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Frmacos digital y diurticoen el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

IniciosLos avances mdicos con referencia a fisiopatologas, en este caso de la IC, han logrado establecer tratamientos mdicos adecuados, pero paradjicamente se siguen utilizando medicamentos antiguos de esta enfermedad, ya que debido a estudios se ha comprobado la efectividad de estos.

Digital (digoxina)Se pensaba que tena efecto antidiurticoSe extrae de a planta digitalis purpurea (alta toxicidad)Hoy se usa de forma semi-sintetica (evitar su toxicidad)El 90% de los casos de IC usa este tratamiento

PropiedadesLa excrecin y vida media dependen de a funcin renal del pacienteLa digoxina se metaboliza parcialmente en el hgado produciendo metabolitos inactivos. En un 10% de los pacientes, aproximadamente el 10% de la dosis es metabolizada en el tracto digestivo por la flora bacteriana. Entre el 30 y 35% de una dosis oral se elimina en la orina como frmaco nativoSu vida media es de 32 a 48 hrs y su efecto teraputico mximo es entre las 2 y 4 horas luego de la aplicacin IVSe absorbe de 70% a 80% y en forma rpida y su unin a protenas es baja (20% a 25%)

Mecanismo de accion digoxinainhibicin de la bomba de sodio/ potasio ATPasa, generando acumulacin de sodio dentro del miocito, que se intercambia luego con el calcio, produciendo as su efecto inotrpico. acta a nivel de los barorreceptores, que como sabemos estn desensibilizados en la IC y, consecuentemente, no logran inhibir la estimulacin simptica. La digoxina resensibiliza los mismos, logrando un mejor perfil neurohormonal y siendo fundamentalmente esta accin, el motivo por el cual se la utiliza en la actualidad en la IC. En los tbulos renales, inhibe la reabsorcin de sodio en el tbulo proximal, generando mayor llegada de sodio al tbulo distal con la consecuente inhibicin del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Adems, la digoxina tiene efectos electrofisiolgicos, ya que acta a varios niveles del sistema de conduccin, generando fundamentalmente una disminucin del cronotropismo. Podemos decir que la digoxina es metablicamente eficiente, ya que aumenta el inotropismo sin aumentar el consumo de oxgeno, y esto se debe a la asociacin de efectos que ella produce. Por otro lado, produce una mejora de la diuresis que es secundaria: por un lado, a una mejor perfusin renal, y por otro, al aumento del pptido natriurtico. Los efectos neurohormonales seran los principales responsables del beneficio de la digoxina.

Efectos digoxinaEfectos de la digoxina

EFECTOS HEMODINAMICOSAumenta gasto cardaco y fraccin de eyeccin Disminuye RVS Disminuye PFDVI, VFD, VFS, PCP Aumenta diuresis EFECTOS NEUROHORMONALESAccin vagomimtica e inhibicin directa del SNS Disminuye la activacin del SRAA Disminucin de NA, renina, ALD, citoquinas Aumenta BNP y ANP EFECTOS ELECTROFISIOLOGICOSDisminuye la frecuencia sinusal Disminuye el perodo refractario auricular Disminuye la velocidad de conduccin en el nodo AV No tiene efecto sobre el ventrculo, ni las fibras de Purkinje

Los primeros estudios importantes sobre digoxinaPROVED fue uno de los primeros estudios, en donde los pacientes slo reciban diurticos como terapia para la insuficiencia cardaca, y el segundo fu RADIANCE reciban adems inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).Ambos estudios en pacientes con disfuncin sistlica, demostraron el beneficio de mantener la droga, logrando menor incidencia de empeoramiento de la IC, mejora en la capacidad de ejercicio y en la fraccin de eyeccin. Tambin en el estudio Proved se observ que la digoxina como tratamiento reduca sus niveles de creatinina y nitrgeno rico.En un anlisis combinado, se vio que el grupo que reciba triple terapia, es decir, diurticos, IECA y digoxina, tena una disminucin significativa de riesgo de empeoramiento por IC.

CLASIFICACIN FUNCIONAL NYHA

Clase I: No limitacin de la actividad fsica. La actividad ordinaria no ocasiona excesiva fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase II Ligera limitacin de la actividad fsica. Confortables en reposo. La actividad ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase III Marcada limitacin de la actividad fsica. Confortables en reposo. Actividad fsica menor que la ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad fsica sin disconfort. Los sntomas de insuficiencia cardaca o de sndrome anginoso pueden estar presentes incluso en reposo. Si se realiza cualquier actividad fsica, el disconfort aumenta.

Estudio DIG. La terapia de base de estos pacientes era diurtico ms IECA. La digital disminuy en forma significativa el punto final combi-nado: muerte y hospitalizaciones por IC, pero no tuvo impacto en la mortalidad total, ya que se observ en el grupo digoxina, mayor nmero de muerte por arritmias y por enfermedad arterial coronaria con respecto a placebo. Un dato a destacar es que el grupo activo en este ensayo tuvo menor necesidad de diurticos.

En el estudio DIG, se realiz un estudio paralelo en el que se evalu el efecto de digoxina en pacientes con FE > 45%. La muestra estuvo constituida por 988 pacientes, la edad promedio fue 67 aos, el 41% era mujeres y el 75% de los pacientes se encontraba en clase funcional I-II (NYHA) al momento de la incorporacin al estudio. No se evidenci disminucin del punto final primario que fue hospitalizacin y muerte por IC. Sin embargo, en un anlisis posterior de los datos del estudio, publi-

Fue el primero en valorar la mortalidad de esta enfermedadSe estudiarona a pacientes con ritmo sinusal y disfuncin sistlica (FE 45%, de las cuales la edad promedio era de 67aos, y el 41% eran mujeres y el 75% de los pacientes de encontraba en la clase funcional I-II (NYHA), no se evidenci disminucin del punto final primario que fue hospitalizacin y muerte por ICEn otro estudio se evidencia que muerte y causa vascular, y hospitalizacin por falla cardiaca, muerte de causa cardiovascular no disminuyo con el uso de digoxina . Se cree que el ndice de muertes de debe al pequeo tamao de la muestra de medicamento y que la poblacin era de alto riesgoEn el anlisis de subgrupos, se observ en los pacientes ms graves (fraccin de eyeccin < 25%, clase funcional III/IV de la New York Heart Association -NYHA-, ndice cardiotorcico en telerradiografa de trax > 0,55) una reduccin de riesgo relativo de muerte y hospitalizacin por toda causa y de internacin y muerte por IC.

Nuevos hallazgos se realiz un estudio que compar los efectos de la droga en los pacientes con niveles bajos de digoxinemia frente a placebo. Se observ que los pacientes que presentaban niveles de digoxinemia entre 0,5 y 0,9 ng/dl tenan menor mortalidad total, menor porcentaje de hospitalizaciones totales y por agravamiento de la IC que los que reciban placebo, siendo todos estos hallazgos significativos. Esto se explica porque los efectos neurohormonales a nivel del sistema nervioso simptico y del SRAA, se logran con concentraciones menores a 1 ng/ dl, y mayores niveles slo aumentan el riesgo sin mejorar el perfil.

El beneficio observado por la digoxinemia baja fue igual en ambos sexos e independientemente de tener fraccin de eyeccin preservada o disminuida. Tambin, se vio que la administracin de bajas dosis de digoxina es un fuerte predictor de niveles sricos bajos, al contrario de los dems factores tales como, mayor edad, insuficiencia renal crnica, uso de diurticos y la presencia de congestin, que predisponen a niveles elevados. Por lo tanto cuando estos factores de riesgo estn presentes, sobre todo si estn asociados, resulta imperioso guiar las dosis a administrar a partir del dosaje de los niveles de digoxina en sangre.

En otro anlisis retrospectivo del estudio DIG, se anali-zaron los pacientes que estaban medicados con digoxina antes de entrar al estudio. El grupo que recibi placebo se consider discontinuado y fue comparado con el que fue randomizado a digoxina, por lo tanto continu con su tratamiento. Si bien no hubo diferencia significativa en la mortalidad total cuando se compar estos 2 grupos, cuando se comparo el subgrupo de pacientes que continu con la droga y tena niveles de digoxinemia baja frente a los discontinuados, la diferencia result significativa.

Un hallazgo interesante es el de Ahmed, que observ que el porcentaje de mortalidad del estudio DIG al ao de seguimiento, es significativamente menor en el grupo que recibi digoxina. Cul es entonces el motivo por el cual esta droga no muestra beneficio al final del seguimiento? Y sobre la base de la importancia de la digoxinemia en el impacto de este tratamiento, se explica que, a los tres aos de seguimiento, la media de edad entre los pacientes ascendi de 65 a 68 aos y la media de creatinina de 1,2 mg/dl a 1,5mg/dl. Si sabemos que la edad y la funcin renal son determinantes de los niveles de digoxina en sangre podemos entender por qu la droga pierde el beneficio con el transcurso de los aos en el estudio DIG.

Uso de digoxina en mujeresEn el estudio DIG se pudo ver que a pesar de que el sexo femenino present una mortalidad del 33,1% con el uso de la droga frente al 28,9% en el sexo masculino, esto fue consecuencia de un mayor nivel de digoxina en sangre en las mujeres. As, se observ que existe una relacin lineal entre la digoxinemia y la mortalidad, que es igual en hombres y mujeres. Por otro lado, en el ensayo SOLVD no hubo diferencias en mortalidad entre los sexos con respecto al uso de digoxina. En base a lo expuesto, podramos concluir, que los efectos adversos observados en las mujeres, seran ms que una cuestin de gnero, una cuestin de dosis

Uso de digoxina asociado a beta bloqueantes

A favor de esta asociacin est el hecho de que la digoxina aumentara la tolerancia al beta bloqueante por su efecto inotrpico. En contra, que la digital genera bradicardia y esto puede limitar el inicio o el aumento de las dosis del beta bloqueante hasta los valores que representan el objetivo en la insuficiencia cardaca.

En un anlisis retrospectivo de 5 ensayos con carvedilol, se valor el efecto de la digital por s sola o asociada a beta bloqueantes. Aunque las caractersticas basales de los pacientes que reciban carvedilol o placebo estaban balanceadas por la randomizacin, esto obviamente no fue as entre los pacientes que reciban o no digoxina, ya que su uso estaba a criterio del investigador. De tal forma que los que estaban tratados con digital, tenan peor clase funcional, menor fraccin de eyeccin y mayor frecuencia cardaca, es decir, una poblacin ms grave que el grupo que no reciba digital. El carvedilol redujo las hospitaliza-ciones por toda causa y el punto final combinado de muerte y hospitalizacin por toda causa tanto en pacientes con y sin digital como parte del tratamiento para IC. Cuando se analiz el uso de digoxina en estos pacientes, no se evidenci disminucin significativa en hospitalizaciones y muerte de toda causa, aunque este hallazgo no puede excluir el beneficio de la droga, ya que este grupo estaba representado por una poblacin ms grave y esto pudo haber introducido un sesgo en contra de la misma

conclusionNo se puede negar que la digoxina pas la prueba del tiem-po, ms de 200 aos avalan su uso y a pesar de mltiples controversias hoy sigue formando parte del tratamiento de la IC. Si bien por las caractersticas de la droga es muy difcil que vuelvan a realizarse estudios a gran escala, la digoxina debera ser retesteada con ensayos prospectivos bien diseados en el contexto de la teraputica actual de la IC y en los subgrupos en que, an hoy, su uso genera discusin. Slo de esa forma podremos saber si realmente estamos, desde hace ms de 200 aos, frente a la droga ideal para el tratamiento de la IC