Fenotip nedir? Fenotip nedir? Küme analizi ne kattı?Küme analizi ne kattı?

Tedavi nasıl bireyselleştirilir?Tedavi nasıl bireyselleştirilir?

Prof. Dr. Ertürk ErdinçProf. Dr. Ertürk Erdinç

Çıkar Çatışması Beyanı

Araştırmalar (Kurumsal): Boehringer Ingelheim/ Pfizer, NovartisDanışma Kurulu: NovartisDavetli Konuşmacı: Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim/ Pfizer, Abdi İbrahim, Novartis, Chiesi, Bilim

• Astım ve KOAH, tek

bir hastalık değil.

• Birçok hastalığın

birlikte bulunduğu

kompleks bir

SENDROM

Havayolu hastalıkları, günümüzde; Havayolu hastalıkları, günümüzde;

astım, - kronik bronşit ve amfizemi astım, - kronik bronşit ve amfizemi

de kapsayan- ‘KOAH’ olarak de kapsayan- ‘KOAH’ olarak

tanımlanmaktadır. tanımlanmaktadır.

Ancak bu tanımlar, havayolu Ancak bu tanımlar, havayolu

hastalıklarının ‘gerçek fenotipleri’ni hastalıklarının ‘gerçek fenotipleri’ni

yansıtmamaktadır: yansıtmamaktadır:

Hastalık seyri farklı Hastalık seyri farklı

Klinik özellikler farklı Klinik özellikler farklı

Tedaviye yanıtlar farklı Tedaviye yanıtlar farklı

ProblemProblem Nedir ? Nedir ?

Calverley et al, Thorax 2003

KOAH’DA REVERZİBİLİTE

Tashkin DP. ERJ 2008; 31:742-750

KOAH’da bronkodilatatöre yanıtKOAH’da bronkodilatatöre yanıt

Zaman İçinde Zaman İçinde FEVFEV11 DeğişikliğiDeğişikliği

FEV1

Reverzibilite TestiReverzibilite Testi

1831

1394 437

2271167 199238

1019 148

923 96 109 39

147 80

111 36 37 43

162 76

123 39 43 33

76 123

48 28 51 72

Vizit 1:%76 reverzibl değilVizit 2:%77 reverzibl değil

Vizit 3:%77 reverzibl değil

Vizit 4:%79 reverzibl değil

Reverzibl değil Reverzibl

Albert PA ve ark, 2010

TANIMTANIM Genotip; Organizmanın genetik Genotip; Organizmanın genetik

kompozisyonukompozisyonu

Fenotip Fenotip Genotip + Çevresel etkilerin Genotip + Çevresel etkilerin interaksiyonu interaksiyonu

Fenotip; hastalığın gözlenebilir klinik Fenotip; hastalığın gözlenebilir klinik

özellikleridir özellikleridir

ERS 2010, Fenotip Kursu ERS 2010, Fenotip Kursu

Fenotip Neden Önemli Fenotip Neden Önemli ??

• Spesifik Fenotip Belirlenmesi

– Altta yatan mekanizmalar

– Risk faktörleri

– Doğal Seyir

– İzlem

– Tedavi

Agusti A, Vestbo J. AJRCCM 2011;184:507Agusti A, Celli B. AJRCCM 2011;183:1129

Genotip – endotip – fenotip – klinik Genotip – endotip – fenotip – klinik fenotipfenotip

Cluster-analysis Cluster-analysis

Calculates the “distance” between every individual based on a combination of different variables in a statistical model, a multi-dimensional vector

Results in groups, clusters, with similar characteristics and differentiates these groups from groups with other characteristics

Küme analizinde göz önünde bulundurulması gerekenler

1. Bireylerin seçimi

2. Ölçüm yapılacak değişkenler,

farklı fenotiplerin klinik özelliklerini ve altta yatan

patogenetik mekanizmaları yansıtmalı

3. Kullanılması gereken değişken sayısı

Agnes metodu: Kümelerin birleştiğiaralık Gower’s aralığı

Diana metodu: Kümelerin ayrıştığıaralık Gower’s aralığı

N= 175 ,Klinik bilgi, SFT, NO, kan testleri, Toraks BTKüme analizi solunum semptomları ve spirometrik

sonuçlara göre yapıldı

AAge composition:ge composition: 25-75 y; 25-75 y; n: 3 500n: 3 500

Methods: Methods: 1/ postal questionnaire survey1/ postal questionnaire surveyall responders, 2 319, toall responders, 2 319, to 2/ structured interview, LF, CT, 2/ structured interview, LF, CT, 749 participated749 participated

All subjects > 50 y were included in the analyses,All subjects > 50 y were included in the analyses,n = 469; n = 469; (COPD 96; non-COPD 373)(COPD 96; non-COPD 373)

Wellington Respiratory Wellington Respiratory SurveySurvey (3500) (3500)

Eur Respir J 2009;34:812-818

Kümeleme Değişkenleri Kümeleme Değişkenleri

Pre-bronPre-bronkokodiladilatatattöör FEVr FEV11/ / FVCFVC

FEVFEV11 % predicted % predicted

FRC % predictedFRC % predicted

DLCO/VA % predictedDLCO/VA % predicted

FEVFEV11 reverzibilitesi reverzibilitesi

Sigara öyküsü Sigara öyküsü

Balgam çıkarma Balgam çıkarma

SSerum IgEerum IgE

Exhaled NOExhaled NO Eur Respir J 2009;34:812-818

Küme Analizi Sonrası 5 Fenotipik GruplamaKüme Analizi Sonrası 5 Fenotipik Gruplama 1.1. Atopik astım özelliği taşıyan , kronik bronşit ve amfizem Atopik astım özelliği taşıyan , kronik bronşit ve amfizem

(Overlap Sendromu) :(Overlap Sendromu) :

Ciddi havayolu obstrüksiyonuCiddi havayolu obstrüksiyonu

Reverzibilitesi fazlaReverzibilitesi fazla

Pik flow değişkenliği Pik flow değişkenliği

2.2. Pür amfizem (Astım & Kr. Bronşit özelliklerini taşımıyor)Pür amfizem (Astım & Kr. Bronşit özelliklerini taşımıyor)

3.3. Eozinofilik enflamasyonlu Eozinofilik enflamasyonlu AtopiAtopikk ast astımım

Egzema, rinit, Egzema, rinit,

Kronik bronşit ve amfizem yok Kronik bronşit ve amfizem yok

4.4. Diğer fenotip özelliklerini taşımayan hafif havayolu Diğer fenotip özelliklerini taşımayan hafif havayolu

enflamasyonu enflamasyonu

5.5. SSigara içmeyenlerde basit kronik bronşitigara içmeyenlerde basit kronik bronşit

EgzemaRinitCiddi sigara öyküsüAzalmış yaşam kalitesi

Ciddi havayolu obstrüksiyonuCiddi sigara öyküsüMinimal reverzibiliteNon-atopik

Eur Respir J Eur Respir J 20092009

+

Eur Respir J 2009;34:812-818

Eur Respir J 2009;34:812-818

Clinical COPD phenotypes: a novelClinical COPD phenotypes: a novel approach approach using principal component andusing principal component and cluster analyses cluster analyses

Genç, ağır hastalık, zayıfGenç, ağır hastalık, zayıf

Genç, orta şiddette hastalıkGenç, orta şiddette hastalık

Yaşlı, hafif hastalık, kilolu Yaşlı, hafif hastalık, kilolu

Yaşlı, orta şiddette hastalık, kiloluYaşlı, orta şiddette hastalık, kilolu

Burgel PR. ERJ 2010; 36: 531-539

AstAstım ve KOAH Grup Analizi ım ve KOAH Grup Analizi (Wardlaw)(Wardlaw)

Klasik KOAHKlasik KOAH

AstAstımım//KOAH örtüşmeKOAH örtüşme

AstAstımım, , yüksek yüksek IgE IgE ve balgam eozinofilisi ve balgam eozinofilisi

AstAstımım, , düşük düşük IgE IgE ve balgam eozinofilisive balgam eozinofilisi

Wardlaw A. Clin Exp Allergy 2005; 35:1254-1262

342 342 olgu, 4 yıl izlemolgu, 4 yıl izlem

KOAH nedeniyle ilk hastane başvurusuKOAH nedeniyle ilk hastane başvurusu

Taburculuktan 3 ay sonra değerlendirmeTaburculuktan 3 ay sonra değerlendirme

224 224 değişkendeğişken

Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011; 66: 430-437

KOAH; üç farklı subtipiKOAH; üç farklı subtipi

1.1. Çok ağır solunumsal semptomlar ve fonksiyonlar (126 Çok ağır solunumsal semptomlar ve fonksiyonlar (126 olgu)olgu)

2.2. Hafif solunumsal durum (125 olgu)Hafif solunumsal durum (125 olgu)

3.3. Hafif solunumsal durumHafif solunumsal durum/komorbiditeler (91 olgu)/komorbiditeler (91 olgu)

•• kardiyovasküler hastalıkkardiyovasküler hastalık

•• obeobezite ve diyabetzite ve diyabet

•• artmış sistemik enflamasyonartmış sistemik enflamasyon

Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011; 66: 430-437

Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011; 66: 430-437

• 40-75 yaş arasında• 10 paket yılı sigara öyküsü• Amfizem yaygınlığı için HRCT

• Sık alevlenme:• Yılda 2

Hastalık evresi Alevlenme şiddeti ve sıklığı

Ölüm oranları: %11 %15 %24

Alevlenme fenotiplerini belirlemede Alevlenme fenotiplerini belirlemede biyomarkırlarbiyomarkırlar

Bafadhel M, 2011

100

75

50

25

0

Sigarayaduyarlı içiciler

(KOAH)

Sigara içmeyenler

Sakatlık

Ölüm

Sigarayı bırakmışolanlar (45 yaşında)

Sigarayı bırakmışolanlar (65 yaşında)

FE

V1 (

bekl

enen

in y

üzde

si)

25 50 75

Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1:1645-1648

Sigara İçimi İle Akciğer Fonksiyonu ve Yaş Arasındaki İlişki

Sigaraya duyarlıolmayan içiciler

FEVFEV1 1 Decline: ECLIPSEDecline: ECLIPSEExtent of decline (percent of subjects)Extent of decline (percent of subjects)

ECLIPSE 3 year data

31% of subjects exhibited stable or improved FEV1 over 3 years Substantial decline (>40mL/year) seen in ~40% of subjects

Vestbo J, et al. N Eng J Med. 2011

FEVFEV11’de yıllık değişim’de yıllık değişim

Durumunu Koruyanlar

Yavaş azalanlar

Hızlı azalanlar

Nishimura M. AJRCCM 2012 ;185:44-52

Amfizem Ağırlığına Göre Amfizem Ağırlığına Göre Yıllık FEVYıllık FEV11 Kaybı Kaybı

Görseldeğerlendirme

Bilgisayarlı değerlendirme

Nishimura M. AJRCCM 2012 ;185:44-52

SonuçSonuç

FEVFEV11,, KOAH’ın tüm özelliklerini açıklamada yetersizKOAH’ın tüm özelliklerini açıklamada yetersiz

Tedavi ve prognoz ile fenotipler korele olmalıTedavi ve prognoz ile fenotipler korele olmalı

Potansiyel fenotiplerPotansiyel fenotiplerin validasyonu yapılmalıin validasyonu yapılmalı

FEV1 de hızlı azalma olanlar Amfizematöz/havayolu komponenti fazla olanlar Sık alevlenme geçirenler Sistemik inflamasyonu yoğun olanlar Komorbiditesi fazla olanlar Diğer

Sonuç Sonuç Potansiyel fenotip validasyonlarıPotansiyel fenotip validasyonları

Longitudinal Longitudinal çalışmalarçalışmalar Cevaplanmamış sorularCevaplanmamış sorular::

Bu değişik fenotiplerin doğal seyri Bu değişik fenotiplerin doğal seyri ?? Farklı fenotipler arasındaki ilişkiler Farklı fenotipler arasındaki ilişkiler ?? Farklı fenotipler cinsiyet, yaşla nasıl Farklı fenotipler cinsiyet, yaşla nasıl

bir farklılaşma sürecine giriyor ?bir farklılaşma sürecine giriyor ?

Phenotypes!New phenotypes!