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SUMMARYObjective: To prove the effectiveness and safetyof
fluoxetine enteric coated 90mg, administeredonce weekly in the
maintenance treatment of
Major Depressive Disorder (MDD) in LatinAmerican patients who
had previously respondedto an acute treatment with fluoxetine 20
mg/dayMethods: Open-label, prospective, multicenter,non-controlled
study of 24 weeks in patients withMDD (DSM-IV criteria) who had
responded tofluoxetine 20 mg/day for at least 8 weeks. AHAMD17
score < 9, was the main criterion for asuccessful clinical
response. The primary efficacy
FLUOXETINA SEMANAL EN EL TRATAMIENTO DE
MANTENIMIENTO DE TRASTORNO DEPRESIVO
MAYOR EN PACIENTES LATINOAMERICANOS
CSAR GONZLEZ1, CELSO GONZLEZ2, WILLIAM AGUILAR3, JORGE HOLGUN4 Y
CECILIA ADRIANZN5
RESUMEN.Objetivo: Probar la efectividad y la seguridad de
fluoxetina 90 mg con cubierta entrica, administrada una vez por
semana en el tratamiento de mantenimiento del Trastorno
Depresivo Mayor en pacientes latinoamericanos que
respondieron a un periodo de tratamiento agudo con fluoxetina 20
mg/da.
Mtodo: Estudio abierto, prospectivo, multicntrico, no
comparativo, de 24 semanas, en pacientes con Trastorno
Depresivo Mayor (Criterios DSM-IV) que presentaron respuesta a
fluoxetina 20 mg/d administrada durante un lapso
no menor de 8 semanas. Se estableci un puntaje de < 9 en
HAMD17 como respuesta clnica satisfactoria. La
medicin primaria de eficacia fue la tasa de recadas. Las
mediciones secundarias de eficacia fueron la Escala de
Depresin de Hamilton (HAM-D17), la sub-escala de
ansiedad/somatizacin extrada del HAMD17 y la Escala de
Impresin Clnica Global-Severidad de la enfermedad (CGI-S) Se
registraron los eventos adversos espontneos,
cambios en los signos vitales, resultados de ECGs y de exmenes
de laboratorio.
Resultados: Fueron enrolados 98 pacientes, 96% de los cuales
completaron el estudio. Ningn paciente present
recada durante las 24 semanas de seguimiento despus del cambio.
Dos pacientes presentaron reaparicin de
sntomas depresivos leves y por breves perodos. El anlisis de
punto final vs. basal demostr diferencias
estadsticamente muy significativas en las tres escalas
utilizadas (p < 0.001). Items vinculados al sueo, extrados
del HAMD-17 (4 a 6) mostraron mejora estadsticamente
significativa con respecto a la medicin basal (p < 0.001)
Los eventos adversos ms frecuentes fueron cefalea (41%),
ansiedad (37%), somnolencia (21%), nauseas (19%) e
insomnio (17%), Slo un paciente fue retirado del estudio por
nausea, vmitos y elevacin de transaminasas hepticas.
No se registraron cambios significativos en los signos vitales,
exmenes de laboratorio o electrocardiogramas.
Conclusiones: El cambio de fluoxetina 20 mg/da a fluoxetina 90
mg administrada semanalmente es una alternativa
efectiva y segura en el tratamiento a largo plazo de los
pacientes con trastorno depresivo mayor.
Palabras clave: Trastorno depresivo mayor, fluoxetina,
fluoxetina semanal, tratamiento de mantenimiento
1 Psiquiatra. Centro Mdico Imbanaco. Cali, Colombia.2
Psiquiatra. Hospital Universitario de Caracas. Venezuela.3
Psiquiatra. Hospital Hiplito Unanue. Lima, Per.4 Psiquiatra. Clnica
Samein. Medelln. Colombia5 Mdico de Investigacin Clnicca. Eli Lilly
Regin Adina y CentroamericanaDireccin: Eli Lilly Co. Regin Andina y
Centroamericana. Las Begonias440. Piso 11, San Isidro. Lima,
Per..
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measure was the rate of relapse. Secondaryefficacy measures were
mean changes in HAM-D17 total score; anxiety/somatization
sub-scoreextracted from HAM-D17 and Clinical
GlobalImpression-Severity of i l lness (CGI-S)Spontaneous adverse
events, vital signs andresults of ECG and laboratory tests were
alsorecorded.Results: Ninety-eight patients were enrolled;
96%completed the study. No relapses occurred duringthe 24 weeks of
follow-up after switchingmedications. Two patients presented
briefreappearance of mild depressive symptoms.Endpoint vs. baseline
analysis showed statisticaldifferences in the HAMD17, CGI-S
andanxiety/somatization sub score (p < 0.001). Theanalysis of
sleep items of HAM-D17 (4 to 6) showeda significant improvement
from baseline toendpoint (p < 0.001). The most frequent
adverseevents were: headaches (41%), anxiety (37%),somnolence
(21%), nausea (19%) and insomnia(17%); the severity was mild or
moderate. Onlyone patient withdrew from the study due toadverse
events: nausea and vomiting with increaseof the level of TGP and
TGO. No significantlychanges in vital signs, laboratory tests or
ECGswere recorded during the study period.Conclusions: Switching
from fluoxetine 20mg/day to fluoxetine 90 mg weekly is an
effectiveand safe alternative for the long-term treatment of
patients with MDD.Key words: Major depressive disorder,
fluoxetine,fluoxetine-weekly, maintenance treatment
INTRODUCCINEl Trastorno Depresivo Mayor (TDM) es unaenfermedad
crnica y severa que requiere por lotanto un tratamiento a largo
plazo (1,2). A pesarde ser un problema reconocido de salud pblicay
de contarse con un gran nmero demedicamentos antidepresivos, muchos
pacientesson insuficientemente tratados (3,4) y las tasasde recadas
y recurrencias son cercanas al 80%(5) Muchos factores contribuyen a
esta situacin,incluyendo aqullos dependientes de los mdicosy otros
profesionales, de los pacientes y de losvinculados a los propios
medicamentos. Entreestos ltimos destacan la ocurrencia de
eventos
adversos, la demora en el inicio de los efectosteraputicos, los
complicados patrones dedosificacin y la ausencia de efecto
sobresntomas comrbidos de la depresin (6,7). Laaparicin de los
medicamentos antidepresivospertenecientes al grupo de los
inhibidoresselectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)con un
perfil de efectos secundarios ms benigno,ha favorecido
significativamente la adherencia altratamiento (8,9) Las dosis
nicas (una vez porda) posibilitan un cumplimiento mayor que
lasdosis de dos o ms veces por da (10) Laintroduccin reciente de
antidepresivos de dosisnica por periodos prolongados, tales como
lafluoxetina semanal ofrece conveniencia y unapotencial mejora de
la adherencia (11),convirtindose en una importante alternativa
parael cumplimiento con tratamiento a largo plazo.
La presentacin de fluoxetina 90 mg en cpsulascon cubierta
entrica permite la administracinde una dosis por semana en el
tratamiento de ladepresin. La dosis semanal puede ser mejortolerada
por varias razones: menor interferenciacon actividades diarias,
reduccin en la frecuenciade la toma de la medicacin que favorece
lasensacin de recuperacin en el paciente; y elms facil manejo tanto
para el paciente comopara quienes participan en su cuidado.
En un estudio de 25 semanas (12) se comparla fluoxetina de uso
diario con la fluoxetina deuso semanal en pacientes que haban
alcanzadorespuesta teraputica con aqulla. Estospacientes fueron
aleatorizados a tres grupos detratamiento: el primer grupo continuo
recibiendofluoxetina20 mg/da, en tanto que el segundo fuecambiado a
fluoxetina 90 mg/semana; el tercergrupo fue cambiado a placebo. Las
tasas derecadas en los pacientes asignados a algunaforma de
fluoxetina fueron significativamentemenores en comparacin con el
grupo placebo. No se encontraron diferencias significativas enla
eficacia antidepresiva de las dos presentacionesde fluoxetina.
Tanto la fluoxetina 20 mg/da comola fluoxetina 90 mg/semana
presentaron un perfilde tolerabilidad y de seguridad semejantes.En
otro estudio (11,13), pacientes adultos del
FLUOXETINA SEMANAL EN EL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTODE
TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR EN PACIENTES LATINOAMERICANOS
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Reino Unido, con episodio depresivo mayor, quehaban presentado
respuesta teraputica favorablea fluoxetina diaria fueron
monitorizados paradeterminar el grado de cumplimiento con estetipo
de administracin vs. la forma semanal. Enlos pacientes
aleatorizados a fluoxetina semanal,el cumplimiento fue de 85.4% en
la semana 4 yde 87.8 % en la semana 12 vs. 87.5% en semana4 y 79%
en semana 12 con la fluoxetina diaria.Otras encuestas (personales y
telefnicas) apacientes de Estados Unidos y Francia (14)mostraron
que el tratamiento con un antidepresivosemanal es una efectiva
estrategia de mejora dela adherencia. La percepcin positiva de la
dosissemanal por parte de los pacientes refuerza laposibilidad de
permanencias largas en la fase demantenimiento.
El objetivo del presente estudio fue probar laeficacia y la
seguridad de fluoxetina 90mg concubierta entrica, administrada
semanalmente,en pacientes latinoamericanos que presentaronrespuesta
teraputica a un tratamiento de faseaguda con fluoxetina 20
mg/da.
METODOSSe trata de un estudio abierto, prospectivo,multicntrico,
no controlado, de 24 semanas deduracin que incluy pacientes con
diagnsticode TDM de acuerdo a los criterios del DSM-IV;estos
pacientes haban respondido previamentea un tratamiento de fase
aguda con fluoxetina20 mg/da por un periodo de por lo menos
8semanas y fueron cambiados a fluoxetina 90 mgen una toma semanal.
Se incluyeron pacientesambulatorios de ambos sexos, mayores de
18aos, con diagnstico confirmado de TDM. Sedefini como respuesta
clnica favorable, unpuntaje menor o igual a 9 en la escala
deDepresin de Hamilton de 17 tem (HAMD-17)Los pacientes deban tener
un nivel deentendimiento suficiente para comunicarse demanera
efectiva con el examinador y, en el casode pacientes mujeres, deban
estar usando unmtodo contraceptivo mdicamente aceptado.Se
excluyeron pacientes con historia de abusode sustancias, enfermedad
mdica significativa,pacientes con trastorno bipolar, esquizofrenia
y
otras psicosis, o trastornos de ansiedad comodiagnstico
primario, asi como pacientes conhistoria de alergia a
fluoxetina.
Los pacientes firmaron un consentimientoinformado en la fase de
evaluacin y sesometieron a exmenes rutinarios de laboratorioy
electrocardiograma (ECG). Si el pacientecalificaba para ser
enrolado se suspenda lafluoxetina 20 mg por da durante 3 a 7 das
(segncriterio del investigador) antes de comenzar laadministracin
de fluoxetina semanal; el periodode seguimiento fue de 24
semanas.
La medicin primaria de eficacia fue la tasa derecadas. La
reaparicin de sntomas depresivosfue definida como un incremento de
al menos50% con respecto al puntaje basal total delHAMD17 durante
las evaluaciones, o un puntaje12 en el HAMD17. Los pacientes que
presentaronreaparicin de sntomas depresivos fueronobservados
semanalmente por razones deseguridad y para determinar recadas;
sepermitieron 4 visitas semanales no programadascomo mximo. Se
defini como recada al hechode que el paciente volviera a reunir los
criteriosde DSM-IV para episodio depresivo mayor opresentara
puntajes de HAMD17 > 9 y CGI-Severidad > 2, en cuatro visitas
consecutivas noprogramadas. Las mediciones secundarias deeficacia
incluyeron los cambios a lo largo delperodo de seguimiento en el
puntaje total de laescala HAM-D17, del factor ansiedad/somati-zacin
extrado de la misma escala (tems 10 a13, 15 y 17), y la escala de
Impresin ClnicaGlobal-Severidad de la enfermedad
(CGI-S)Adicionalmente, se analizaron los tems deinsomnio extrados
del HAMD17 (4 a 6) y el tem14 (Sntomas genitales). La seguridad fue
evaluadamediante el registro de los eventos adversosespontneos, los
cambios en los signos vitales,en los exmenes de laboratorio y en
los ECGs.
Anlisis estadsticoLas mediciones realizadas en la visita 1,
mientrasel paciente reciba fluoxetina 20 mg/da fueronconsideradas
como las mediciones basales. Elanlisis de los cambios de las
variables continuas
CSAR GONZLEZ , CELSO GONZLEZ , WILLIAM AGUILAR JORGE HOLGUN Y
CECILIA ADRIANZN
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desde el basal al punto final fue realizado usandola Prueba
t-Student. Se us el anlisis de varianzamultivariado (MANOVA) para
medidas repetidas.Los eventos adversos fueron descritos y
loscambios en los valores de los exmenes delaboratorio fueron
comparados (basal vs. puntofinal) usando la Prueba t-Student. Todos
losanlisis estadsticos se llevaron a cabo sobre labase de un nivel
de confiabilidad de 95%.
ProcedimientoParticiparon 12 investigadores en la ReginAndina.
En la visita 2, si el paciente cumpla todoslos criterios de
enrolamiento, se suspenda laforma diaria de fluoxetina; en la
visita 3 (3 a 7das ms tarde) se comenzaba fluoxetina 90 mg,una toma
semanal. A partir de entonces, lasvisitas fueron semanales durante
el primer mes,quincenales los dos meses siguientes y mensualeslos
ltimos 3 meses de seguimiento. En todasellas, los investigadores
aplicaron el HAMD17,CGI-S, y evaluaron registro de eventos
adversos,uso de medicacin concomitante y nivel decumplimiento con
el tratamiento; se controlaronadems signos vitales y variaciones de
peso.
RESULTADOSCaractersticas de los pacientesSe enrolaron 98
pacientes en la regin andina(Venezuela: 48, Colombia: 30 y Per:
20). La edadpromedio fue 45 aos (rango: 20-71 aos), 79%fueron
mujeres. En cuanto a raza, 84% fueronde origen hispano o mestizo,
14% fueroncaucsicos, 1% de raza negra y 1% Asiticos.Hasta el 58% de
los pacientes tenanantecedentes patolgicos familiares, y 56%
tenanantecedentes de alergias, asma, bronquitis,hipertensin
arterial, hepatitis y otros cuadros.La edad promedio de inicio de
la enfermedad fue39 aos (SD 12.6) la media fue 38 y el rango fuede
12 a 69 aos. El 58% haba tenido episodiosdepresivos previos y 76%
haban recibidot ra tamientos ant idepres ivos prev ios .
Los puntajes basales de CGI-S, HAMD17, y elcomponente
ansiedad/somatizacin se muestraen la Tabla 1. Los promedios basales
y SD delas mediciones secundaria de eficacia fueron
para HAMD17: 4.02 (SD 3), CGI-S: 1.7 (SD 0.7),y componente
ansiedad/somatizacin 1.62 (1.3).
Eficacia y seguridadNoventa y cuatro pacientes (96%)
completaronel estudio. Tres pacientes no concurrieron a lasvisitas
de seguimiento: uno despus de la visita1, otro en la visita 2 y el
restante en la visita 7.Otro paciente fue retirado del estudio en
la visita9 debido a nuseas, vmitos y elevacin de lastransaminasas
hepticas.
Ningn paciente recay luego del cambio defluoxetina 20 mg/da a
fluoxetina 90mg en tomasemanal. Dos pacientes presentaron
reaparicinde sntomas depresivos, ambos con puntajes deHAMD17=12 en
la visita 4. En ambos casos lospuntajes disminuyeron a 9 y 8
respectivamenteentre 2 a 3 semanas. Un paciente presentpuntaje de
HAMD17 = 10 y CGI-S = 3 en la ltimavisita (No. 13) Ningn paciente
present recadadurante las 24 semanas de seguimiento luegodel cambio
a la dosis semanal.
El anlisis de las mediciones secundarias deeficacia, tales como
HAMD17, mostr unadisminucin de los puntajes desde el basal hastael
punto final con diferencias estadsticamente
Tabla 1.
MEDICIONES BASALES DE LA MUESTRA (n = 98)
Mediciones basales N %
CGI
Normal, no del todo enfermo
En el lmite
Levemente enfermo
Moderadamente enfermo
HAMD 17
Puntaje 9
Componente ansiedad/somatizacin
- significativas, (cambio promedio: - 2.07; p
-
continuarse la medicacin. Los eventos adversosque se registraron
se presentan en la Tabla 3.
El 64% de los pacientes recibieron algunamedicacin concomitante
ya sea vitaminas, anti-inflamatorios, etc y slo el 14%
requiriansiolticos. Salvo el paciente descritoanteriormente no se
registr ningn cambiosignificativo en los exmenes de laboratorio,
enlos signos vitales ni en los EGCs durante elestudio.
DISCUSIONLos resultados de este estudio, el primero de sutipo en
Latinomrica, confirman la eficacia defluoxetina 90mg administrada
una vez por semanaen la prevencin de recadas depresivas.
Ningnpaciente recay durante los 6 meses deseguimiento. En el
estudio de de Klerk (11), el88% de los pacientes que recibieron
fluoxetina90 mg semanal mantuvieron la respuesta clnicaen la semana
12.
La disminucin de los puntajes de las medicionessecundarias de
eficacia fue altamente significativa.Ms del 85% de los pacientes
con TDMexperimentan sntomas de ansiedad (15); por lo
tanto, es muy importante ofrecer una medicacinantidepresiva
eficaz en el control de estossntomas a fin de mejorar el
cumplimiento. Eneste estudio se encontr que fluoxetina
semanalposibilit una disminucin de 0.6 en el puntajefinal con
respecto al basal. El anlisis de medidasrepetidas para los tems de
sueo y de sntomasgenitales extrados del HAMD17, fueron
muysemejantes a los del componente ansiedad /somatizacin. Debido al
diseo del estudio, estosresultados deben ser replicados en
estudioscomparativos.
Slo dos pacientes abandonaron el estudio, unode ellos debido a
eventos adversos. En un estudiode discontinuacin o cambio con otros
ISRS, latasa de discontinuacin temprana (los primeros3 meses de
tratamiento) debido a eventosadversos fue 43.4% y de tarda (4 a 6
meses detratamiento), de 27.4% (16) En nuestro estudioslo un
paciente (1%) fue discontinuado debidoa eventos adversos en la
semana 9; sin embargo,76% de los pacientes reportaron algn
eventoadverso. La severidad de estos efectossecundarios fue de leve
a moderada; desa-parecieron espontneamente luego de algunassemanas
de tratamiento. Este porcentaje esmayor que el reportado por
Schimdt (12) y otrosautores.
La principal limitacin de este estudio es sudiseo abierto y no
comparativo; sin embargo,es el primero realizado con
pacienteslatinoamericanos, los cuales fueron seguidosdurante un
periodo ms largo que el utilizado enensayos farmacolgicos
usuales.
En conclusin, estos resultados sugieren que elcambio de
fluoxetina 20 mg/da a fluoxetina 90mg semanal en pacientes
latinoamericanos conTDM, es una buena alternativa para mantener
lamejora alcanzada con el regimen diario. Laseleccin de un
antidepresivo eficaz, fcil deadministrar y que acte sobre la amplia
gama desntomas depresivos puede mejorar el nivel desatisfaccin del
paciente y, por lo tanto, suadherencia al tratamiento.
Tabla 3. EVENTOS ADVERSOS ESPONTANEOS
DURANTE EL ESTUDIO (N= 98)
Evento adverso N %
Cefalea
Ansiedad
Somnolencia
Nausea y mareos
Insomnio
Diarrea
Nerviosismo
Ganancia de peso
Boca seca
Hipocondriasis
Animo depresivo
Dolor abdominal
Hipertensin arterial
26
23
13
12
11
7
7
7
7
3
2
2
1
41
37
21
19
17
11
11
11
11
5
3
3
2
FLUOXETINA SEMANAL EN EL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTODE
TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR EN PACIENTES LATINOAMERICANOS
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REFERENCIAS1. Kupfer DJ. 1991. Long-term treatment ofdepression.
J Clin Psychiatry 52(5 Suppl):28-34.2. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM
et al.1992 Five-year outcome for maintenance therapies inrecurrent
depression. Arch Gen Psychiatry 49,769-7733. Hirschfeld RM, Keller
MB, Panico S, Arons BS,Barlow D, Davidoff F, et al. 1997. The
NationalDepressive and Manic-Depressive Associationconsensus
statement on the undertreatment ofdepression. JAMA
277(4):333-340.4. Thase ME What role do atypical antipsychoticdrugs
have in treatment-resistant depression? JCin Psychiatry. 2002;
63:95-1035. Nieremberg AA Current perspectives on thediagnosis and
treatment of Major depressivedisorder. Am J Manag Care 2001; 7
(Suppl): S353-3666. Demyttenaere K. Risk factors and predictorsof
compliance in depression. EuropeanNeuropsychopharmacology 2003; 13:
S69-S757. Masand PS Tolerability and Adherence Issuesin
Antidepressant Therapy. Cinical Therapeutics.2003; 25 (8):
2289-23048. Montgomery SA, Kasper S. 1995. Comparisonof compliance
between serotonin reuptakeinhibitors and tricyclic antidepressants:
a meta-
analysis. Int Clin Psychopharmacol 9(Suppl 4):33-40.9. Fava M,
Rappe SM, Pava JA, Nierenberg AA,Alpert JE, Rosenbaum JF. 1995.
Relapse inpatients on long-term fluoxetine treatment:response to
increased fluoxetine dose. J ClinPsychiatry 56(2):52-5510. Viale G
An economic analysis of physicianprescribing of selective serotonin
reuptakeinhibitors. Hosp Pharm 1998; 33: 847-85011. de Klerk E.
Patient compliance with enteric-coated weekly fluoxetine during
continuationtreatment of major depressive disorder. J
ClinPsychiatry. 2001; 62 (Suppl 22): 43-4712. Schmidt ME., Fava M.,
Robinson JM. & JudgeR. The Efficacy and Safety of a New
Enteric-Coated Formulation of Fluoxetine Given OnceWeekly During
the Extension treatment of MajorDepressive Disorder. . J Clin
Psychiatry, 2000;61: 851-857.13. Claxton A, de Klerk E, Parry M et
al., PatientCompliance to a New Enteric-Coated WeeklyFormulation of
Fluoxetine During ContinuationTreatment of Major Depressive
Disorder. J ClinPsychiatry. 2000; 61 (Suppl 22): 928-93214. Judge R
Patient Perspectives on Once-WeeklyFluoxetine J Clin Psychiatry.
2001; 62 (Suppl22):53-57)15. Gorman JM. Comorbid depression and
anxietyspectrum disorders. Depress Anxiety. 1996.;97(4):
160-168)16. Bull SA, Hunkeler EM, Lee JY et al.,Discontinuing or
switching selective serotonin-reuptake inhibitors. Ann
Pharmacother. 2002; 36:578-584
INVESTIGADORES DEL ESTUDIO CON FLUOXETINASEMANAL EN LA REGION
ANDINA:Venezuela: Drs. Celso Gonzles, Elas Silva, FranciscoGonzles
Berti, Nelson Pacheco.Colombia: Drs. Luis Valencia, Walter Pontn,
Camilo Umaa,Javier Meja, Carlos Parra, Silvia Gaviria y Csar
Gonzlez.Per: Drs. Hctor Chue, WilliamAguilar, Jose L Carpio
(QEPD)Este estudio fue auspiciado y conducido por Eli Lilly &
Co. ReginAndina y Centroamericana.
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CSAR GONZLEZ , CELSO GONZLEZ , WILLIAM AGUILAR JORGE HOLGUN Y
CECILIA ADRIANZN
depresivo mayor en pacientes latinoamericanos
