ORDINE DEI FARMACISTI DELLA PROVINCIA DI LIVORNOORDINE DEI FARMACISTI DELLA PROVINCIA DI LIVORNO

Farmacoterapia delle malattie neurodegenerativedelle malattie neurodegenerative

Prof. Vincenzo CALDERONEDipartimento di Farmacia Università di Pisa

Le malattie neurodegenerative:g

perdita lenta, progressiva e inesorabile di specifichel i i di i i i i l dit di iùpopolazioni di neuroni, a cui si associa la perdita di una o più

funzioni del sistema nervoso1.000 / 10 anni

900.000

250 0005 000 250.000

7.000

5.000

“Protein misfolding”Protein misfolding&

malattie neurodegenerativemalattie neurodegenerative

Eccitotossicità / stress ossidativo&&

malattie neurodegenerative

Terapia FarmacologicaTerapia Farmacologicadella

Malattia di Parkinson

Sintomi cardinaliSintomi cardinali

• bradicinesia, ipo/acinesia• rigidità muscolarerigidità muscolare • tremore a riposo

• instabilità/anomalia posturaleinstabilità/anomalia posturale • disturbi nella parola e nella scrittura• andatura anomala

Sintomi non motoriSintomi non motori

• ipotensione stipsi disfunzioni della vescica• ipotensione, stipsi, disfunzioni della vescica • depressione, ansia • deficit cognitivi

Possibile eziologia multifattorialePossibile eziologia multifattoriale

Degenerazione deiDegenerazione dei neuroni dopaminergici

nigro‐striataliACh

“antagonista” di DAnigro striatali

Farmaci anti parkinsonFarmaci anti‐parkinson

Farmaci Dopaminergici1.1 Levodopa1.2 Agonisti dei recettori della dopamina1 3 Amantadina1.3 Amantadina1.4 Inibitori della monoaminossidasi B (MAO‐B)1.5 Inibitori della catecol‐O‐metiltransferasi (COMT)

Antagonisti Muscarinici

AntimuscariniciAntimuscarinici

• TRIESIFENIDILE, ORFENADRINA, BENZATROPINA

• Meccanismo d’azione: antagonismo sui recettori muscarinici dell’acetilcolina espressi nei gangli p g gdella base.

FarmacocineticaFarmacocinetica• Biodisponibilità 30‐60%• Tempo di picco 1.30‐2.30• Tempo di emivita 16 33 ore• Tempo di emivita 16 ‐33 ore.• Metabolismo: N‐dealchilazione o N‐ossidazione • Eliminazione: via urinaria e biliare (composti immodificati e metaboliti)immodificati e metaboliti)

N CH3

ON

OH

Benzatropina Triesifenidile

TossicitàTossicità

• Attività anticolinergica periferica:– Offuscamento della vista, secchezza delle fauci, , ,ritenzione urinaria

• Effetti centrali– Amnesia, confusione DEMENZA

DOPAMINERGICIDOPAMINERGICI

Biosintesi eBiosintesi e metabolismodella dopamina

L DOPAL‐DOPA

M i d’ i• Meccanismo d’azione – profarmacotrasformazione in dopamina da parte delle– trasformazione in dopamina da parte delle decarbossilasi degli aminoacidi aromatici nei neuroni dopaminergici

– ripristino della trasmissione dopaminergica nigro‐striatale

– trasformazione in noradrenalina nei neuroni noradrenergicinoradrenergici

– miglioramento di aspetti  secondari della malattia (depressione, disturbi del sonno e della vigilanza)

• Farmacocinetica: 

Assorbimento intestinale e trasporto nel cervello d d l t t t li i idiad opera del trasportatore per gli aminoacidi aromaticiBiodisponibilità 40‐99% (ma solo 1% nel sito d’azione)Tempo di emivita < 1 ora

Tossicità di L DOPATossicità di L‐DOPA

• Centrale– Sintomatologia psicotica, allucinazioni, confusioneg p , ,

• Periferico– Emesi– Ipotensione, aritmie

Inibizione della decarbossilazione

NHLimitazione effetti 

Inibizione della decarbossilazione

HO

HO

NHNH2

H3C COOH

HO

HO

NH

N

O

NH2

OHH periferici

Incremento di LCarbidopa Benserazide

Incremento di L‐DOPA a livello encefalico (5X)encefalico (5X)

Prolungamento del tempo di emivita (3X)

Inibizione delle COMTInibizione delle COMTNEt2

OO2N

CNNEt2

OHOH

ENTACAPONE

OO N

MeOH

OH

O2N

TOLCAPONETOLCAPONE

Utilizzati in associazione con L‐DOPA o con L‐DOPA+CarbidopaUtilizzati in associazione con L DOPA o con L DOPA+Carbidopa

EntacaponeEntacapone• Inibitore periferico reversibile.  Emivita plasmatica  1,5 ore. 

Biodisponibilità 30‐40% (first‐pass epatico).

• Aumenta l’emivita di L‐DOPA, senza aumentare la Cmax

• L’aumento dell’emivita plasmatica della L‐DOPA, si associa ad una diminuzione del wearing‐off

2000

(ng/

ml) L‐DOPA

L‐DOPA + Entacapone1000

L-d

opa

L DOPA + Entacapone

00 1-1 2 3 4 5 6 hours

Inibitori delle MAO‐BInibitori delle MAO BLe MAO di tipo B (MAO‐B) catabolizzano principalmente le feniletilammine.Nell'uomo, le MAO‐B predominano a livello encefalico (80% del totale delleMAO); le MAO‐A si trovano in abbondanza nel tratto gastroenterico

L'inibizione MAO‐B può incrementando il livello di attivitàL inibizione MAO B può incrementando il livello di attività dopaminergica nigro‐striatale (monoterapia o associazione con L‐DOPA)con L DOPA)

SELEGILINA E RASAGILINASELEGILINA E RASAGILINA

TIRAMINA

SELEGILINA E RASAGILINASELEGILINA E RASAGILINA

• Biodisponibilità (30‐40%) condizionata dal first‐pass epaticop p

T di i 0 5 di i i 2• Tempo di picco 0.5 ore; tempo di emivita 2 ore

• EFFETTO FARMACOLOGICO PROLUNGATO

MetabolismoCH3

Metabolismo

NCH

NH2

CH3 CH3

(R)‐SELEGILINA  (R)‐AMFETAMINA 

CYP 1A2

Attività neuroprotettivap

D i M b li i ROS ?Dopamina Metaboliti + ROS ?MAO‐B

Efficacia clinicaEfficacia clinica

• Monoterapia (faseMonoterapia (fase iniziale della malattia)

ASSOCIAZIONE CON L‐DOPA:Effetto sul “wearing off” Miglioramento globale

SOGLIA MASSIMA (DISCINESIE) STORIA DELLA TERAPIA CON

L‐DOPA

SOGLIA MINIMA (INEFFICACIA)

TERAPIA CON L‐DOPA

NECESSITA’ DI SOLUZIONI

DOPAMINERGICIAMANTADINA

DOPAMINERGICIAMANTADINA

Farmaco desueto, utilizzato nelle forme lievi ed iniziali o per aumentare gli effetti 

della L‐DOPA nelle fasi tardive della malattiadella L‐DOPA nelle fasi tardive della malattia. 

Penetra  bene  la BEE, ha una leggera azione sia anticolinergica che dopaminergica, e 

viene utilizzata specialmente in politerapia per ridurre tremore, bradicinesia, rigidità. 

Farmaco ad azione indiretta: aumenta il rilascio della dopamina e ne inibisce il re‐

uptake. 

È anche un debole antagonista dei recettori NMDA del glutammatoÈ anche un debole antagonista dei recettori NMDA del glutammato. 

AGONISTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA) d ll’1) Derivati dell’ergot

A D2 D1

A D2 ‐AP D1

A D2 

Il declino dell’efficacia di L DOPA nelIl declino dell efficacia di L‐DOPA neltempo, ha portato all’impiego degliagonisti dopaminergici.

Primo agonista dopaminergico per iltrattamento del Parkinson:

A D2 bromocriptina