratio

• Vid LCDD oftast kappa-kedjor

• Leder alltid till njursvikt

LCDD

Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015

Proximal tubulipati orsakad av lätta kedjor

• Ovanligt

• 50 % har myelom

• Lätta kedjor fälls ut som kristaller i proximala tubuli, kappa-kloner I 90% av fallen

• Skada i proximala tubuli leder till Fanconisyndrom med – Aminosyreuri

– Glukosuri

– Fosfaturi

• Kan även ha påverkan på distala tubuli med renal tubulär acidos, diabetes incipidus (mkt ovanligt)

Light-chain proximal tubulopathy

Bridoux et al, Kidney Int 87: 698-711, 2015

Sammanfattning

• Det finns många olika typer av njurskada vi myelom och MGRS

• MGRS är ett nytt begrepp som bör användas

• Typer av skada beror på kedjornas specifika struktur

• Vi bör vara mer aktiva i diagnostik av paraproteinrelaterade njursjukdomar

• Bestämning av FLC är ett stort framsteg för diagnostik och monitorering av behandlingen

Slide courtesy Nelson Leung

Mechanisms of FLCs-induced kidney injury.

Andrew Davenport, and Giampaolo Merlini Nephrol. Dial.

Transplant. 2012;27:3713-3718

© The Author 2012. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights

reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com

Litteraturförslag

• Leung & Nasr. Myeloma-related kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 21:36-47, 2014

• Yadav et al. The use of immunoglobulin light chain assays in the diagnosis of paraprotein-related kidney disease. Kidney Int 87:692-697, 2015

• Bridoux et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 87:698-711, 2015

• Fermand et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood 122:3583-3590, 2013

• Davenport & Merlini. Myeloma kidney: advances in molecular mechanisms of acute kidney injury open novel therapeutic opportunities. Nephrol Dial Transplant 27:3713-3718, 2012

Tack till

• Andrew Davenport, London

• Nelson Leung, Mayo Clinic Rochester