Fonc%on&Rénale,& Médicaments,&& et&Sujets&Âgés& · – 10 ans de recherche (+ 2 à 3 ans de finalisation), – Brevet = 20 ans, – 1 médicament en vente pour 1000 molécules

17/12/2014

1

Dr Nicolas Janus Pharmacien en Néphrologie Service ICAR, Service de Néphrologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Fonc%on Rénale, Médicaments, et Sujets Âgés

Contexte

2

•  Sujets âgés : –  Peu d’étude de développements cliniques. –  Mais de plus en plus de personnes âgés.

•  Un médicament : –  Pas d’obligation légale de faire des études dans les sous-groupes, –  10 ans de recherche (+ 2 à 3 ans de finalisation), –  Brevet = 20 ans, –  1 médicament en vente pour 1000 molécules testés, –  500 millions à 1 milliards d’euros, –  Risque patient / Risque industriel.

Logique?

Zambrowski JJ. Introduction à l’économie du médicament. Conférence 31/01/2007. Faculté de Paris 5

Qu’est-ce que la fonction rénale ?

3

Glomérule

Tubule

1 rein = 1 000 000 de néphrons

Qu’est-ce que la fonction rénale ?

4

Débit de Filtration Glomérulaire

Débit de sang filtré par le glomérule rénal

par unité de temps = clairance rénale

Gueutin V. J Pharm Clin 2010

5

!  Marqueur biologique : La créatininémie - Exclusivement excrétée par le rein sous forme inchangée

- Uniquement (presque) filtrée par le glomérule

- Endogène

- Présente une concentration sanguine constante (si le rein fonctionne normalement)

Considérée comme un bon index de la fonction rénale

Comment évaluer la fonction rénale ? Une créatininémie « normale » ne signe pas toujours une fonction rénale normale

6

Créatininémie 85 μmol/l

Angelina J. 36 ans, 63 kg

Eglantine J. 72 ans, 53 kg

Fonction rénale ~ 100 ml/mn

Fonction rénale ~ 40-50 ml/mn

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2

Créatininémie et Fonction rénale

Créatinine sanguine

Catabolisme musculaire

Excrétion urinaire

"  Exclusivement excrétée par le rein "  Filtrée par le glomérule et pas sécrétée ni réabsorbée dans le tubule "  Endogène "  Présente à une concentration sanguine constante dans le sang si les reins fonctionnent normalement

Doit être interprétée en fonction : "  du Poids "  du Sexe "  de l’Âge

7

Cré

atin

iném

ie

DFG

Chez un même patient, les variations de la créatininémie et du DFG ne sont pas proportionnelles.

Réduction importante du DFG

Légère augmentation

de la créatininémie

Une légère augmentation de la créatininémie peut correspondre à une réduction importante du DFG

8

!  Mesure du DFG « vrai » par la clairance d’un marqueur de la fonction rénale :

"  « Clairance isotopique »

"  51Cr-EDTA (inuline, iohexol, iothalamate…)

"  Méthode de référence (Gold-Standard)

"  Mais :

- méthode complexe - réservée à certains centres spécialisés - pas en pratique clinique de routine

Comment mesurer la fonction rénale ?

9

!  Mesure de la clairance de la créatinine endogène : "  Créatinine = marqueur endogène de la fonction rénale

"  Principe : Clairance rénale de la Cr = Débit de filtration glomérulaire

"  Méthode :

- Prélèvement sanguin pour déterminer la créatininémie - Recueil des urines des 24 heures pour mesurer l’excrétion de créatinine - Calcul de la clairance rénale de la créatinine :

ClCr = (U x V) / P

U = Concentration urinaire de Cr (sur tout le recueil) V = Volume des urines des 24 heures P = Concentration sanguine de Cr (créatininémie)


10

!  Mesure de la clairance de la créatinine endogène : "  2 limites majeures :

-  Limite physiologique : sécrétion tubulaire de créatinine, en particulier chez le patient IR => la ClCr surestime donc le DFG

-  Limite pratique : qualité du recueil urinaire des 24 heures


Il est donc difficile de mesurer la fonction rénale en pratique clinique

mais on peut l’estimer

11

Comment évaluer la fonction rénale ?

Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007

12

Formule de Cockcroft & Gault

ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04

Formule abrégée MDRD

(aMDRD)

DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203

Homme k = 1 et Femme k = 0,742

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3


13

aMDRD

Cockcroft&Gault Personnes âgées ?

MDRD

!  Attention à la METHODOLOGIE ! –  Etude d’Ainsworth1 :

*les résultats “bruts” aMDRD exprimés en mL/min/1.73m2 ont été comparés à des mesures du DFG et aux résultats d’autres formules exprimés en mL/min.

50% des patients ont une SC > 1.88 m2

1Ainsworth NL et al. Ann Oncol 2012; *Not mentionned in the article. Personal communication from Nicola Ainsworth.


!  Quand on compare avec les bonnes unités : aMDRD est plus précise –  Etude de Faluyi1: les auteurs ont converti le résultat aMDRD en

mL/min en utilisant la SC réelle des patients et ont ensuite comparé aux résultats de Cockcroft-Gault et d’une mesure isotopique du DFG, en mL/min

1Faluyi OO et al. Med Oncol 2011


chez le sujet âgé

Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005



Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007

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De façon « classique » Formule

de Cockcroft & Gault

ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04

Formule abrégée MDRD

(aMDRD)

DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203

Homme k = 1 et Femme k = 0,742

En pratique clinique

Flamand M. AJKD 2012 Flamand M. Press Med 2012

Launay-Vacher V. Rev Med 2011 Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007

Lamb EJ. Age Aging 2007

Sujets âgés

SIOG

!  SCr is not sufficient to appropriately estimate renal function

!  GFR should be evaluated in all patients with the aMDRD equation

Launay-Vacher V et al. Ann Oncol 2007

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4

Définition internationale de l’insuffisance rénale

K/DOQI : National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2012.

KDIGO : Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, De Zeeuw D, Hostetter TH, Lameire N, Eknoyan G. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005 Jun;67(6):2089-100.

19

Stade Description DFG* (ml/min/1,73m²)

Augmentation du risque

Facteurs de risque de maladie rénale (diabète, HTA, antécédents familiaux, âge avancé, ethnie…)

1 Atteinte rénale (protéinurie) et DFG normal ou augmenté ≥ 90

2 Atteinte rénale et baisse légère du DFG 60 ≤ DFG ≤ 89

3a et 3b Baisse modérée du DFG 30 ≤ DFG ≤ 59

4 Baisse sévère du DFG 15 ≤ DFG ≤ 29

5 et 5D Insuffisance rénale (dialyse ou transplantation) < 15

DFG : débit de filtration glomérulaire

IR, Médicaments et sujets âgés

20

Est-ce fréquent ?

Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA

21

9,3%

82,5%

8,1% 0,1%

0%

50%

100%

>= 90 90 - 60 60 - 30 30-15

% d

e pa

tient

s

MDRD (ml/min/1,73m²)

DFG < 90: 90,3% n=4727

DFG < 60: 8,2%

Patients âgés de 35-75 ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne)

200 participants pour chaque centre, chaque tranche d’âge et chaque sexe

Bongard V. Ann Cardiol Angeiol 2012

Parmi les <60, l’IR n’est pas diagnostiquée chez 98% !

Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA

22

Patients âgés de 35-75 ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne)

200 participants pour chaque centre, chaque tranche d’âge et chaque sexe

Sous-estimation ! ! !

« il est fort probable que la prévalence de l’IRC en France soit beaucoup plus importante » en raison de biais de sélection

Bongard V. Ann Cardiol Angeiol 2012

Insuffisance Rénale en Gériatrie

1)  Breton G. NDT 2011 23

86,3%

13,4% 0,3%

0,0%

25,0%

50,0%

75,0%

100,0%

>= 60 60-30 < 30

% d

e pa

tient

s

DFG estimé avec MDRD (ml/min/1,73m²)

3C (n=8701)

GFR < 60: 13,7%

Patients > 65 ans En ville

IR et Médicaments

24

C’est une pathologie fréquente !

Conséquences ?

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5

IR et morbi-mortalité cardiovasculaire

L’IR est un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire

Go AS et al. New Engl J Med 2004 1 120 295 sujets dans l’étude… 25

HR : 1,0 1,2 1,8 3,2 5,9 HR : 1,0 1,4 2,0 2,8 3,4 HR : 1,0 1,1 1,5 2,1 3,1

Décès CV events Hospit.

IR et Médicaments

26

C’est une pathologie fréquente !

Facteur de risque de mortalité

Rôle des médicaments ? L’insuffisance rénale entraîne des modifications de la pharmacocinétique des médicaments et de la pharmacodynamique des vaccins

Modifications pharmacocinétiques

Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 27

bsorption

istribution

étabolisme

limination (excrétion)

A

D M É

« Effet de l’organisme sur le médicament » A

D

É

M Absorption

(Orale) Modifiée

-  Modification pH -  Baisse de la surface d’absorption -  Vidange gastrique

Exemples : Digoxine

Propranolol Gabapentine

Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011

Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée

Nicolas Janus 28

Absorption chez le patient IRC

29 Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.

Estomac

Intestin

Foie

Veine cave inférieure

Circulation systémique

Veines mésentériques

Veine porte

# du métabolisme

Modifications du pH gastrique

$ de la perméabilité # du métabolisme

Distribution

Modifiée

-  % masse graisse -  & masse musculaire -  & albumine -  Oedèmes

Exemples : Antidépresseurs Benzodiazépine Antiépileptiques



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6

31

Distribution chez le patient IRC

$  du volume de distribution

#  de la liaison aux protéines

Compartiments périphériques

Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.

Métabolisation

Modifiée

-  & Métabolisation -  & Activité enzymatique -  & vitesse de réaction

Exemples : Propranolol

Antiépileptique Lidocaïne



Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. Dowling TC, et al. Clin Pharmacol Ther 2003. Leblond FA, et al. J Am Soc Nephrol 2001 & 2002.

33

Métabolisme chez le patient IRC

Le métabolisme intestinal est diminué

Le métabolisme rénal est diminué

Le métabolisme hépatique peut être ralenti : certaines réductions, acétylations, oxydations

Le captage hépatique est altéré

Le métabolisme des médicaments peut être

modifié par l'insuffisance rénale

Vanholder R, et al. Kidney Int 2003. Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.

34

Métabolisme chez le patient IRC

#  du captage hépatique

#  de l’activité enzymatique

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Normal renal func3on Mild RI Moderate RI Severe RI Martin P et al. Clin Ther 2012; Weil A, et al. Clin Pharmacokinet 2010

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Normal liver func3on Mild HI Moderate HI Severe HI

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

Normal liver func3on

Mild HI Moderate HI Severe HI

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

Normal renal func3on

Mild RI Moderate RI Severe RI

Exemple : Le vandétanib

AUC x 0,93 Clairance x 1,08

AUC x 1,41 Clairance x 0,71

'  Thérapie ciblée an3cancéreuse '  Inhibiteur de Tyrosine Kinase par voie orale '  Excré3on urinaire < 25% '  Elimina3on hépato-‐biliaire majoritaire

Elimination

Modifiée

-  & Flux sanguins -  & DFG -  & Fonction tubulaire

Exemples : +++++++++ +++++++++ +++++++++



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7

Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 37

Elimination chez le patient IRC

#  de la filtration glomérulaire

#  de la sécrétion tubulaire

38

Donc chez le patient IRC


bsorption

istribution

étabolisme

limination

A D M É

Modifiés/altérés chez le patient IR

$ $ des concentrations plasmatiques

Comment Prescrire chez le patient IR ?

39

•  Réduction du débit de filtration glomérulaire ��

•  Diminution / Ralentissement de l’élimination des médicaments ��

•  Nécessité d’ADAPTER la posologie au niveau de fonction rénale

Prescrire la bonne dose

IR et Médicaments

40

•  IR est fréquente et transversale.

•  IR est un facteur de risque de mortalité

•  Modifications PK

•  Ces médicaments sont-ils souvent prescrits ?

Excrétion Rénale et Médicaments

41

% des médicaments pour lesquels l’excrétion urinaire est majoritaire

Anticancéreux 55 %

Antibactériens 87 %

Antifongiques et Antiparasitaires 48 %

Antiviraux 65 %

Neurologie 57 %

Toutes les classes thérapeutiques sont concernées

IR et Médicaments chez les > 65 ans

Breton G. NDT 2011 42

8701 patients (>65 ans) Etude des 3 Cités:

6,9%

50,7%

96,0%

0,0%

25,0%

50,0%

75,0%

100,0%

> 60 30-‐60 <30

% d

e pa

tient

s

aMDRD, ml/min/1,73m²

Adapta3on Posologique

17/12/2014

8

Impact de l’IR sur la mortalité

43

L’association IR + Médicament à adapter entraîne une augmentation de la mortalité

Etude des Trois Cités

Augmentation de 40%

de la mortalité à 6 ans

Breton G. NDT 2011

IR et Médicaments

44


•  La question de l’adaptation posologique est fréquente

45

IR et Médicaments et Marge thérapeutique


Pourquoi adapter la posologie ?

46

Pour éviter un surdosage médicamenteux

-  Neurotoxicité pénicillines, quinolones, … -  Hématotoxicité du MTX, … -  Toxicité musculaire de la colchicine,… -  Toxicité rénale et auditive des aminosides, -  Toxicité générale des anti-rétroviraux, -  …/…

47

Modalités d’adaptation posologique chez le patient IRC


Méthode de la dose

Méthode de l’intervalle

Méthode mixte

3 méthodes Retrouver un profil pharmacocinétique normal ?

L’objectif est donc de maintenir les concentrations plasmatiques de médicament dans la fourchette thérapeutique usuelle

48

Adaptation de la posologie chez le patient IRC : quel objectif ?


Impossible du fait de la multiplicité des modifications pharmacocinétiques

NON

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9

Prescrire la bonne dose

49

mais encore faut-il trouver l’information pour savoir : 1) s’il faut adapter la dose

2) si oui… comment ?

Sinon c’est du hasard !

REIN ne va plus

Comment Prescrire chez le patient IR… Vidal®

50

Besoin de trouver l’information ailleurs !

1) Pas d’information

2) Informations peu précises : « réduire la dose ou espacer les administrations »…��Combien ? Comment ?��

3) Informations non actualisées ou inexactes

Le Vidal® en pratique…

51

Il est écrit :

"débrouille toi"

Le Aronoff, 2007

52

Synthèse de la littérature Attention à la formulation Ancienne borne de l’IR En Anglais

Service ICAR : Service de Conseils et d’aide à la prescription chez le patient IR

53

•  Adaptation des posologies chez le patient IR

•  Effets rénaux des médicaments

•  Interactions médicamenteuses avec les immunosuppresseurs

Service de conseil sur le thème « Médicaments & Rein »

www.siteGPR.com

54

Mise en ligne

le 13/12/2010

Sommaire

17/12/2014

10

www.siteGPR.com

55

Estimation de la

fonction rénale

www.siteGPR.com

56

Par Médicament

Par stade d’IR


57


•  La question de l’adaptation posologique est fréquente

•  D’autres éléments sont à prendre en compte

Modifications de la Pharmacodynamie

58

!  La Pharmacodynamie = la capacité des organes cibles à répondre aux médicaments


59

Réponse Hypotensive + importante aux anti-HTA Majoration de 5-33%

Chutes



60 Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011

Sensibilité du SNC aux psychotropes

Confusion

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11

Modifications de la Pharmacodynamie chez l’IRC

61 Janus N. Journal de Pharmacie Clinique 2011

Baisse de la réponse vaccinale

Risque d’infection

Polypathologies chez le patient âgé

35%

84%

0

25

50

75

100

45-65 ans >65 ans

Page RL. Clin Int Aging 2010 62

Patients avec au moins 2 maladies chroniques

Polymédications chez le patient âgé

$$ médicaments $$ risque iatrogène

! des prescriptions : –  selon l’âge –  selon les générations

63

Polymédications chez le patient âgé

64

90% des plus de 80 ans sous médicaments

10 médicaments/pa%ents en moyenne

5 classes thérapeu%ques/pa%ents

Saint-Jean O. Etude HEGP 2013.

Plus de Médicaments = Plus d’Accidents Iatrogènes

65

Diapositive du Dr Albrand

Automédication chez le patient âgé

Paille F. Thérapie 2004

Environ 12% d’automédication

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12

67

•  Fréquente et peu avouée. •  Auto-information incontrôlable = Internet ! •  Pas contrôlable pas le médecin •  Attention à l’automédication par

procuration

A rechercher

Automédication

68

!  Modifications physiologiques : Insuffisance Rénale !  + de pathologies, + de médicaments + d’acteurs:

–  Nombres de médicaments. –  Interactions médicamenteuses. –  Interactions entre les médicaments et la nourriture.

!  Observance : –  Nombre de médicaments. –  Contexte social. –  Troubles comportementaux.


EI par classe médicamenteuses chez les patients âgés

69

Classes Médicamenteuses Fréquences Anti-HTA et anti-arythmiques 23,2 %

Diurétiques 15,2%

Anti-thrombotique (AVK, HBPM…) 8,9%

Psychotropes (Antidépresseurs, BZD…) 17,9%

Antibiotiques et antiviraux (aminosides, péni., aciclovir) 17,0%

Neurologie (Agoniste dopaminergique, gabapentine) : 6,3%

Antidiabétiques (per os, insuline) 6,3%

AINS, Colchicine et AIS 6,3%

Antalgiques (Morphine, Codéine) 5,4%

Anticholestérasiques (Donépézil, Rivastigmine) 1,8%

Cecile M. Rev Med Interne 2009.

Personne âgée

70

Personne âgée et insuffisance rénale

71

Un peu d’applications…

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Renal Eval Calculer la fonction rénale

Renal Adapt Identifier les médicaments à adapter chez le patient insuffisant rénal

Les applications iPhone® du Service ICAR

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13

Remerciements

73

Merci ! ! !

Documents

Fonc%on&Rénale,& Médicaments,&& et&Sujets&Âgés& · – 10 ans de recherche (+ 2 à 3 ans de finalisation), – Brevet = 20 ans, – 1 médicament en vente pour 1000 molécules