1

フッ素置換基をもつ芳香族化合物の触媒的合成

群馬大学 大学院理工学府 分子科学部門

教授 網井秀樹

2

本日の発表内容【新技術の概要】

【新技術の特徴】

【想定される用途】

医薬・農薬・液晶・高分子材料などの開発において、フッ素は非常に重要な役割を果たす。有機フッ素化合物の合成は、一般的には困難である。今回、触媒を用いる有機フッ素化合物を効率的に製造する新技術を開発した。本手法は、幅広い用途への展開が期待できる。

・安価な銅触媒を用いる反応を実現した。・狙った位置にフッ素官能基を導入できた。・様々な分野で使える反応を開拓した。

・化成品一般、合成中間体の合成・医薬・農薬などの生理活性物質の創生・液晶、有機半導体などの電子材料への展開

CF3

CF2H

3

19

フ ッ 素

9

物理化学的性質の生理活性への効果

有機化合物に ミ ミ ッ ク効果（ 擬似効果）

ブロッ ク効果

極性効果（ 電子求引基）

脂溶性の増大

最大の電気陰性度

フ ッ 素原子の大きさ

C–F結合の強さ

Fを導入

続医薬品開発・臨時増刊「フッ素薬学」（1993 廣川書店）

フ ッ 素の物性と 、 生理活性

小林義郎、熊懐稜丸、田口武夫 編著

4

従来技術とその問題点

一般的に、有機フッ素化合物の製造は、通常の有機化合物と異なり困難である。

既に発表されている反応には、銅触媒クロスカップリング法等があるが、

基質に対して大量の触媒を要する

フッ素導入剤が高価である

等の問題があり、広く利用されるまでには至っていない。

5

新技術の特徴・従来技術との比較

• 従来技術の問題点であった、銅触媒の使用量の低減化に成功した。

• 比較的安価なフッ素化剤を用いて、誰でも確実にトリフルオロメチル化反応が実施できる技術を開発した。

• 新しいジフルオロメチル化芳香族化合物の製造法を見いだした。

6

銅塩使用量の低減化

Catalytic in Copper

Cross-CouplingCF3 Si+

Cu cat.R

RR CF3X

Target Reaction

芳香族ト リ フルオロ メ チル化ク ロ スカッ プリ ング反応

触媒的芳香族トリフルオロメチル化反応の

高効率化

（私たちの取り組み：その１）

7

J.-P. Bégue and D. Bonnet-Delpon,Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine(Wiley-Interscience, 2008)

医薬・農薬市場におけるフッ素化合物のシェア

医薬 フッ素入り／フッ素なし 農薬 フッ素入り／フッ素なし

1970 1980 1990 20000%

100%

1970 1980 1990 20000%

100%

2% 8% 13%25%

3% 10%

28%

55%

Year Year2010

30%

8

1

2

3

4

何個フッ素が入っているか？

F 4個以上

17%

3個F29%1個F 45%

9%

2個F

（前臨床・臨床、19 9 8 - 2 0 0 0年）

9

F

R

CF3

R

トリフルオロメチル（CF3）基

脂溶性の向上

静電的効果（非常に強い電子求引基）

立体的効果（イソプロピル基と同程度）

代謝阻害（C -F結合の強さ）

J. H. Clark, D. Wails, T. W. BastockAromatic Fluorination (CRC Press, 1996)

10

オクタノール

水

(C8H17-OH)

物質 の濃度

(g/L)Co

Cw (g/L)

オクタノール／水の分配定数

P =Cw

Co

その対数値 log P（ベンゼン： log P = 2.13)

疎水性パラメータ

置換基のπ R値 = log (PPh-R/PPh-H)

R

大きければ、疎水性増加

π RR

CH3

CH3CH2FCl

0.561.020.140.71

π RR

OHNH2

–0.67

π RR

AcCNNO2CF3

–0.55–0.57–0.28

–1.23

+0.88

SF5 +1.23

11

医薬・農薬として利用されている

S

N

NN

CF3

CH3

trifloperazine（ 抗不安薬）

OCH3

NO

NH2

F3C

fluvoxamine（ 抗う つ病薬）

NCF3

CF3

HOHN

mefloquine（ 抗マラ リ ア薬）

H3CNH

O

CF3NO2

CH3 flutamide（ 抗前立腺ガン薬）

OCF3 NO2

CO2HCl

aciflorfen （ 除草剤）

CF3

NO2

NO2

NEt F

Clflumetralin（ 植物生長促進剤）

N HNCF3 CF3

fluazinam（ 殺菌剤）Cl

O2N

O2N

Cl

トリフルオロメチル芳香族化合物の例

OHN

CF3Ph

Me

prozac（ 抗う つ病薬）

N

CF3

O

O

Me

CO2Bu

fusilade（ 除草剤）

CF3

fluoxetine (prozac)（抗不安薬）

12

1970

1980

1990

2000

2010

year 1969

McLoughlin, C. C. R.; Thrower, J.Tetrahedron 1969, 25, 5921.

芳香族トリフルオロメチル化クロスカップリング反応の例

I CuCF3+ CF3DMF, 130 °C

74%

Kobayashi, Y.; Kumadaki, I. Tetrahedron Lett. 1969, 10, 4095.

Cu

ICF3 + Cu

Kobayashi, Y.; Kumadaki, I.; Sato, S.; Hara, N.; Chikami, E. Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 2334.

CuSiEt3CF3

ICF3 +

１等量以上要する

CF3 CuCu

+ Cu(CF3)2HgBrCF3 / Cu anode

+ CuXCF3CdX

+ CuXCF3ZnX

CF2Br2 + Cu

FSO2CF2CO2Me + CuI

FSO2CF2CF2OCF2CO2Me + CuI+ CuI+ KF (Fuchikami, 1991)

発生法問題点 CF3CO2Na + CuI

13

1970

1980

1990

2000

2010

year 1969

2009

I CF3+ SiEt3CF3

CuI (10 mol%)phen (10 mol%)

KF (2 eq)

60 °C, 24 hDMF / NMP (1/1)

Catalytic in Copper

R R

Oishi, M.; Kondo, H.; Amii, H. Chem. Commun. 2009, 1909.phen

N N(2 eq)

Cu

Cu

Catalytic in Copper

触媒的芳香族トリフルオロメチル化反応：私たちの開発例

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Catalytic in Copper

Cross-Coupling+

Cu cat.CF3X

Target Reaction

芳香族ト リ フルオロ メ チル化

フルオラ ール

CF3 NR'2

OR

CF3 CHO

（私たちの取り組み：その２）

入手・合成容易な反応剤を用いる

芳香族トリフルオロメチル化反応の開発

15

フルオラール誘導体の触媒的芳香族トリフルオロメチル化への応用

OH

CF3 OEt+ HN

O

MS4A

CH2Cl230 ¡C, 48 h

OH

CF3 NO

NNSiMe3 OSiMe3

CF3 NOTHF

20 ¡C, 6 h71%

Billard, T.; Langlois, B. R.; Blond, G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8777.

´ 9,400 / 10 g

phen =N N

+

2 eq

CuI-phen (10 mol%)CsF (2 eq)

80 °C, 24 hdiglyme

Yield was determined by 19F NMR analysis (CF3CH2OH was used as an internal standard).

OSiMe3

CF3 NO

I

O2N

CF3

O2N77%

+O

H NO

diglyme = MeO

OO

Me

Our Work

16

+

2 eq

CuI-phen (10 mol%)CsF (2 eq)

80 °C, 24 hdiglyme

Each yield was determined by 19F NMR analysis (CF3CH2OH was used as an internal standard).

OSiMe3

CF3 NO

I

フルオラール誘導体を用いる触媒的芳香族トリフルオロメチル化

CF3

O2N

RCF3

R

77%

CF3O2N

90%

CF3

NO2

47%

CF3

NC

93%

CF3EtO2C

60%

CF3

Cl97%

Cl CF3

Br53%

CF3

Bu60%

CF3

44%

CF3

EtO57%

Product (Yield)

HO

17

OSiMe3

CF3 NO

+

CuTC-phen (10 mol%)CsF (2 eq)

80 °C, 24 hdiglyme

Shimizu, N.; Kondo, H.; Oishi, M.; Fujikawa, K.; Komoda, K.; Amii, H.

IO2N CF3O2N

CuTC:S

CO

OCu

75% isolated yield(>99% conv.)

14.4 g100 mmol (2 eq)

Org. Synth. 2016, 93, 147-162.

まとめ（その２）

I

ROSiMe3

CF3 NO

+

CuI-phen (10 mol%)CsF (2 eq)

80 °C, 24 hdiglyme

CF3

R

CF3 CHOCatalytic in Copper

Kondo, H.; Oishi, M.; Fujikawa, K.; Amii, H. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1247.

入手・合成容易な反応剤を用いる触媒的芳香族トリフルオロメチル化反応の開発

フルオラール

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Cross-Coupling

Cu cat.CF2HX

Target Reaction

芳香族ジフルオロ メ チル化 CF

FH

芳香族ジフルオロメチル化の新戦略

（私たちの取り組み：その３）

19

CF2H CO

H-Bond

ジフルオロメチル基

NN

C

CH3

HFF

ONH CH3

CH3CH3

NN

C

CH3

FFF

ONH CH3

CH3CH3

水素結合CF2H CF3

(100 ppm投与時)

Alternaria solani（トマトに寄生）

に対する殺菌活性 92% 62%

Erickson, J. A.; McLoughlin, J. I. J. Org. Chem. 1995, 60, 1626.

20

RI

1

A Strategy for Aromatic Difluoromethylation

2

RCF2HCu CF2H

?

RCF2CO2Et

3

Cross-Coupling

RCF2CO2HHydrolysis

4

Decarboxylation CO2

芳香族ジフルオロメチル化の新戦略

クロスカップリング

加水分解

脱炭酸

21

65%a (85%)b 29%a (41%)b 73%a (81%)b

54%a (76%)b 68%a (78%)b 72%a (78%)b40%a (76%)b

Product

a Isolated yields.b The values in parentheses indicate 19F NMR yields.

73%a (84%)b

CF2CO2Et CF2CO2Et

O2N

CF2CO2Et

EtO2C

CF2CO2EtCF2CO2Et

Br

CF2CO2Et

Ph

CF2CO2Et

EtO

CF2CO2Et

Cl

ClNC

Ethoxycarbonyldifluoromethylation of Aryl Iodides

+KF (1.2 eq)CuI (1 eq)

DMSO60 ¡C, 15 h

Me3Si CF2CO2Et

1 2 (1.2 eq) 3

RI

RCF2CO2Et

芳香族ジフルオロ酢酸エステルの合成

22

CF2HCF2H

NC

CF2H CF2H

BrCl

67%in NMP

200 ¡C, 2 h

84%in DMF

170 ¡C, 2 h

77%in DMF

170 ¡C, 12 h

59%in NMP

200 ¡C, 48 h

a The reaction time for hydrolysis was 1 hour.b A mixture of KF (5 eq) and K2CO3 (2 eq) was used as an additive.

Products (Isolated Yields)

CF2H

O2N81%

in DMF170 ¡C, 3 h

CF2H

EtO2C74%a

in DMF170 ¡C, 12 h

CF2H

Ph62%b

in NMP200 ¡C, 24 h

CF2H

EtOnot detected

in NMP200 ¡C, 8 h

Cl

CN

1N K2CO3 aq. KF (5 eq)

MeOH25 ¡C, 2 h

DMF or NMPCF2HCF2CO2HCF2CO2Et

Ğ CO2

Synthesis of Difluoromethylated Aromatics

Ar Ar Ar

芳香族ジフルオロメチル化合物の合成

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まと め（ その３ ）

Ar I Ar CF2HAr CF2CO2Et

芳香族ジフ ルオロ メ チル化

1

2

+ R3Si CF2CO2Etcat. CuI

KF or CsF

K2CO3 aq. cat. KF

Ğ CO2

IR

CF2CO2Et

CF2CO2Et

ク ロ スカッ プリ ング

脱炭酸

CF2HR

R

R

Fujikawa, K.; Fujioka, Y.; Kobayashi, A.; Amii, H. Org. Lett. 2011, 13, 5560.(Highlighted in Synfacts 2012 and ACS Cross-Coupling Virtual Issue 2012)

1) 特許第5679855号 2) 特許第5696355号 3) 特許第5712481号

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Acknowledgment

JST

大石 真弘 君（神戸大）

近藤 秀昭 君（神戸大）

清水 直登 君（群馬大）

小茂田 和希 君（群馬大）

藤川 憲一 君（神戸大）

三上 幸一 先生（東工大）

柴田 哲男 先生（名工大）

(for a gift of reagents)セントラル硝子株式会社

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想定される用途

• 本技術の特徴を生かすためには、化成品・合成中間体製造に適用することで、「付加価値の高い化合物の製造」につながるメリットが大きいと考えられる。

• また、今まで開発した技術と現在研究を継続している触媒反応は、多岐に渡る産業の基幹物質合成に貢献することも可能と思われる。

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実用化に向けた課題

• 現在、スケールアップの可能性まで確認済み。しかし、基質適用範囲の拡充化が未解決である。

• 今後、さらに安価なフッ素化剤を用いる実験データを取得し、触媒反応に適用していく場合の条件設定を行っていく。

• 実用化に向けて、「導入可能なフッ素官能基の種類」を拡げる必要あり。

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企業への期待

• 未解決の基質適用範囲の拡充化については、新触媒系の開発により克服できると考えている。

• 広い分野の企業との共同研究を希望。• また、医薬・農薬の探索合成を実施中の企業、電子材料分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。

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本技術に関する知的財産権

• 発明の名称 ：ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法

• 登録番号 ：特許5679855号• 出願人 ：セントラル硝子株式会社・

群馬大学

• 発明者 ：網井秀樹、藤川憲一、

松浦 誠

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産学連携の経歴

• 2008年〜 セントラル硝子（株）と共同研究実施

• 2009年 JSTシーズ発掘試験（発掘型）事業に採択• 2010年 JST A-STEP 探索タイプ事業に採択• 2012年-2018年 JST ACT-C事業（共同研究者）に採択

• 2012年〜 日産化学工業（株）と共同研究実施

• 2014年〜 関東電化工業（株）と共同研究実施

開発した試薬の市販化 OSiMe3

CF3 NO

Br CF2CO2Et

Me3Si CF2CO2Et新発売

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お問い合わせ先

群馬大学 産学連携・知財活用センター

センター長 佐藤 和浩

知財コーディネーター 岡部 裕志郎

ＴＥＬ ０２７７－３０ － １１７３

ＦＡＸ ０２７７－３０ － １１７８

e-mail ｔｌｏ＠ｍｌ．ｇｕｎｍａ−ｕ.ａｃ.ｊｐ