Fisiopatologia del Sistema Immunitario

Fisiopatologia del Sistema ImmunitarioModulo di BiochimicaModulo di Biochimica

Caratteristiche generaliCaratteristiche generali

Piccole proteine (15-30 kDa) non anticorpali, mediatori della risposta immune e dell’infiammazione

Riconosciute da recettori (Kd 10-10-10-12 M)

Secrete da diversi tipi di cellule dell’immunità innata e acquisita

Caratteristiche generaliCaratteristiche generali Pleiotropismo:

prodotte da diverse cellule e attive su diversi tipi cellulari

Ridondanza: azioni simili- possono condividere R o parti di R- difetti in un componente unico: piccolo effetto- difetto in componenti condivisi: grande effetto (es. IL-2Rγ SCID severe combined immunodeficiency)

- antagonismo/sinergia/effetti additivi

Influenzano sintesi e azione di altre citochine

Caratteristiche generaliCaratteristiche generaliLa loro secrezione è un evento

di breve durata e auto-limitato- non immagazzinate

- espressione in seguito a stimolazione (mRNA con breve emivita)

La loro azione può essere locale (autocrina o paracrina) o sistemica

L’espressione dei recettori per citochine è regolata- risposta solo dei linfociti Ag-specifici- la citochina stessa può aumentare o diminuire l’espressione del suo R

Agiscono modificando l’espressione genica nelle cellule bersaglio

- eccezioni: chemochine e TNF

Classificazione funzionaleClassificazione funzionale

Citochine dell’immunità innataProdotte soprattutto dai fagociti mononucleatiPossono essere prodotte anche nell’ambito della risposta immune specificaAlimentano reazioni infiammatorie precoci

Citochine dell’immunità specificaProdotte soprattutto dai linfociti TFunzione regolatrice sulla crescita/differenziamento delle popolazioni linfocitarie

oReclutamento di cellule effettrici specializzate (es. neutrofili)

Citochine ad attività emopoieticaProdotte da cellule stromali del midollo osseo, leucociti ed altri tipi cellulariFunzione regolatrice sulla crescita/differenziamento dei leucociti immaturi

Recettori per le citochineRecettori per le citochine

5 diverse famiglie (struttura comune):Recettori di tipo 1 (dell’IL-2 o dell’emopoietina)

-1 o + domini con coppia di Cys conservate e sequenza prossimale alla membrana WSXWS-lega molecole con ripiegamento 4-helix bundle- struttura multimerica , indotta dal legame del L (1 catena per interazione con L e 1o+ per trasduzione del segnale→spesso condivise tra + recettori)-mancano di attività Tyr chinasica intrinseca- 3 subset in base alla loro capacità di legare uno dei 3 elementi comuni: gp130, common beta, and common gamma

Recettori per le citochineRecettori per le citochine

Recettori di tipo 2 (degli interferoni)- residui di Cys conservati- struttura multimerica (1 catena per interazione con L e 1o+ per trasduzione del segnale)- R per IFN-alpha, IFN-beta, IFN-gamma, IL10, IL22- hanno attività protein-chinasica intrinseca

Recettori per TNFSuperfamiglia delle IgRecettori a 7 α-elica transmembrana (recettori

per le chemochine) e accoppiati a proteine G

Recettori per le citochineRecettori per le citochine

Mediatori della immunità innata

Mediatori della immunità innata

TNFαIL-1IL-10IL-12INTERFERONI di tipo 1 (IFNα, IFNβ)IFNγCHEMOCHINE

TNF-αTNF-αProdotto da macrofagi attivatiMediatore dell’infiammazione acuta in risposta a microrganismi (gram-)Media il reclutamento di neutrofili e macrofagi nel sito dell’infiammazione (↑ICAM endotelio)Agisce sull’ipotalamo (febbre)Promuove la produzione delle proteine della fase acuta (fegato)

TNF omotrimeroTNF / TNFR (monomero)

β-jellyrollR per TNF

TNF-αTNF-α

Death domain

IL-1IL-1Effetti simili a TNF αProdotta da macrofagi attivatiAgisce soprattutto su linfociti T (al confine tra immunità innata e acquisita)

Beta-trifoglio: struttura 12 beta-strands R: superfamiglia delle Ig

IL-1IL-1

IL-10IL-10Citochina inibitoria:-Inibisce la produzione di IFNγ dalle Th1 e produce lo shift verso Th2-Inibisce la produzione di altre citochine dai macrofagi attivati-Inibisce la produzione di MHCII e altre molecole co-stimolatorie sui macrofagiProdotta da macrofagi attivati e Th2Agisce nell’immunità innata e acquisita

IL-10RαR di tipo II

IL-10 (Inter-subunit dimeric 4-helix bundles)

IL-10IL-10

La trasduzione avviene solo in presenza di entrambe le catene del R

IL-12IL-12

Prodotta da macrofagi attivati e cellule dendritiche Stimola la produzione di IFNγInduce il differenziamento dei Th verso Th1Aumenta le capacità citotossiche dei CTL e NK

IL-12 è un eterodimero (p40 e p35 legate covalentemente)Il recettore è formato da due catene (R di tipo I)La trasduzione del segnale usa la via JAK/STAT

IFN-α e βIFN-α e βIFN-α prodotta da fagociti mononucleati IFN-β da diversi tipi di cellule (fibroblasti)Inibisce la replicazione virale nelle celluleAumenta l’espressione di MHCIAttiva le cellule NK

Inter-subunit dimeric 4-helix bundles R di tipo II

IFN-α e βIFN-α e β

chemochinechemochine

Piccole citochine (8-12 kDa). 2 ponti disolfuro nella molecolaProdotto da diversi leucociti e altri tipi cellulari (endotelio, fibroblasti...)Grande famiglia di molecole (più di 50)Funzione: permettere la migrazione leucocitaria dal circolo ai tessuti e la loro locomozione

- migrazione- attivazione: doppio sito di legame delle chemochine- chemotassi

2 sottofamiglie distinte in base alla posizione delle Cys all’N-terminale:

-α chemochine: struttura CXC (neutrofili)-β chemochine: struttura CC (monociti, eosinofili, linfociti)

Ogni singola chemochina lega più recettori e viceversa 7 eliche

transmembrana

Struttura β a catena corta

Mediatori della immunità acquisita

Mediatori della immunità acquisita

IL-2IL-4IL-5TGF-βIL-10 IFN-γ

IL-2IL-2 Prodotta da T (soprattutto Th) Principale fattore di crescita per le cellule T che

hanno incontrato l’antigene. Azione autocrina Attiva NK e monociti R di tipo I: 3 catene e catena alfa espressa solo

da linfociti T attivati (> affinità) Induce apoptosi nei linfociti T (risposta che si

prolunga e [IL-2 ] crescenti)

Fattore gamma comune

4-helix bundle

IL-4IL-44-helix bundle

Prodotta da Th2 e macrofagi Stimola la produzione di Th2 da cellule Th vergini

(fattore di crescita autocrino) Determina lo switch isotipico verso IgE R di tipo I: 2 catene. Fattore gamma comune con IL-2 Attiva la via di JAK/STAT (STAT6) E la via IRS-2

TGF-βTGF-β

Prodotta da linfociti T, macrofagi e molti altri tipi cellulari Inibisce la proliferazione dei T Inibisce l’attivazione dei macrofagi Agisce sui leucociti polimorfonucleati e le cellule endoteliali, antagonizzando

l’effetto delle citochine pro-infiammatorie Recettori di tipo I e II: trasducono il segnale tramite un dominio Ser/Thr

chinasico

Anello formato da 2 ponti disolfuro in cui si infila un terzo: nodo

IFN-γIFN-γ Principale citochina attivatoria dei macrofagi Importante sia per immunità innata sia specifica Citochina prototipica di Th1 Prodotto da NK, Th1 e CTL Attraverso la via di STAT1 stimola la produzione di MHCI enzimi che sintetizzano

NO, IL-12 (sinergia) Importante per uccidere i microbi fagocitati Shift verso IgG

Omodimero: intersubunit 4 helix bundle

R di tipo II

Mediatori dell’emopoiesiMediatori dell’emopoiesiGM-CSF (granulociti-macrofagi)M-CSF (monociti e macrofagi)G-CSF (granulociti)

CSF= colony-Stimulating FactorDifferenziazione e espansione delle cellule progenitrici midollari

4-helix bundle a catena breve o lungaR famiglia delle Ig (M-CSF) o di tipo I (GM-CSF e G-CSF)

Regolatori della risposta immune

Regolatori della risposta immune

Le citochine sono regolatori positivi e negativiLa loro azione dipende dall’ambiente (altre citochine, recettori espressi e loro subunità)Agiscono in diversi momenti della risposta immuneRegolano il tipo e l’ ampiezza della risposta immune