Farmakokinetika14.03.2020.

Definicije

• Farmakodinamika je disciplina koja proučava kako lek interreaguje sa ciljnim mestu u organizmu, tj. uticaj leka na organizam

• Farmakokinetika je disciplina koja proučava kako lek stiže do ciljnog mesta i kako organizam deluje na lek tokom tog putovanja, tj. uticaj leka na organizam

• Farmakokinetika se bavi proučavanjem kako se lek (oslobađa), apsorbuje, raspodeljuje (distribuira), metaboliše i eliminiše iz organizma - (L)ADME

Farmakokinetika

Četiri (pet) elemenata čine suštinu Farmakokinetike:

• Oslobađanje leka

• Apsorpcija

• Distribucija (raspodela)

• Metabolizam

• Eliminacija

Apsorpcija leka

• Odnosi se na način na koji lek dospeva u organizam/cirkulaciju i zavisi od oblika leka odnosno načina/puta primene leka

• Zavisi od hidrofilnosti/lipofilnosti(hidrofobnosti), polarnosti i jonizacije leka

Apsorpcija leka

• Načini primene leka• Oralno (per os, p.o.)

• Inhalatorno• Pare, gasovi

• Preko sluznica• Intranazalno (ušmrkavanje)

• sublingvalno

• rektalne supozitorije

• Injekciono (parenteralno)• intravenski (IV)

• intramuskularno (IM)

• subkutano (SC)

• intraperitonealno (IP)

• Transdermalno

Apsorpcija leka

• Lekovi se većinom primenjuju peroralno – najjednostavniji način – vanbolnički uslovi

• Najvećim delom apsorbuju se u tankom crevu

• Neki lekovi sublingvalno - nitroglicerin

• Rektalna apsorpcija (supozitorije) – NSAIL, opioidni analgetici

• Retko lekovi se apsorbuju i u želucu – etanol

• Molekuli leka treba da budu blizu sluznice creva kako bi bili apsorbovani

• Sam lek treba da bude rastvorljiv u crevnom sadržaju ili u vehikulumu

Apsorpcija leka

• Većina lekova koji se dobro rastvaraju u vodi i mastima će biti apsorbovani kroz ćelijsku membranu ćelija sluznice creva

• Transportni proteini su način prolaska polarnih lekova levodopa fluorouracil, lizinopril, metotreksat i eritromicin

• Drugi polarni lekovi sa velikom molekulskom masom se apsorbuju pinocitozom (bez prolaska kroz membranu)

• Neki polarni lekovi sa malom molekulskom masom (<200) se apsorbuju prolaskom kroz pore između ćelija sluznice

Apsorpcija leka

• N.B: ponekad su lekovi sa namerom izuzetno polarni kako ne bi bilo

apsorpcije i kako bi čitava količina aktivne supstance ostala u crevima

– npr. antibiotici za lečenje crevnih infekcija

Apsorpcija leka

• Inhalatorna primena• Velika površina

• Tanka membrana

• Difuzija

• Veoma dobra perfuzija

Načini primene lekova

• Oralna primena• Prednosti

• Relativno bezbedna, ekonomična, jednostavna za pacijenta, praktična

• Nedostaci: • Teško je proceniti koji će nivo leka biti u krvi zbog velikog broja faktora

koji utiču na apsorpciju

• Neki lekovi su osetljivi na delovanje želudačne kiseline

• Neki lekovi iritiraju probavni trakt

Načini primene lekova• Parenteralna primena

• Prednosti (s.c., i.m., i.p.)• Brža apsorpcija u poređenju sa oralnom primenom

• Prednosti intravenske primene• Ne postoji apsorpcija leka (lek se injektuje direktno u cirkulaciju)

• Brzina injektovanja može da se kontroliše

• Moguće je precizno doziranje leka

Načini primene lekova

Rizici kod parenteralne primene• Mogućnost predoziranja

• Ukoliko se lek primeni prebrzo kolaps kardiovaskularnog sistema ili respiratornog sistema

• Lekovi nerastvorljivi u vodi ili rastvorljivi u ulju se ne smeju primeniti I.V.

• Sterilne tehnike primene neophodne su radi izbegavanja rizika od infekcija

Određivanje biološke raspoloživosti

• Lek primenjen intravenski - biološka raspoloživost je 1(100% )

• Drugim načinima davanja postiže se biološka raspoloživost manja od 1

• Apsolutna biološka raspoloživost izračunava se kao odnos površine ispod krive kod npr oralnog načina primene i intravenskog načina primene

Distribucija lekova

• Kada se lek apsorbuje, on se brzo raspodeljuje u krvotoku, a zatim polako u razna tkiva i organe

• Lekovi se različito distribuiraju u organizmu

• Vezivanje za proteine plazme može ograničiti distribuciju

• Lipofilni lekovi se mogu nakupljati u masnom tkivu

• U jetri, bubrezima i drugim ekskretornim organima obično su visoke koncentracije leka

Distribucija lekova

• Lekovi u plazmi vežu se za albumine i druge proteine

• Jedino slobodan lek može stupiti u interakciju sa enzimima ili receptorima

• Jedino slobodan lek može da se izluči putem bubrega

Distribucija lekova - barijere

• Koncentracije leka u mozgu se često veoma razlikuju u odnosu na koncentracije u

krvi

• Lekovi koji ulaze u CNS treba da prođu kroz hematoencefalnu barijeru

• Polarni lekovi (npr. penicilin) nisu u mogućnosti da prođu kroz barijeru ukoliko ne

postoje posebni transportni proteini ili se lekovi unose pinocitozom (npr insulin)

• Neki lekovi prolaze kroz placentu u fetus i mogu dovesti do poremećaja razvoja ili

mogu imati toksični efekat kod novorođenčadi (npr. alkohol, nikotin, barbiturati...)

Hematoencefalna Barijera

• „tight junctions“ u kapilarima• Slabije razvijena kod odojčadi• Trauma mozga može oštetiti HB

Placentalna barijera

Distribucija lekova

• Sva tečnost u organizmu (ukupna telesna voda) u kojoj lek može biti rastvoren se može podeliti u tri odeljka (kompartmana)

intravaskularni (plazma unutar krvnih sudova)

Intersticijalni (tečnost koja okružuje ćelije)

intracelularni (tečnost unutar ćelija, tj citisol)

• Raspodela leka u ove kompartmane zavisi od fizičkih i hemijskih osobina leka

Distribucija lekova

• Kretanje leka

Distribucija lekova

• Intravaskularni – 5L – 6% TM• Ekstravaskularni (intersticijalni)

– 9L – 13% BW • Intracelularni – 28L – 41% BW

Volumen distribucije - Vd

• Volumen distribucije (raspodele)

Vd =Količina leka u organizmu / koncentracija leka u plazmi

• Primeri Vd(L)• kokain 140• klonazepam 210• amitriptilin 1050• amjodaron ~5000

Kada se lek primenjuje oralnim putem vrednost biološke raspoloživosti će biti:a) Manja od 1 (100%)

b) 1 (100%)

c) Viša od 1 (100%)

d) Nijedno od navedenog

Ukoliko Vd iznosi 5L to znači da se lek nalazi:a) Samo u krvi

b) U interstiicjalnoj tečnosti i krvi

c) U nekoj vrsti depoa

d) Nijedno od navedenog

Eliminacija

• Ireverzibilno otklanjanje leka iz organizma

Eliminacija

Metabolizam lekova

(Biotransformacija)Ekskrecija

Metabolizam lekova

• Biotransformacija (metabolizam) – jetreni enzimi u hepatocitima transformišu molekule leka u manje liposolubilne produkte (polarnije supstance koje će se lakše ekskretovati)

• Metabolizam lekova može da se odvija u različitim tkivima (zid creva, pluća, bubrezi i drugi organi), ali većinom se metabolizam odvija u jetri.

• Lekovi koji se uzimaju oralnim putem mogu biti podložni efektu prvog prolaska

• Lekovi koji se primenjuju parenteralnim putem izbegavaju efekat prvog prolaska kroz jetru

Metabolizam lekova

• Faza I• Hidroksilacija

• Oksidacija - ljudi

• Redukcija

• Faza 2 (konjugacija, sintetske reakcije)• glukuronidacija

• Sulfatacija

• Konjugacija glutationom

• Konjugacija cisteinom

• Acetilacija itd.

Faza I

• Konverzija polaznog molekula u više polarni (=hidrofilniji) metabolit dodavanjem ili skidanjem funkcionalnih grupa (-OH, -SH, -NH2, -COOH, itd.) npr. oksidacija

• Često su ovakvi molekuli inaktivni

• Ponekad su dovoljno polarni da mogu biti izlučeni bez metabolisanja u drugoj fazi

Metabolizam lekova - oksidacija

• Enzimi iz sistema citohroma P450 odgovorni su za reakcije oksidacije

• Ovaj enzimski sistem karakterišu velike interindividualne razlike

dovodeći do velikih razlika u metabolisanju lekova

• Metabolišu većinu lekova, metabolišu strukturno različite lekove

• Aktivnost enzima citohroma P450 može da se menja pod uticajem

hrane, hemikalija, lekova dovodeći do interakcija koje za posledicu

mogu imati i neželjene efekte lekova

CYP porodica enzima

• mogu se naći u jetri, tankom crevu, plućima, bubrezima, placenti

• postoji > 50 izoformi

• procenjuje se da 90% i više reakcija oksidacije lekova može da se pripiše aktivnosti 6 glavnih enzima:

• CYP1A2 • CYP2D6

• CYP2C9 • CYP2E1

• CYP2C19 • CYP3A4

Udeo lekova koji se mtabolišu glavnim CYP

CYP 1A2

CYP 2D6

CYP 2C

CYP 3A4

CYP 2E1

Inhibitori i induktori mikrozomalnih enzima

•Inhibitori: cimetidin produžava aktivnost lekova ili inhibiše aktivnost lekova koji se primenjuju u obliku proleka

•Induktori: barbiturati, karbamazepin skraćuju aktivnost lekova ili povećavaju aktivnost lekova koji se daju u obliku proleka

Interakcije lekova

Inhibicija CYP enzima

Usporena razgradnja lekova koji se koriste pored inhibitora

Povišene koncentracije leka u plazmi

Rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija

Indukcija CYP enzima

Ubrzana razgradnja lekova koji

se koriste pored inhibitora

Snižene koncentracije u plazmi

Gubitak terapijskog efekta

Faktori koji utiču na biotransformaciju • Faktori

• Genetski• Životna sredina/navike (npr. ishrana)• Fiziološke razlike (npr. starost, pol)

• Interakcije lekova

• Neki lekovi povećavaju ili smanjuju enzimsku aktivnost • karbamazepin stimuliše CYP-3A3/4

• SSRI inhibišu CYP-1A2, CYP-2C

Faza II

• Osnovna uloga reakcija I faze metabolizma jeste da pripremi supstance za II fazu metabolizma i posledičnu ekskreciju

• Faza dva predstavlja istinsku „detoksikaciju“ u procesu metabolizma

• Konjugacija sa različitim molekulima dalje pojačava hidrosolubilnost

Faza II

• Reakcije konjugacije

• Glukuronidacija (na -OH, -COOH, -NH2, -SH grupe)

• Sulfatacija (na -NH2, -SO2NH2, -OH grupe)

• Acetilacija (na -NH2, -SO2NH2, -OH grupe)

• Konjugacija aminokiselinama (na -COOH grupe)

• Konjugacija glutationom

• Konjugacija masnim kiselinama

Glukuronidacija

• Konjugacija u a-d-glukuronksu kiselinu

• Kvantitativno najvažnija reakcija II faze za lekove i endogene supstance (bilirubin)

• Produkti konjugacije se obično izlučuju putem žuči

Faza I i II - sažetak

• Krajnji produkt je najčešće više rastvorljiv u vodi od početnog molekula

• Ovakvi produkti su najčešće spremni za izlučivanje putem bubrega

• Postoji dosta reakcije koje su komplementarne, ili slede jedna za drugom ili su kompetitivne

Najvažnije hemijske reakcije u Fazi I metabolizma su:a) Reakcije redukcije

b) Reakcije hidrolize

c) Rekacije oksidacije

d) Ništa od navedenog

Najvažnije hemijska reakcija u Fazi II metabolizma je:a) Konjugacija glutationom

b) Sulfatacija

c) Glukuronidacija

d) Acetilacija

e) Konjugacija aminokiselinama

Eliminacija lekova (ekskrecija lekova)

• Ekskrecija lekova može da se odvija preko znoja, izdahnutog vazduha,

žuči, ali se najčešće odvija preko bubrega (urina)

• Bubrezi filtriraju krv i otklanjaju lekove i njihove metabolite prilikom

prolaska krvi kroz nefron

• Nepolarne (liposolubilne) supstance se reapsorbuju – ponovo ulaze u

krv), dok polarne supstance ostaju u nefronima i izlučuju se putem

urina

Bubrezi

• Funkcije bubrega• Ekskrecija produkata

metabolizma

• Regulacija količine telesne tečnosti i elektrolita

• Bubreg odrasle osobe filtrira oko 1 L plazma u minutu; preko 99% tečnosti se reapsorbuje

• Filtracija, aktivna sekrecija, tubularna reapsorpcija

Farmakokinetski parametri

• Biološka raspoloživost – govori o tome koji deo primenjene doze dospeva u sistemsku cirkulaciju

• Volumen distribucije (raspodele) – govori o teoretskom volumenu tečnosti u kojem je lek raspodeljen

• Klirens – govori o tome koja količina krvi se u jedinici vremena očisti od leka npr. volumen/min

• Poluvreme eliminacije (poluživot leka) – govori o tome koje vreme je potrebno da se iz organizma izluči polovina količine leka prisutne u organizmu

• Otprilike 5 poluvremena eliminacije potrebno je da se primenjena doza leka izluči iz organizma

Idealne farmakokinetske osobine leka –klinička perspektiva• Lek daje uvek iste koncentracije kod svih pojedinaca nakon primene

jedne iste doze

• Bez varijacija u metabolizmu

• Lek se izlučuje i putem bubrega i putem jetre – insuficijencija jetre ili bubrega ne predstavlja problem

• Brz, predvidljiv početak aktivnosti leka

• Klirens dovoljno velik te se lek brzo izlučuje iz organizma – ukoliko dođe do pojave neželjenih efekata

Idealne farmakokinetske osobine leka –klinička perspektiva• Ne postoji akumulacija(nakupljanje) leka

• Ne postoje interakcije kod istovremene primene više lekova usled

• Visokog afiniteta za proteine plazme

• Metabolizma (indukcija ili inhibicija)

• Inteferencija prilikom ekskrecije

Idealne farmakokinetske osobine leka –perspektiva proizvođača• Lek treba da bude efikasan i pri doziranju jednom na dan

• Jedna ili dve doze treba da budu bezbedne i efikasne kod svih pojedinaca

• Nije potrebno podešavanje doze kod multiplog doziranja