Farmacología - USMLER 2ed

LANGE

U S M LER OA D M A P

FARMACOLOGA

BERTRAM KATZUNG, MD, PhD

Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco

ANTHONY TREVOR, PhD

Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco

Traduccin: Dr. Camilo de la Fuente Sandoval

MXICOBOGOTBUENOSAIRESCARACASGUATEMALALISBOAMADRIDNUEVAYORKSANJUANSANTIAGOSAOPAULOAUCKLANDLONDRESMILNMONTREALNUEVADELHISANFRANCISCOSINGAPURST.LOUISSIDNEYTORONTO

Editor sponsor:JavierdeLenFragaCorreccindeestilo:AurelioGarcaMagaa Supervisordeedicin:CamiloHerasMartnez Supervisoradeproduccin:OlgaA.SnchezNavarrete

USMLEROADMAPPARAFARMACOLOGA

Prohibidalareproduccintotaloparcialdeestaobra,porcualquiermedio,sinautorizacinescritadeleditor.

DERECHOSRESERVADOS2007,respectoalaprimeraedicinenespaolpor,McGRAWHILLINTERAMERICANAEDITORES,S.A.deC.V.AsubsidiaryofTheMcGrawHill Companies,Inc.

ProlongacinPaseodelaReforma1015,TorreA,Piso17,Col.DesarrolloSantaFe,DelegacinlvaroObregnC.P.01376,Mxico,D.F.MiembrodelaCmaraNacionaldelaIndustriaEditorialMexicanaReg.Nm.736

ISBN 13: 978-9-70-106141-1

ISBN 10: 970-10-6141-1

TranslatedfromthesecondEnglisheditionofUSMLE RoadMap:PharmacologyCopyright2006,2003byMcGrawHillCompanies,Inc.AllRightsReservedISBN0071445811

1234567890ImpresoenMxico

09865432107 PrintedinMexico

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

CO NT E NI DO

UsodelaserieRoadMapparaunarevisinsatisfactoria ............................................... vii

Agradecimientos .............................................................................. ix

Captulo1Principiosgeneralesdefarmacologa ..................................................... 1I.Definiciones1II.Principiosdefarmacocintica1III.Principiosdefarmacodinmica6IV.Regulacinydesarrollodefrmacos11Problemasclnicos11Respuestas13

Captulo2Farmacologadelsistemanerviosoautnomo............................................. 14I.Anatomaautonmica14II.Bioqumicadetransmisores14III.Fisiologadelaaccinautonmica17IV.Frmacoscolinomimticos20V.Frmacos colinolticosypralidoxima22VI.Simpatomimticos24VII.Bloqueadoresdeadrenorreceptores27Problemasclnicos29Respuestas30

Captulo3Farmacoterapiaparaenfermedadescardiovasculares......................................... 31I.Hipertensin31II.Anginadepecho36III.Insuficiencia cardiaca38IV.Arritmiascardiacas41V.Diurticosyotrosfrmacosqueactanenelrin44Problemasclnicos47Respuestas48

Captulo4Frmacosparaalergia,inflamacin,trastornossanguneoseinmunitarios ....................... 49I.Histaminayantihistamnicos49II.Serotoninayfrmacosrelacionados49III.Eicosanoides52IV.Frmacosantiinflamatoriosnoesteroideosyfrmacosutilizadosenfiebre,dolorleveydolordecabeza53V.Frmacosutilizadosenlagota54VI.Frmacos antilpidos55VII.Anticoagulantes, frmacosantiplaquetariosyfibrinolticos56VIII.Frmacosutilizadosenanemiasyotrostrastornosdeformacin sangunea57IX.Frmacosutilizadosenelasma59Problemasclnicos61Respuestas62

Captulo5Frmacosdelsistemanerviosocentral ................................................... 64I.Introduccinalosfrmacosparaelsistemanerviosocentral(CNS)64II.Sedanteshipnticos64III.Frmacos antiepilpticos(AED)68IV.Anestsicos generales71V.Anestsicoslocales72

iii

iv Contenido

VI.Relajantesdelmsculoesqueltico73VII.Frmacosparaelparkinsonismoyotrostrastornosdelmovimiento75VIII.Frmacos paralapsicosisyeltrastornobipolar77IX.Antidepresivos79X.Analgsicosopioides81XI.Frmacosdeabuso84Problemasclnicos85Respuestas87

Captulo6Hormonasyotrosagentesendocrinos ................................................... 89I.Frmacoshipotalmicosehipofisarios89II.Frmacostiroideos90III.Esteroides suprarrenalesyantagonistas91IV.Frmacosgonadales,antagonistaseinhibidores93V.Frmacospancreticos95VI.Frmacosqueafectanelmetabolismomineraldelhueso98Problemasclnicos99Respuestas101

Captulo7Agentesantimicrobianos:antibiticos ..................................................102I.Inhibidoresdelasntesisdelaparedcelular:penicilinas102II.Inhibidoresdelasntesisdelaparedcelular:cefalosporinas,carbapenemsyvancomicina104III.Inhibidoresdelasntesisdeprotenas:macrlidos,clindamicina,tetraciclinasycloranfenicol106IV.Inhibidoresdelasntesisdeprotenas:aminoglucsidos, estreptograminasylinezolida108V.Inhibidoresdelasntesisdecidoflico:sulfonamidasytrimetoprim110VI.Inhibidoresdelasntesisdecidosnucleicos:fluoroquinolonas112VII.Frmacosantimicobacterianos113VIII.Antimicrobianos diversos114Problemasclnicos115Respuestas117

Captulo8Frmacosantimicticos,antivricosyantiparasitarios...................................... 119I.Frmacosantimicticos119II.Frmacosantivricos121III.Frmacosantiparasitarios125Problemasclnicos127Respuestas131

Captulo9Frmacosantineoplsicoseinmunofarmacologa..........................................132I.Quimioterapia paraelcncer132II.Inmunofarmacologa137Problemasclnicos140Respuestas142

Captulo10Toxicologa......................................................................144I.Introduccin144II.Qumicosambientales144III.Qumicos delaagricultura145IV.Metalespesados146V.Manejodelenvenenamiento147Problemasclnicos149Respuestas151

Captulo11Temasespeciales..................................................................153I.Farmacologa gastrointestinal153

Contenidov

II.Vacunasyotrosmaterialesdeinmunizacin155III.Productosherbolariosysuplementosnutricionales156IV.Interaccionesfarmacolgicas159Problemasclnicos160Respuestas163

Apndice ...................................................................................165

ndicealfabtico .............................................................................173

Uso de la

Ser ie Road Map par a una r e v is in sa t isf actor ia

QueslaserieRoadMap?Sinosedisponedeuntutorpersonal,laserieUSMLERoadMapconstituyeelmejormtodo pararevisarlosconceptosprincipalesylainformacindelascienciasmdicas.

PorquesnecesariounRoadMap?Sepuedenconsultarconrapidezyfacilidadlasnotasyloslibrosdeanatoma;adems,esdegranutilidadparalapreparacindelUSMLEyotrosexmenes.

CmofuncionalaserieRoadMap?Formasinptica:vinculalosdatosenunmarcodereferenciaconceptualdetalmaneraquesecomprenden lasideasyseretienelainformacin.

Negritasycursivas:resaltan laspalabrasyfrasesparapoderrecordarconfacilidadlosconceptosrelevantes.

Explicacionesclaras:sehandepuradoatravsdeaosdeinteraccinconlosestudiantes.Destacados autoresredactaronelmaterial,seleccionadosporsuexcelenciaacadmicaosuexperienciaenlapreparacindeestudiantesparapresentardiversosexmenes.

Ilustraciones:ofrecenrepresentacionesgrficasquefavorecenlacomprensinymemorizacin.COR R ELACIN

CLNICA Correlacionesclnicas:vinculanlostemasconsusaplicacionesclnicasy,enconsecuencia, simplificantambinlacomprensinymemorizacin.

Problemasclnicos:ofrecencasosprcticospararesponderlaspreguntasdelUSMLEbasadasensituacioneshipotticas.

Explicacindelasrespuestas:constituyenherramientasdeaprendizajequepermitenreconocer fortalezasydebilidades.

Agradecimientos

Nuestras graciasaJasonMalley,KarenEdmonsonyReginaY.Brownporsusesfuerzoseditoriales

ix

1 1

PRINCIPIOS GENERALESFARMACOLOGA

I.DefinicionesA. Lafarmacologaeslacienciadelainteraccinaunnivelmoleculardelosqumicos

conlosseresvivos.B. Latoxicologaeselreadelafarmacologaquetrataconlosefectosindeseadosde

losqumicosenlosseresvivos.C. Losfrmacossonqumicosquealteranlafuncindelosseresvivospor interacciones a

nivelmolecular.Estoscambios funcionalessuelenserbenficos(teraputicos)otxicos.D. Lossitiosdeuninde los frmacossonloscomponentes delosseresvivoscon

losquelosfrmacos interactan. Silaunindeunfrmaco produce uncambiofuncional,elsitiodondeocurresellamareceptor.Sinohayalteracinenlafuncindespusdelaunindelfrmaco,selenombrasitiodeunininerte.

E.Lafarmacocinticadescribelasaccionesdelossistemasbiolgicosenlosfrmacos,incluyendolaabsorcin,distribucinyeliminacin.

F. Lafarmacodinmicadescribelasaccionesdetalladasdelosfrmacosenlossistemasvivos.

II. PrincipiosdefarmacocinticaA.Movimientodelosfrmacosenelcuerpo

1.Losfrmacos,paraque losabsorbaydistribuyaelorganismohumano, cruzanbarrerascomo laparedintestinalylahematoenceflica. Estorequieredifusinpasivaotransporteactivo.

2.Ladifusin pasivaatravsdemembranasdelpidosrequiereciertogradodesolubilidadenloslpidos.a.Lasolubilidadenloslpidosladetermina, enparte, lacarga elctrica dela

molcula.b.Paraloscidos ybasesdbiles (lascuales incluyen lamayor partedelosfrma

cos),lacargaesdeterminada porelpHdelmedio,deacuerdoconlaecuacindeHendersonHasselbalch:

Log (forma protonada/forma no protonada) pKa pH

donde laforma protonadadeuncido dbil carece decarga yesmsliposoluble.Laformanoprotonada deuna base dbil esmsliposoluble ycarecedecarga(fig.11).

3. Eltransporteactivodelosfrmacospormolculas acarreadorasespecialesocurresilosfrmacos seestructuranenrelacinconmolculasendgenas, como losaminocidosolosazcares.Algunos frmacosmuygrandesomuypolares(vitamina

1

CC

AA PP TT UU LL OO

11

DE

2 USMLERoadMapFarmacologa

Sangre pH = 7.4

Orina pH = 5.4

Membrana lipdica

Difusin lipdica

RNH2

(1 mg/L)

RNH2

(1 mg/L)

Forma soluble en lpidos

Henderson-

RN+H3

(1 mg/L)

RN+H3

(99 mg/L)

Forma insoluble en lpidos

Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un frmaco cido dbil o bsico dbil se equilibra separando regiones con diferente pH a travs de la membrana. Para una base dbil, como el frmaco hipottico que se muestra (pKa = 7.4), la regin con un menor pH (mayor concentracin de protones) atrapa ms frmaco porque la forma protonada contiene menos lpido soluble y no puede difundirse cuando regresa a travs de la membrana. La ecuacin de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentracin total de esta base dbil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentracin de equilibrio en la orina con pH de 5.4 ser 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicacin de pacientes con sobredosis: se acelera la excrecin acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base dbil, o alcalinizando si es un cido dbil.

B12,hierro) forman uncomplejo conlasprotenas ysetransportan activamentehaciaelinteriordelasclulasporendocitosis.

4.Eltamaodelamolculadelfrmacotambin afectaelmovimientodeunfrmacoatravsdelcuerpo.a.Lasmolculasmuypequeas (litio, alcohol ygases) sedifunden rpido alas

distintaspartesdelcuerpo.b.Lasmolculasdeprotena grandes (enzimas trombolticas ytoxina botulnica)

sedifundenpoco.B.Absorcin

1.Losfrmacospuedenadministrarsedirectoensusitiodeaccinoabsorberseporlacirculacin paradistribuirseasitiosdeaccindistantes.

2.Existennumerosasvasdeadministracin.a.Laadministracinintravenosa proveeabsorcininstantneaycompleta.

H+

H+

Efecto

Hasselbalch

Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa3

b. Lavaoraleslavadeadministracinms frecuente porsucomodidad; sinembargo, lamayor parte delosfrmacos presentan unaabsorcin lenta ymenoscompletaqueporotrasvas.

c.Lamayor partedelasotras vasdeadministracin(p.ej.,intramuscular, subcutneayrectal)caeentreambosextremos.

d.Lavatransdrmica,enlacualunfrmacodesdeunvehculo especialseliberalentamente,seutilizaparaobtenerunaaccinprolongada.

ABSORCINDEUN FRMACO

Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorcin de los frma-cos. Por ejemplo, la inyeccin intramuscular de frmacos disueltos en aceite provee una absorcin lenta; la ingesta oral de frmacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absor-cin lenta y continua.

3.Elefectodeprimerpasoserefierealaeliminacin queocurrecuandounfrmaco loabsorbeprimeroelintestinoypasaatravsdelhgadovalacirculacin portal.Comoelhgadoeselprincipalrganometabolizador defrmacosenelcuerpo, losmetabolizaconfacilidadlograndoungranefectodeprimerpasoyunabajabiodisponibilidad.

4.Labiodisponibilidad(F)paracualquiervadeadministracin secalculadeunagrficadeconcentracin plasmticacontraeltiempo.Elreabajo lacurvade laconcentracinplasmtica(AUC) seutilizaparacuantificarlaabsorcinhacialacirculacinsistmica:

F AUC(va)/AUC(IV )

C.Distribucin1.Unavezqueeltorrente sanguneoabsorbe losfrmacos, stossedistribuyen a

otrostejidos.2.Latasayextensindeladistribucindependedemuchosfactores.

a.Flujosanguneoaltejido:lostejidosconunaltoflujosanguneo (vsceras,cerebroymsculo) recibencantidadessignificativasdelfrmacoencortotiempo.Losrganosconunaperfusinpequea(huesoygrasa)lorecibenconmslentitud.

b.Tamaodelrgano:losrganosmuygrandes(p.ej.,elmsculoesqueltico)puedenabsorbergrandescantidadesdefrmaco siselepermite llegaralestadoestable.

c.Solubilidaddelfrmaco:losfrmacosconsolubilidad altaenlasgrasasalcanzan,enestado estable, concentraciones mayoresentejidos conungrancontenidograso(p.ej.,tejidoadiposoycerebro).

d.Unin:losfrmacosqueseunenamacromolculas enuntejidopueden tenerunadistribucin restringida.Porejemplo, losqueseunenvidosalaalbminaplasmtica (p.ej.,lawarfarina) puedenrestringirse coneficacia alcompartimientovascular.

e.Volumendedistribucin:elvolumen dedistribucin (Vd)deunfrmaco esunaconstanteproporcionaldefinidacomo

Vd = cantidad de frmaco en el cuerpo/concentracin plasmtica

D.Eliminacin1.Losfrmacosseeliminan(suaccinconcluye)enformasmoleculares inactivaspor

elmetabolismo oporexcrecin. Losmetabolitos delosfrmacos eventualmentesonexcretados,peroeltrminodesuaccinesdemayorimportancia.

2.Lamayorpartedelosfrmacos siguenunacintica deeliminacindeprimerorden,estoes,latasadeeliminacin esproporcionalalaconcentracin plasmtica(fig.12A).

CORRELACIN CLNICA


A Eliminacin de primer orden B Eliminacin de orden cero

35

30

25

20

15

10

5

0

35

30

25

20

15

10

5

0

0 1 2

Tiempo (h)

3 4 0 1 2

Tiempo (h)

3 4

Figura 1-2. A, en la eliminacin de primer orden, la tasa de eliminacin es proporcional a la concentracin. B, tres frmacos siguen la eliminacin de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clnicas relevantes, y la aspirina y la fenitona a concentraciones altas o txicas. La tasa de eliminacin es constante durante la eliminacin de orden cero.

a. Slotresfrmacos clnicos importantes siguen unacintica deeliminacin deordencero(fig.12B), estoes,latasadeeliminacin esfijae independientedelaconcentracinplasmtica.

b.Lacinticadeorden ceroseaplicaaletanolentodas lasconcentracionesclnicasimportantes yalafenitonayaspirinaenconcentracionesaltas.

3.Laeliminacindelosfrmacosquesiguenuna cintica deprimerorden secaracterizaporladepuracin,Cl,unaconstantedeproporcionalidad. Ladepuracinsedefinecomo

CI tasa de eliminacin/concentracin plasmtica

4.Lavidamedia(t)deeliminacindelosfrmacosquesiguen aunaeliminacindeprimer ordensedefinecomoel tiempo requerido (despus deunadistribucin completa) paraquelacantidad defrmaco encualquier compartimientocaiga50%. Sepuedeobtener sisederivadelasgrficasdeconcentracinplasmticacontratiempo(fig.13),ocalcularlacomo:

t1/2 0.693 Vd / CI

5. Para lamayor parte delosfrmacos, laeliminacin selleva acabopormetabolismohepticooexcrecinrenal.a.Pocosfrmacossonmetabolizadosporlosriones.b.Laexcrecindefrmacosysusmetabolitosocurrecon regularidadporlaorina,

sinembargoalgunossesecretanporlabilis.c.Losgasesconfrecuenciaseexcretanporlospulmones.

6.Elmetabolismodelosfrmacos involucradosgrandesvasqumicas.a.LasvasdefaseIinvolucran alteracionesquehacen alfrmacomsreactivo y

capazdecombinarse congrupospolaresconjugados.

Conce

ntr

aci

n p

lasm

ti

ca (

C )

p

Conce

ntr

aci

n p

lasm

ti

ca (

C )

p

Resto de los frmacos

Etanol, altas concentraciones de fenitona, aspirina

5 Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa

4.0

3.0 Dosis

2.0 distribucin

1.0

Eliminacin, t 1/2

0.5

Fase de eliminacin 0.25

0.12

0.0625

0 4 8 12 24

Tiempo (h) (escala lineal)

36 48

Figura 1-3. Una curva tpica de concentracin plasmtica contra tiempo despus de una inyeccin intravenosa. Observe que el eje de la concentracin es logartmico. A un periodo inicial de distribucin rpida en los tejidos, la concentracin sigue un curso de eliminacin en lnea recta, y la vida media de eliminacin se determina midiendo el tiempo en una disminucin de 50 por ciento.

b.LasvasdefaseIIincluyenlaconjugacindeungrupopolar(sulfato, acetatoyglucuronato)alamolculadelfrmaco.

7. LafaseIdelmetabolismoconregularidad involucra aunoomsmiembrosdelagranfamiliadeenzimashepticasdelcitocromo P450(CYP450). Lasenzimasdelcitocromo catalizanlaoxidacin(lomsimportante), lareduccinylahidrlisis.

8. LosmiembrosmsimportantesdeestafamiliaCYP450(1A2,2C9,2D6y3A4)yotrossonsusceptiblesainhibicinporciertosfrmacosyaamplificacin(induccin)por otros.Lainhibicinoinduccin producen importantes interaccionesfrmacofrmaco.

E.Regmenesdedosificacin1.Elclculo delrgimendedosificacin requiere elconocimiento delaconcentra

cinplasmtica teraputica efectora ydelosparmetros farmacocinticosparaelfrmacoenelpaciente.

2.Ladosisdecargadebe llenarelvolumendedistribucindelfrmaco(Vd)paraalcanzarlaconcentracin plasmticaefectora(Cp):

Vd Cp Dosis de carga = F

Conce

ntr

aci

n s

ri

ca (

C)

(mg/m

l)

(esc

ala

logar

tmic

a)

Fase de

Distribucin

t 1/2

t1/2

Tejidos Sangre


3.Ladosisdemantenimientodebesustituir alfrmaco queseeliminadelcuerpoatravs deltiempo paramantener unaconcentracin plasmtica efectora estable(Cp),locualinvolucraaladepuracin(Cl):

Cl Cp Dosis de mantenimiento F

a.Elintervaloenladosificacinparaunrgimendedosisdemantenimientoporlogeneral sebasaenlavidamediadelfrmaco,detalmaneraquelasconcentracionespicoyestacionariasnovarenenexcesodelaCpefectora.

b.Lamayor parte delosfrmacos orales seadministranunaomsvecesalda,raravezmsdecuatroveces.

c.Losfrmacos convidamediamuycorta seadministranporunavadiferente(p.ej., infusinintravenosa)oenfrmulasdeliberacinlentaoprolongada.

CORRECCINENLOSREGMENESDEDOSIFICACIN

La correccin en los regmenes de dosificacin puede ser necesaria en un paciente especfico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocintica.

La enfermedad afecta en forma significativa la depuracin de los frmacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad heptica o renal grave suelen presentar una disminucin en la depuracin de frmacos que se eliminan por estas vas.

En contraste, el volumen de distribucin rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.

CORRELACIN CLNICA

III.PrincipiosdefarmacodinmicaA.Tiposdereceptor

1.Losreceptoresdelosfrmacospuedendividirseencincogrupos.2.Estosgrupostienendiferenteslocalizacionesyefectos(cuadro11).

B.Interaccionesfrmacoreceptor1.Lamayorpartedelosfrmacos agonistas(activadoresdelreceptor)yantagonistas

(bloqueadoresdelreceptor) seunenalreceptorconenlacesdbilesyreversibles.2.Unos cuantos antagonistas forman enlacescovalentes fuertes,creandounaaccin

irreversible.C.Relacionesdosisrespuestagraduadas

1.Cuandounfrmacoantagonistaseaplicaendosiscrecientes aunsistemaquerespondemuybienylosincrementos enlaactividadsegraban,seobtieneentoncesunacurvadosisrespuesta(fig.14).Launindelfrmacoasusreceptores sigueunacurvasimilar.

2.Dospropiedadesimportantesdelfrmacosederivande:laconcentracinodosisparaelefectomximomedio(EC50oED50)yelefectomximo(Emx).a.LaEC50esunamedicindelapotenciadelfrmacoylaafinidad porsureceptor.b.ElEmxeslamedicindelarespuestamximaqueseesperadeunfrmacoen

estesistema.c.Lasmediciones quecorrespondenalasgrficasdeconcentracinunin sonKd

yBmx.D.Relacionesdosisrespuestacuantitativas

1.Cuando unaintensidad especfica deunarespuesta aunfrmaco debedefinirse ylasdosis requeridas para obtenerla semiden enunapoblacin grandede


Cuadro 1-1. Tipos de receptores de frmacos

Tipo de Receptor Accin Localizacin Ejemplos de frmacos

Esteroide Modula la expresin del gen en el ncleo celular

Citoplasma o ncleo Estrgeno, corticosteroide, hormona tiroidea

Canal inico Se abre para permitir la difusin inica

Membrana celular Acetilcolina (en el receptor nicotnico de acetilcolina)

Tirosina cinasa transmembrana

Fosforila protenas citoplasmticas

Membrana celular Insulina

JAK-STAT Activa una protena cinasa citoplasmtica (STAT)

Membrana celular y citoplasma

Citocinas

Unido a protena G Activa una protena G membranal que modula una enzima o un canal

Membrana celular Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarnico)

sujetos, lasvariaciones biolgicas resultan enunrango dedispersin deestasdosis (fig.15).

2. Ladosis definida puede tener unefecto teraputicootxico. Lacomparacin deladosismedia paraproducir unefecto txico seutiliza para determinar elndiceteraputico(IT).

100

50

0

0 0.5 5.0 50 500

Dosis (escala log)

Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logartmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta mxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto mximo es llamado Emx.

Cam

bio

en l

a f

recu

enci

a c

ard

iaca

(lati

dos/

min

)

Emx

EC50


100

90

80

orcentaje acumulado que refleja un efecto

taje acumulado de muerte en

teraputico cada dosis

70 60

50

40

30

20

10

0 LD50 50

1.25 2.5 5.0 10 20 40 80 160 320 640

Dosis (mg)

Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biolgicas causan una dispersin de las dosis requeridas para producir una respuesta especfica en una poblacin. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto teraputico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto.

IT LD50/EC50

3.Elndice teraputicoenocasiones seutiliza eninvestigacin paracomparar laseguridaddediferentesmiembrosdeunafamiliadefrmacos.

E.Antagonismofrmacofrmaco1.Unfrmacoqueseuneaunreceptorsinactivarloactacomoantagonista.2.Demanera similar,unfrmacoqueseuneacualquierporcindelamolculadel

receptoryloinactivaporuna accin qumica, producirantagonismo alaaccindelosagonistas.

3.Antagonismofarmacolgicocompetitivo:launin reversibleaunreceptorqueessuperada porunagonista, aumenta elEC50medida delfrmaco agonistaperonotieneefectosobreelEmx(fig.16A).

4.Antagonismofarmacolgicoirreversible:silaunin irreversiblenoessuperadaacualquier concentracin delagonista disminuir enconsecuencia elEmx,pero noafectar laEC50 para losagonistas (fig.16B). Sinembargo, siexisten receptoressobrantes,laEC50sedesvahacialaderecha pordosispequeas delagonistahastaquetodoslosreceptoressobrantessebloqueen. IncrementosposterioresenladosisdelantagonistadisminuirnelEmx.

5.Antagonismofisiolgico:launindeunfrmaco antagonistaaunreceptorqueproduce elefecto opuesto alosdeotrofrmaco antagonistaqueacta comosegundo receptor sellama antagonismofisiolgico.Losefectos enelEmxyenlaEC50sonfarmacodependientes ydosisdependientes.

Porc

enta

je d

e indiv

iduos

que r

esp

onden

P Porcen

ED


A B

100 100

75 75

Efecto del

antagonista Efecto del

50 50

Agonista Agonista 25 25 antagonista antagonista

competitivo reversible

0 0

0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000

Dosis del agonista (escala log) Dosis del agonista (escala log)

Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e irreversible. A, un antagonista competitivo desva la curva graduada dosis-respuesta hacia la derecha pero no altera el efecto mximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto mximo pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes.

100

Agonista

75

50

Agonista parcial

25

0

0.0 0.1 1.0 10 100 1000

Dosis (escala log)

Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta. Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto mximo menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia de una concentracin fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).

Porc

enta

je d

el

mxim

o

Porc

enta

je d

el m

xim

o

Porc

enta

je d

el

mxim

o

total

A

gonista

ms un

sol

o

ir

an

tagonist

a

Agonist

a ms

sol

o

un


ANTAGONISTAS FISIOLGICOS Los antagonistas fisiolgicos pueden ser muy efectivos y de accin rpida. Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de eleccin en la anafilaxis. En esta condicin potencial fatal, la adrenalina acta como antagonista fisiolgico a los leucotrienos y

otros mediadores que no actan en los receptores de adrenalina.

CORRELACIN CLNICA

6.Antagonismoqumico:unfrmaco queseunequmicamente aunagonista yevitaqueactesobresusreceptoresesunantagonistaqumico.

F.Efectodeagonistaparcial1.Algunos frmacosdeunamisma familiaseunenalmismo receptor,peronotodos

producenelmismoefectomximo(Emx).2.Losfrmacosqueproducenunmenor efectocompletoobservadoparaesesistema

dereceptores, auncuando seadministren dosisquesaturen completamente losreceptores,sellamanagonistas parciales (fig.17).

Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de frmacos

Tipo de prueba Propsito Sujetos

Pruebas en animales

Perfil farmacolgico

Determinar todas las acciones tiles y txicas del frmaco y sus mecanismos

Ratones, ratas, perros, otros

Toxicidad reproductiva

Determinar efectos teratognicos, mutagnicos y en la fertilidad

Ratones, ratas, conejos, otros

Toxicidad crnica Pruebas a largo plazo para efectos txicos Ratones, ratas, otros

Ensayos en humanos (requiere aprobacin de una solicitud IND1)

Fase 1 Determinar el rango de dosis til, la farmacocintica y los efectos txicos mnimos

25 a 30 voluntarios normales pagados

Fase II Determinar la eficacia del frmaco en la enfermedad blanco bajo condiciones altas de control

Cientos de pacientes con la enfermedad blanco

Fase III Determinar la eficacia del frmaco en la enfermedad blanco bajo condiciones de uso frecuente

Cientos a miles de pacientes

Comercializacin para uso en humanos (requiere aprobacin de una NDA2)

Fase IV Vigilancia de toxicidades que se reportan durante el uso normal

Pacientes

1 IND: la Solicitud de Exencin de un Nuevo Frmaco en Investigacin tramita el permiso para probar el frmaco en humanos.2 NDA: la Solicitud de Nuevo Frmaco tramita el permiso para comercializar el frmaco.


3.Losagonistas parciales queseunendemanera reversiblealosmismos receptores,actan comoantagonistas farmacolgicos competitivos cuando secombinan conagonistastotales.

IV.RegulacinydesarrollodefrmacosA. EnEstadosUnidos laFoodandDrugAdministration(FDA)eslaagenciaguber

namentalqueregula lascondiciones enquesedesarrollan,prueban ycomercializanlosfrmacosprevistosparausomdico.

B. Laspruebasde frmacos siguenunpatrn depruebas enanimales yensayos enhumanos(cuadro12).

C. EnEstadosUnidos, losfrmacosdeprescripcincontieneninstruccionescomplejasdeacuerdoasuuso.1. Algunos frmacos slo pueden comprarse conlasinstrucciones delapersonaque

prescribe(prescripcin).2. Los frmacosms simplesyseguros, losdeventalibrealpblico,secomerciali

zanparasuventasinnecesidaddeunaprescripcin.D.EnEstadosUnidos, losfrmacoscontroladossonconsideradosconunpotencial

significativoparausoilcito(debidoasupotencialadictivoyotrasrazones).1.Losfrmacoscontroladosseclasificandeacuerdoalpeligrosocialpercibido.2.Losfrmacoscontrolados claseI,queseemplean parainvestigacin, sonprohibidos

parasuprescripcinuotrouso.3.Losfrmacoscontrolados claseIIincluyenfrmacosaltamente adictivos(opioides

yestimulantesfuertes)que,sinembargo,tienenimportantesusosmdicos.4.Los frmacos controlados clasesIII,IVyVincluyen losquesonprogresivamente

menosadictivos.

PROBLEMASCLNICOSUnniode35kgconenfermedad cardiacarequieretratamiento inmediato conunfrmacoantiarrtmico, laprocainamida. Ellibro detextomenciona lossiguientesvaloresfarmacocinticos paralaprocainamida enunapersonade70kg:Vd:130L,Cl:36L/h,disponibilidadoral:83%yconcentracin teraputica:5mg/L.

1. Qu dosisintravenosadecargadebeadministrarse?A.180mg.B.225mg.C.270mg.D.325mg.E.783mg.

2. Qucantidad deinfusin intravenosa debeutilizarse paramantener laconcentracinteraputicade5mg/L?A.90mg/h.B.108mg/h.C.180mg/h.


D.217mg/h.E.650mg/h.

3.Culeslavidamediadelaprocainamida previstaenestenio?A. 2.1h.B. 2.5h.C.3.6h.D.5.0h.E.10h.

Unacompaa estdesarrollandounnuevo frmaco paralahipertensinenpacientesambulatorios.Lascurvasdedosisrespuestaque semuestranenlafigura18sonelresultadodelaspruebasdeestefrmacoenanimales.

4.Culdelossiguientestrminosdescribemejoraestenuevofrmaco?A.Antagonista farmacolgicocompetitivocompleto.B.Antagonistafarmacolgicoirreversible.C.Agonistafarmacolgicocompetitivoparcial.D.Antagonistafisiolgico.E.Antagonistaqumico.

5.Culdelossiguientesnonecesitaterminarseantesdequeunfrmacopuedaprobarseenhumanos?A.Pruebasdetoxicidadagudaenanimales.B.Pruebasdetoxicidadreproductivaenanimales.C.AprobacindeunaSolicituddeExencindeunNuevoFrmacoenInvestigacin

(IND).D.AprobacindeunaSolicituddeNuevoFrmaco(NDA).

Cam

bio

en la f

recu

enci

a c

ard

iaca

(lati

dos/

min

)

100

dosis alta

50

del frmaco

0

Dosis (escala log)

Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta.

Isoproterenol solo a

Isoproterenol + dosis crecientes

Isoproterenol solo

Frmaco nuevo solo


RESPUESTAS1.LarespuestaesD.Estepacientetienelamitad delpesodeunadultopromedio, alquele

corresponden losvalores defarmacocintica dados.Portanto, elvolumen dedistribucinyladepuracinenestenioseaproximanalamitaddeestosvalores.Elfrmacoseadministraporva intravenosa asque labiodisponibilidad oralesirrelevante.Ladosisdecargallenaelvolumendedistribucinporloqueladosisrequeridaes

Dosis de carga Vd Cp (blanco) 130 L/2 5 mg/L 325 mg

2.LarespuestaesA.Paramantenerunaconcentracin plasmticaconstante, latasadeadministracinseigualaalatasadeeliminacin:

Tasa de infusin tasa de eliminacin (en estado estable) Cl Cp (blanco)

Enesteniode35kg,Cles18L/h,porloque

Tasa de infusin 5 mg/L 18 L/h 90 mg/h

3.LarespuestaesB.LavidamediasedeterminaporelcocientedeVdyCl:

t 0.693 Vd/Cl 0.693 130 L/36 L/h 2.5 h

4.LarespuestaesC. Lascurvas dosisrespuestamuestranqueelnuevofrmacotienelamisma accin cualitativa enlafrecuencia cardiaca queelagonista total isoproterenol.Elefectomximo delnuevofrmacoesmenoralqueseobservaenelisoproterenol,porloqueelnuevo frmaco actacomounagonista parcial enlosreceptores deisoproterenol (adrenorreceptores).

5.La respuestaesD.LaNDAes la solicitud formaldepermiso paracomercializarun

frmaco parausomdico general.stanopuedeprecederalacoleccindedatosclnicosperosesometeapruebasdespusdequelosensayosclnicoshansidocompletados.

14

ARMACOLOGADEL SISTEMA

VI UTNOMOI. Anatomaautonmica

A. El sistema nervioso autnomo (ANS) controlalasfuncionesinvoluntarias delcuerpo comolarespuesta pupilar alaluz,elfocovisual, lapresin sangunea, ladigestinylaexcrecin.1.ElANScontienecomponentessensoriales(aferentes)ymotores(eferentes).2.Losmsculos ytejidos inervados incluyen almsculoliso,msculocardiacoy

lasglndulas(fig.21).3.ElANSdifieredelsistemamotor somtico (voluntario)enquetieneunasinapsis

ganglionarenlavaeferente.B.ElANSsedivideensistemassimpticoyparasimptico.

1.Enelsistemasimptico,losganglios selocalizan cerca delacolumna vertebral,asque lasneuronas preganglionares soncortasylasposganglionares, largas.

2.Enelsistemaparasimptico, losganglios seencuentran prximosalosrganosinervados, asquelasneuronas preganglionares sonlargas ylasposganglionares,cortas.

II. BioqumicadetransmisoresA.Neurotransmisoresdelsistemanerviosoparasimptico

1.Laacetilcolinaeselprincipal neurotransmisordelmiembro motordelsistemaparasimpticoenlassinapsisdeclulasefectorasganglionaresyposganglionares.

2.Otras sustanciasqueseencuentranenlasvesculas transmisoras (trifosfatodeadenosina[ATP]ypptidos)funcionancomocotransmisores cuandoseliberaacetilcolina.

3.Laacetilcolinasintetizalacolina,lacualestransportadadesdeelespacioextracelularhacia laneurona, ylaacetilcoenzimaA(AcCoA)essintetizada enlamitocondriaenlaterminacinnerviosa(fig.22).

4.Laacetilcolinasebombeaalasvesculasdealmacenamientoconunacarreador,ypermaneceenlavesculahastaqueseliberaporlainteraccindeprotenasespecficasdemembranarelacionadasconlavescula(VAMP)conprotenasdelaterminacinnerviosadelamembrana celular,conocidas comoprotenasrelacionadasconelsinaptosoma(SNAP).

5.Laliberacindeltransmisorocurrecuandoelcalcioentraenlaterminacinnerviosa ydisparaunainteraccinentreVAMPySNAP,yproduce laformacindeunporo desde lavescula alahendidura sinptica extracelular.LatoxinabotulnicaesunaenzimaqueseuneaciertasVAMPoSNAP,yasbloquea laliberacindeltransmisordesde lasterminaciones nerviosascolinrgicas.

14

CC

F

AA PP TT UU LL OO

22

NER

OSO A

15 Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo

ACh N ACh

M Parasimptico

Msculo cardiaco y liso, clulas glandulares, terminaciones nerviosas

Mdula oblonga

ACh N

Simptico Glndulas sudorparas

ACh M

ACh N NE

, Simptico

Msculo cardiaco y liso, clulas glandulares, terminaciones nerviosas Mdula

espinal ACh N

D

D1

Simptico Msculo liso renal vascular

ACh N

Epi, NE ACh N Mdula suprarrenal

Somtico Msculo esqueltico

t

Figura 2-1. Diagrama esquemtico del sistema eferente autnomo. Adems de las fibras parasimpticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor.

6.Laterminacinde laaccindelaacetilcolina ocurre atravs dehidrlisis deltransmisorporlaacetilcolinesterasa,lacualseencuentraenlasinapsis.

USODELATOXINABOTULNICA La toxina botulnica se encuentra disponible como frmaco. Puede inyectarse en reas localizadas para

producir una inhibicin controlada de la liberacin de acetilcolina, til en el alivio de condiciones espsti-cas, reduccin de arrugas faciales y hasta en el control de la sudacin excesiva.

B.Neurotransmisoresdelsistemanerviososimptico1.Eltransmisorenlosgangliossimpticoseslaacetilcolina,peroeltransmisoren

lassinapsisdelasclulasefectoras posganglionares varaconeltejidoinervado.2.Para lasglndulas sudorparas termorreguladoras ypara algunas fibras vasodilata

dorasque lleganalosvasos sanguneos delmsculoesqueltico,laacetilcolinaeseltransmisorqueseliberadesde lafibraposganglionar.

3.Losprocesosdesntesis,almacenamiento, liberacinyterminacindeacetilcolinaenlasneuronas simpticas sonidnticos alosprocesos queocurren enlasfibrasparasimpticas.

4.Paralamayorpartedelostejidos,lanorepinefrina(noradrenalina)eseltransmisorqueseliberadesde lasfibrassimpticasposganglionares.

5.Sntesisdenorepinefrina:latirosina sebombea haciaelcitoplasmadelaterminacin nerviosaconunacarreador, eshidroxilada adopa (paso limitado porfrecuencia)yentoncesseconvierteadopamina.

CORRELACIN CLNICA

o


COLINRGICA NORADRENRGICA Hemicolinio

Colina Tirosina

Tirosina Colina

+ Acetil-CoA Transportador TH

DOPA ChAT

ACh Dopamina Vesamicol

ACh NE

Ca2+ Ca2

+

+ +

ACh NE

Botulnica Captura 1 Guanetidina

Colina +

Acetato

Cocana, TCA

Difusin, metabolismo

ACh AChE

NE

Colinorreceptor Adrenorreceptor

Figura 2-2. Diagrama esquemtico de terminaciones nerviosas colinrgicas y noradrenrgicas tpicas.

a.Ladopaminasebombea hacia vesculas transmisoras donde setransforma ennorepinefrina (fig.22).

b.Lahidroxilacindetirosinapuede inhibirlaelfrmacometirosina.6.Ladopaminaylanorepinefrina recicladasebombeanhaciavesculasdealmace

namiento,donde selesprotegedelamonoaminooxidasa queseencuentra enlamitocondriadelaterminacinnerviosa.

7.Lanorepinefrina seliberadelaterminacin nerviosaporuna interaccindelcalcioconlasVAMP ySNAP, similaraloqueocurreenlasneuronas colinrgicas.

8.Lanorepinefrina nosemetaboliza enlasinapsis. Encambio, suaccin terminacuando regresahacialaterminacinnerviosa(selerecaptura)osedifundehaciafueradelasinapsis.

NEURONASSINTETIZADORASDENOREPINEFRINAYTOXINABOTULNICA Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endoctico para capturar a la

toxina botulnica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinrgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas.

CORRELACIN CLNICA


III.FisiologadelaaccinautonmicaA.Tiposdereceptorysegundosmensajeros

1.Los transmisoresqueseliberandelosnerviosautnomos activan receptores enlamembrana celularpostsinptica. Losprincipalestiposdereceptorparaacetilcolinaynorepinefrina (yagentesrelacionados)selistanenelcuadro21.

2.Losreceptores muscarnicos ydenorepinefrina seacoplan aenzimas efectoras ycanalesconprotenasG,lascuales traducen laactivacindelreceptor aunefectoenzimtico apropiadoparaeltipoparticulardeclulainvolucrada.

3.DespusdelaactivacindeunaenzimaefectoraporpartedeunaprotenaG,surgenlossegundos mensajeros (inositol,1,4,5trifosfato [IP3],diacilglicerol[DAG]yAMP cclico[cAMP]) paraproducirlaaccionesposterioresdelostransmisores.

4.Ademsdeactivaralosreceptorespostsinpticos,lostransmisoresactivanconfrecuenciareceptorespresinpticos(vaseModulacinpresinptica,msadelante).

B.EfectosdelaactivacindelANS1.Laactivacin decualquier seccindelANSpor logeneraldesencadena mltiples

efectos,enocasionesinvolucrandoatodoelcuerpo(cuadro22).2.Estosefectosproveenblancosteraputicosimportantesparafrmacosautnomos.

Lasnemotecnias frecuentesson:Efectossimpticos:pelearovolarEfectosparasimpticos:descansarydigerir

Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autnomos y frmacos relacionados.

Tipo de receptor

Efecto y segundos mensajeros Transmisor Protena G Localizacin

Acetilcolina Nicotnico Ninguna Ganglios Abre los canales de Na , de K , despolariza la clula

Muscarnico Gq Msculo liso, algunas glndulas

Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el cAMP, abre canales de K

Gi Msculo cardiaco

Norepinefrina 1 Gq Msculo liso, algunas glndulas

Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG

2 Gi Msculo liso, terminaciones nerviosas preganglionares, CNS

Disminuye el segundo mensajero cAMP

1, 2, 3 Gs Msculo liso y cardiaco, aparato yuxtaglomerular, adipocitos

Incrementa el segundo mensajero cAMP


Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autnoma

rgano o tejido

Efecto de descarga simptica (tipo de receptor)

Efecto de descarga parasimptica (tipo de receptor)

Ojo Dilata la pupila () Contrae la pupila, enfoca para visin cercana (M)

Vas areas Dilata los bronquiolos (2) Contrae los bronquiolos (M)

Tubo GI Disminuye la motilidad (, 2) Aumenta la motilidad, secrecin (M)

Tracto GU Contrae los esfnteres, media la eyaculacin ()

Contrae las paredes de la vejiga (M), media la ereccin

Vasos Contrae las arteriolas en la piel y los vasos esplcnicos (), dilatacin en los vasos del msculo esqueltico (2)

Poco efecto

Corazn Acelera todos los marcapasos y la conduccin AV, aumenta la fuerza de contraccin (1, 2)

Disminuye la frecuencia sinusal y la conduccin AV, aumenta el periodo refractario AV (M)

Glndulas exocrinas

Aumenta la sudacin (M), salivacin (leve, )

Aumenta la salivacin de forma marcada, aumenta las secreciones lagrimal, gstrica, duodenal y pancretica

Efectos metablicos

Aumenta la glucogenlisis, cidos grasos en sangre, liberacin de renina, y la liberacin y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos ()

Poco efecto

Msculo esqueltico

Aumenta la fuerza (); causa temblor (2)

Poco efecto

C.Integracindeefectosautnomos1.Laintegracin delaaccin delANSenunsitioconlaaccin enotros sitios se

acompaa pormuchosprocesos, losmsimportantes sonlacompensacin delniveldelosrganosylamodulacin localpresinptica.

2.Losprocesos compensatoriosdelniveldelosrganos controlanelsistemacardiovasculary,enmenormedida,eltubogastrointestinal(GI)yeltractogenitourinario(GU).a.Enelsistema cardiovascular, lapresin arterial sanguneasevigila demanera

precisa conlosnervios barorreceptores. Cuandosuceden cambios (p.ej.,debidosaunfrmacoquedisminuyelapresin)existeuna fuerte respuesta compensatoriaparaintentar regresaralniveldepresinprevio.

b.EstasrespuestassonmediadasporelANSyporelsistemahormonal,esquematizadoenlafigura23.

3.Lamodulacinpresinpticadelaliberacindetransmisoressellevaacaboatravsdereceptoresenlasmembranas delasterminaciones nerviosas.


CENTRO VASOMOTOR (f)

Sistema nervioso autnomo

parasimptico

Sistema nervioso autnomo simptico

Barorreceptores

Resistencia vascular

perifrica

Frecuencia cardiaca

Fuerza contrctil

Tono venoso

Presin arterial media

Gasto cardiaco

Volumen expulsado

Retorno venoso

Volumen sanguneo

Aldosterona

Flujo/presin

sangunea renal Renina Angiotensina

Figura 2-3. Control autnomo y hormonal de la funcin cardiovascular. El circuito autnomo (parte superior) acta ms o menos rpido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal acta ms lentamente (horas a das). Este diagrama tambin se aplica a la accin de muchos frmacos cardiovasculares y diurticos (vase cap. 3).

a.Estos receptores responden alprincipal transmisor delnervioyaotrasmuchassustancias. Por ejemplo, lasterminaciones nerviosasqueliberan norepinefrina,hanmostrado tener adrenorreceptores2 ascomo receptores muscarnicos, dehistamina,serotonina,angiotensina,opioidesyotrosms.

b.Estosreceptores pueden sermoduladorespositivos o negativos, porejemplo,puedenaumentarodisminuirlaliberacindenorepinefrina.

ELRECEPTORPRESINPTICO2 El receptor presinptico 2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fr-

maco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor. La activacin de este receptor disminuye la liberacin de norepinefrina.

CORRELACIN CLNICA

Cir

cuit

o de

retr

oali

menta

ci

n h

orm

onal

Cir

cuit

o de

retr

oali

menta

ci

n a

ut

nom

o


IV.FrmacoscolinomimticosA.Mecanismosyespectrodeaccin

1.Losfrmacosqueimitanalaacetilcolinapuedenactuarpordosmecanismos diferentes:activandoenformadirectalosreceptorescolinrgicosoinhibiendolaacetilcolinesterasa,conloquebloqueanlaaccindeterminacindelaacetilcolinaendgena.a.Aligualquelaacetilcolina, loscolinomimticosdeaccindirectapuedenser

afinesparalosreceptoresmuscarnicosylosnicotnicos, omsselectivos,yactivarslounodelosdos.

b.Loscolinomimticosdeaccinindirecta(inhibidoresdelacolinesterasa)sonamplificadoresqueactan slodonde laacetilcolina selibera delasreservasendgenas.Como resultadotienenpocoonuloefectoenlosreceptorescolinrgicosnoinervadospresentesenelendoteliodelosvasossanguneos.

2.Losprototiposyagentesrelacionadosselistanenelcuadro23.B.Accionesdeloscolinomimticosmuscarnicos

1.Ojo:elmsculo lisodelconstrictordelapupilayelmsculo ciliarestncontrados.Lapupilaestmiticayelojoenfocaenvisincercana.

2.Vasareas:elmsculo lisodelasvasareasestcontrado.Puedenexistirsibilancias.3.TractosGIyGU:elmsculo lisoestcontrado ylamotilidad aumentada. Los

esfnteresporlogeneralestnrelajados.4.Vasossanguneos:elmsculo lisodelamayor partedelosvasos tiene pocos co

linorreceptores, peroelendotelioquecubre losvasoscontienemuchos receptoresmuscarnicosnoinervados.a.Siestosreceptoresseactivanconuncolinomimticodeaccindirecta, lasclu

lasendotelialesproducenxidontrico,unpotentevasodilatador.b.Elxidontrico sedifundemuyrpido enelmsculo lisovascular contiguo

produciendorelajacin.c.Lapresinsanguneapuededisminuirdemanera significativayproducir re

flejosenlosbarorreceptores (fig.23).5.Corazn:alcoraznloinervaelnerviovago,elcualcausabradicardiayconduc

cinauriculoventricular (AV)disminuidaaldescargardemaneraactiva.a.Loscolinomimticos deaccin indirecta provocan unefecto similar, amplifi

candolosefectosendgenosdelaacetilcolina.b.Encontraste,loscolinomimticos deaccindirectaporlogeneralprovocansu

ficientehipotensinparadesencadenarunafuertetaquicardia compensatoria.

Cuadro 2-3. Frmacos colinomimticos

Mecanismo Afinidad del receptor Frmacos

Directo Ambos, muscarnico y nicotnico Acetilcolina, carbacol

Slo muscarnico Muscarina, pilocarpina, betanecol

Slo nicotnico Nicotina, succinilcolina

Indirecto Poco o nulo (se une a la colinesterasa) Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratin


6.Glndulasexocrinas:lasglndulas lagrimales, salivalesysudorparastermorreguladoras(ecrinas)sonestimuladas.

C.Accionesdeloscolinomimticosnicotnicos1.Gangliosautnomos:tantolosgangliossimpticoscomoparasimpticospueden

activarse. Lasacciones sobre rganos condoble inervacin (p.ej.,lapupila yelnodosinoauriculardelcorazn)sonimpredecibles.

2.Unionesneuromuscularesdelmsculoesqueltico:laapertura deloscanalesdeNa+ ydeK+ enlaplaca terminal produce ladespolarizacin einicia lascontracciones delasunidades delmsculo. Ladespolarizacin sostenida, lacualescausadaporagonistasnicotnicosdeaccin largacomo lasuccinilcolina,ocasionaelbloqueo delapropagacin deimpulsos desde laplaca terminal alamembranadelmsculoesqueltico,llevandoaunaparlisis.

D.Usosclnicos1.Loscolinomimticos seutilizaneneltratamiento delglaucoma.

a.Incrementan lasalidadelhumoracuosoporconstriccin delapupilayelmsculociliar,locualdisminuyelapresinintraocular.

b.Lapilocarpinaolafisostigminaseaplicandemanera tpicaparadisminuir latoxicidadsistmica.

2.Loscolinomimticos sonpara tratamiento delleoparaltico,unaprdida delaactividadperistlticaposibledespusdecirugaolesinneurolgica.a.Losmedicamentos producenunincremento predecible enlamotilidad, perodebe

tenersecuidadoydescartarunaobstruccinantesdeadministrarlos.b.Elbetanecololaneostigminaseadministranporvaoralosubcutnea.

3.Laretencinurinariaesotra complicacin delaciruga odeldao neurolgicoquedebe tratarseconcolinomimticos.Sisedescarta laobstruccin,elbetanecololaneostigmina sontratamientoseficaces.

4.Lamiasteniagraveesunaenfermedad autoinmunitaria,enlacual losreceptoresnicotnicosdelmsculoesquelticosedestruyenenformaprogresivayseproduceunadebilidadmusculargrave.a.Ladebilidadsecombateaumentandolaactividaddelaacetilcolinaendgena.b.Eledrofonio,uninhibidordecolinesterasadeaccinmscorta (15min), en

ocasionesseutilizaparadiagnosticar elpadecimiento,debidoaquealadministrarseporvaparenteral, produce unincremento rpidoyundiagnsticoaltoenlafuerzadelamusculaturavoluntaria.

c.Losinhibidoresdelacolinesterasadeaccinlarga(neostigmina,cercade4hopiridostigmina,cercade8h),porvaoralparatratamiento alargoplazo.

d.Loscolinomimticos deaccin directanoaportanbeneficioalgunoeneltratamientodelamiasteniagrave.

5.Otrosusos:losinhibidoresdelacolinesterasa,enespeciallosinhibidores deorganofosfatos(p.ej.,paratin), seutilizanmucho enlaagriculturacomo insecticidas.Laexposicindelosagricultoresaestosagentespuedeocasionarlestoxicidadgrave.

TRATAMIENTODELAMIASTENIAGRAVEYELGLAUCOMA En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomimticos de accin indirecta,

los cuales pueden salvar la vida. Los frmacos inmunosupresores tambin son importantes. El glaucoma es una enfermedad comn en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloquea-

dores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacolgico. Pueden emplearse colinomimticos pero no son frmacos de primera eleccin para el tratamiento del glaucoma.

CORRELACIN CLNICA


E.Toxicidad1.Lastoxicidades deloscolinomimticos deaccin directa eindirecta sonsimilares,

perodebidoaque losinhibidoresdelacolinesterasaamplifican lasaccionesnicotnicasymuscarnicas delaacetilcolina endgena, seobservanmsmanifestaciones nicotnicas.Lastoxicidadesserecuerdanmejorconlamnemotcnica DUMBBELSS.DDiarrea, defecacin (unefectomuscarnico)U Urgencia urinaria (unefectomuscarnico)MMiosis(constriccindelaspupilas,unefectomuscarnico)BBE

Broncoespasmo(unefectomuscarnico)Bradicardia(unefectomuscarnico)Excitacin(delsistemanerviosocentral[CNS]ylosreceptoresnicotnicosdelmsculoesqueltico,seguidodedepresinposexcitatoriaobloqueo)Lagrimeo (unefectomuscarnico)Salivacin(unefectomuscarnico)Sudacin (unefectomuscarnico)

LSS

2.Laexposicin a insecticidas,poderosos inhibidoresdelacolinesterasa, comoelparatin,puede producir efectos fatalesmuypronto,yeldiagnsticoyuntratamiento rpidossonesenciales.

V. FrmacoscolinolticosypralidoximaA.Mecanismosyespectrodeaccin

1.Losbloqueadoresde receptoresmuscarnicossonantagonistas farmacolgicoscompetitivos quedesvan hacia laderecha lacurva graduada dosisrespuesta paralosagonistas.Laatropinaeselfrmaco prototipo(cuadro24)yexistenmuchosotrosfrmacosparasuusoclnico.

SOBREDOSISMUSCARNICA La sobredosis con frmacos antimuscarnicos como la atropina por lo general se trata de manera sinto-

CORRELACIN CLNICA

mtica. Si se requiere tratamiento farmacolgico, el antdoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasa.

2.Losbloqueadoresde receptoresnicotnicosincluyen dosgrupos separados defrmacos que bloqueandemanera selectiva losgangliosolaunin neuromuscularenelmsculoesqueltico.a.Losbloqueadoresdelosganglios seusanraravez,perolosneuromusculares

(cap.5)sonmuy importantesenlaanestesiologamoderna.b.Losbloqueadores nicotnicosactan como antagonistas farmacolgicoscom

petitivos.B.Accionesytoxicidadesdelosbloqueadoresmuscarnicos

1.CNS:endosisteraputicas,losbloqueadores muscarnicos producen sedacin,algunadisminucindelmareopormovimientoyunareduccineneltemblorparkinsoniano.Endosistxicaspuedencausaralucinacionesoconvulsiones.

2.Ojo:estosfrmacoscausanmidriasisycicloplejamarcadas. Inclusoendosisbajas,lospacientes conglaucoma pueden experimentar unincremento peligroso enlapresinintraocular.

3.Vasareas:losbloqueadoresmuscarnicos tienenpocoefectosobrelasvasareasnormales,peroesposibledisminuirelbroncoespasmoenalgunospacientesconasma.

4.TuboGI:lasdosis teraputicas elevadas disminuyen lahipermotilidadylasecrecindecido gstrico, pero seprefiere elusodeotros frmacos. Lasalivacin sedisminuyedemaneramarcadacondosisbajas.

Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo23

Cuadro 2-4. Algunos frmacos antimuscarnicos representativos

Frmaco Propiedades Usos

Atropina Soluble en lpidos, entra al CNS y al ojo fcilmente, duracin de accin de 4-8 h excepto el ojo, > 72 h

Disminuye las secreciones de la va area y el bloqueo AV; causa midriasis y ciclopleja; es un antdoto importante para la sobredosis por colinomimticos

Escopolamina Similar a la atropina, fuerte efecto antimareo por movimiento

Disminuye el mareo por movimiento; causa midriasis y ciclopleja

Benzotropina Entra fcilmente al CNS Tratamiento parkinsoniano

Glucopirrolato Entra de forma insuficiente al CNS, buen bloqueo muscarnico perifrico

Disminuye los efectos parasimpticos en los tractos GI y GU

Ipratropio Entra de forma insuficiente al CNS, vida media corta en sangre

Utilizado para asma por va inhalada

Oxibutinina Entra al CNS pero tiene un fuerte bloqueo muscarnico perifrico

Disminuye la urgencia urinaria, espasmo

5.TractoGU:lasdosismoderadas disminuyen eltono vesicalyprecipitan laretencinurinaria,enparticularenhombresmayores.

6.Sistemacardiovascular: endosis teraputicas nohayefecto sobre losvasos,peroporlogeneral ocurre unaumento enlafrecuencia cardiaca yenlavelocidad deconduccin AV debido abloqueo vagal. Endosis altas produce enrojecimientodelapiel(porunmecanismodesconocido).

C.Accionesytoxicidadesdelosbloqueadoresnicotnicos(cuadro25)1.Aunquelosbloqueadoresdenivel ganglionar entranmuypocoalCNS, tienenefecto

insuficienteonulo sobre launin neuromuscular, bloquean losganglios simpticos ylosparasimpticosporloquetienenunagranvariedaddeaccionesautnomas.a.Debidoaquedisminuyenlapresinsanguneademaneramarcada,seemplean

principalmenteeneltratamientodelahipertensin.b.Sinembargo, seutilizan pocoporque sustoxicidades autonmicassonmuy

pocotolerables (ciclopleja,hipotensinortosttica,estreimiento, retencinurinariaydisfuncinsexual).

2.Losbloqueadoresneuromuscularescompartendosmodelosdeaccin: elantagonismofarmacolgico competitivo delaacetilcolina olaaccin agonistaprolongadadetipoacetilcolina(vasecuadro57).a.Losantagonistas,tambinconocidoscomobloqueadoresnodespolarizantes,

queprevienen ladespolarizacinnormaldelaplacaterminal, selespuedensuperar aumentando laconcentracin deacetilcolina enlasinapsis (p.ej.,coninhibidoresdecolinesterasa).(1)Estosagentesseempleanconmucha frecuenciaenprocedimientosquirr

gicosdeduracinmediaylarga.


Cuadro 2-5. Propiedades de algunos frmacos bloqueadores nicotnicos

Frmaco Propiedades Usos

Hexametonio Prototipo de bloqueador ganglionar, sin efectos en CNS

Ninguno (antihipertensivo obsoleto)

Trimetafn Bloqueador ganglionar de muy poca duracin, slo parenteral

Utilizado en urgencias hipertensivas

D-Tubocurarina Larga duracin (30-60 min), prototipo de bloqueador neuromuscular no despolarizante, liberador de histamina y bloqueador ganglionar dbil; requiere buena funcin renal para la eliminacin

Produce parlisis neuromuscular para ciruga, por lo general se requiere ventilacin mecnica

Succinilcolina Un agonista que causa bloqueo neuromuscular despolarizante, tiempo de accin muy corto (3-10 min)

Produce parlisis neuromuscular de muy corta duracin

(2)Lastoxicidades delosagentes nodespolarizantes consisten enhipotensin(por laliberacindehistaminayelbloqueo ganglionar) yporunbloqueoneuromuscular excesivoquerequiereapoyorespiratorioprolongado.

b.Lasuccinilcolina,unagentedespolarizante,esunagonistaquecausadespolarizacinprolongadadelaplacaterminalneuromuscular ybloquea laconduccindelosimpulsosalamembranamuscularprovocandoparlisis.(1)Lafasededespolarizacin(faseI)nopuedesuperarseorevertirse.(2)Despus deunperiodo variable, laparlisis queproduce lasuccinilcolina

seconvierte auntiponodespolarizado (fase II)ypuede revertirseconlaadministracindeinhibidoresdelacolinesterasa.

(3)Unmayor empleo desuccinilcolinacontribuyeafacilitar laintubacinyaotrosprocedimientos decortaduracin.

(4)Latoxicidaddelasuccinilcolinaproduceunaumentodelapresinintraabdominal,arritmiasydolormuscularposoperatorio.

D.Pralidoxima:unregeneradordelacolinesterasa1.Lapralidoximaseutilizacomo unantdoto encasosdeenvenenamiento grave

porinhibidoresdelacolinesterasaqueproducenelempleodeinsecticidasorganofosforados(laatropinatambinseutilizaentodos loscasosdeenvenenamientoporinhibidoresdelacolinesterasa).

2.Lapralidoxima,unantagonistaqumico,poseeunamuyaltaafinidadconeltomodefsforo delosinsecticidas. Secombina conel fsforo rompiendolosenlacesentreelinsecticidaylaenzimacolinesterasayregenerandolaenzimalibre.

3.Lapralidoxima seutiliza eninfusin intravenosa durante lasprimeras24a48hdespusdelaexposicinainsecticidas.

4.Toxicidades:lasobredosispuedecausardebilidadmuscular.


VI.SimpatomimticosA.Clasificacin:accindirectaeindirecta

1.Losfrmacos simpatomimticosdeaccindirecta se combinan cony activanadrenorreceptores (receptores adrenrgicos; algunos ejemplos incluyen lascatecolaminasepinefrina, norepinefrina,dopamina eisoproterenol.

2.Lossimpatomimticos deaccinindirectaproducenunaumentoenlanorepinefrina(o,enelCNS,dopamina)enlasinapsis,loqueasuvezactivalosadrenoreceptores.Estoocurrepordosmecanismos.a.Lasanfetaminasylaefedrinadesplazanaltransmisordelasreservasdentro de

laterminacinnerviosa.b.Lacocanaylosantidepresivostricclicosinhibenlarecapturadeltransmisor

enlaterminacinnerviosadespusdesuliberacin.B.Clasificacin:selectividaddereceptores

1.Cadaunadelastresmayores familiasdeadrenorreceptores comprendenmuchostiposdiferentesdereceptores.a.Losreceptores estndivididosendosgrandes familias,1 y2.Losagonis

tasprototiposelistanenelcuadro26.b.Losreceptores sedividenentresfamilias:1,2y3(cuadro26).c.Losreceptores dedopaminasedividenencincofamilias:deD1aD5.Slolas

familiasD1yD2sehanrelacionadoconfuncionesmayoresenlostejidosperifricos,perolascinco jueganpapelesimportantes enlafuncindelCNS.

C.Accionesaniveldelosrganos1.CNS:alcontrario delascatecolaminas, lamayor parte delosagentes actan de

maneraindirecta,como lasanfetaminas,atravsdelabarrerahematoenceflica.a.Losagentesdeaccin indirecta producen unasecuenciadeefectos estimulantes

dosisdependiente, quevadesde elalertamiento leveylareduccin delafatigahastaunaelevacindefinitivadelestadodenimo,insomnio,anorexiamarcadayeuforia.

b.Aunquenoestndeltodo entendidas, estasaccionesenelCNSseencuentranmscercanasenrelacinconlaliberacindedopaminaqueenlaliberacindenorepinefrina.

2.Ojo:laactivacin delosreceptores1enelmsculo dilatadordelapupilaproducemidriasis.

3.Vasareas:laactivacindereceptores2ocasionabroncodilatacin.4.TuboGI:tantolosreceptores comolos median ladisminucin delamotilidad.5.TractoGU:losreceptores1medianelaumentodeltonodeesfnterenlavejigay

laprstata;losreceptores2medianlarelajacinuterina.6.Vasossanguneos: vaseelcuadro27paraestosefectos.7.Corazn:losreceptores (los1y2)median lacontractilidad miocrdica au

mentadaylafrecuencia cardiaca incrementada. Losefectosnetosdelossimpatomimticos sobre lafrecuencia cardiaca dependen delosreflejos evocados porloscambiosenlapresinsangunea,comoseindicaenelcuadro27.

8.Otrosefectos:losreceptores medianlaglucogenlisisylahiperglucemia.a.Losnivelessanguneosdeinsulinaydecidosgrasoslibresaumentan.b.Puedeocurrirhiperpotasemia seguidadehipopotasemiayleucocitosis.c.Enelmsculo esqueltico losagonistas2producen temblorconcasitodas las

dosis,ylosagonistas puedenaumentarlafuerzacondosisaltas.


Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autnomos y sus propiedades

Segundo mensajero Receptor Prototipos Protena G Efectos

(todos) Norepinefrina, epinefrina, fenilefrina

Depende de la subfamilia



1 Midodrina Gq IP3, DAG Contraccin de msculo liso

2 Clonidina Gi cAMP Inhibicin de liberacin de transmisor, contrac-cin de msculo liso

(todos) Isoproterenol, epinefrina

Gs cAMP Depende de la beta subfamilia

1 Dobutamina Gs cAMP Estimulacin cardiaca, aumento en la libera-cin de renina

2 Albuterol Gs cAMP Estimulacin cardiaca, relajacin de msculo liso, glucogenlisis, temblor

3 Gs cAMP Liplisis

Dopamina (todos)

Dopamina Depende de la subfamilia



D1 Fenoldopam Gs cAMP Vasodilatacin

D2 Gi cAMP Inhibicin de la liberacin de transmisor

USOSDELOSSIMPATOMIMTICOS CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por dficit de atencin hipercintico, la nar-

colepsia y para disminuir el apetito. Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el frmaco de eleccin para el choque anafilctico. Los agonistas

2 (por inhalacin) son los frmacos de eleccin para el broncoespasmo asmtico agudo, y los agonis-tas se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca.

Vascular: los agonistas se emplean para disminuir el flujo sanguneo (para reducir el sangrado y la con-gestin y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguneo renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensin ortosttica idioptica.

GU: los agonistas se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de accin indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas 2 como la ritodrina y la

CORRELACIN CLNICA


Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomimticos en los vasos sanguneos, presin sangunea y frecuencia cardiaca

Efecto en el tono vascular en Efecto en la presin sangunea

Efecto en la tendencia cardiaca

Piel, vscera

Msculo esqueltico Frmaco Receptores Riones

Norepinefrina 1, 2, 1 () () (Reflejo)

Epinefrina 1, 2, 1, 2 () Variable

Isoproterenol 1, 2

Dopamina D2 (, en concentracin mayor)

Variable

Fenilefrina 1, 2 () (Reflejo)

Albuterol 2

Los parntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeo.

terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretrmino, aunque su utilidad es controversial.

D.Toxicidades1.Lasanfetaminasylacocanatienenunaltopotencialadictivo,ysonfrmacos

controladosamenos que seanmezcladosconotrosagentes.Tambin puedenprovocarconvulsiones.

2.Todoslossimpatomimticospuedencausararritmiaseinfartoalmiocardio.3.Enconcentraciones sistmicas altas, losagonistas pueden causarunaccidente

cerebrovascularhemorrgico; enconcentracioneslocales altas pueden causar isquemiaaltejidolocalynecrosis.

VII.BloqueadoresdeadrenorreceptoresA.Clasificacinyespectrodeaccin

1.Lamayorpartedelosbloqueadoresdeadrenorreceptores sonselectivosalosreceptores y.

2.Dos frmacosconaccionescombinadasseanalizancon losbloqueadores.B.Bloqueadores

1.Losbloqueadores selectivos1 (p.ej.,prazosn)yelbloqueadornoselectivofentolaminasonantagonistas farmacolgicos competitivos;estosbloqueos puedensersobrepasadosporgrandes concentracionesdeagonistas,locualpuedeproducirseporladescargadecatecolaminasdesdeunfeocromocitoma.

2.Elbloqueadornoselectivofenoxibenzamina esirreversibleensumododeacciny,portanto,seprefiereenelmanejodelfeocromocitoma.

3.Losbloqueadores previenen lacontraccin delmsculo lisoqueproducen demanera normal losagonistas endgenosoexgenos.


a.Elmayor efecto cardiovascular que producen losbloqueadores esunadisminucinenlaresistenciaperifricaylapresinsangunea,queseacompaaconfrecuenciadetaquicardiarefleja.

b.Enpresenciadeconcentraciones altasdeepinefrina, losbloqueadores causanunainversin derespuesta alagonista enlapresin sangunea: larespuesta hipertensivanormal (mediada porreceptores)seconvierte enuna respuesta hipotensiva(mediadaporreceptores2).Este fenmeno nicosellamainversindeepinefrina.

c.Eneltracto GU, losreceptores median laconcentracin delmsculo lisoprosttico; losbloqueadores soncapacesdedisminuirlaobstruccinurinariaenloshombresconhiperplasiaprostticabenigna.

USODEBLOQUEADORES Los bloqueadores selectivos 1 se utilizan por va oral en la hipertensin esencial (primaria) y en la hiper-

plasia prosttica benigna. Los bloqueadores no selectivos se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma.

4.Toxicidades: todoslosbloqueadores causantaquicardia,unarespuestareflejaaladisminucin delapresin sangunea, aunque losbloqueadores noselectivoscausan unataquicardia msmarcada quelosbloqueadores 1 selectivos. Lafenoxibenzaminaylafentolamina causanmalestarGI;losagentes selectivos1 enocasiones suelen producir una respuesta hipotensiva postural exagerada despusdelaprimeraosegundadosis.

C.Bloqueadores 1.Losbloqueadores seutilizanenunagranvariedaddecondicionesy,portanto,se

producen conuna variedaddepropiedades.Todos losbloqueadores quetienenusoclnicosonantagonistasfarmacolgicoscompetitivos.

2.Elpropranololeselprototipodeunbloqueador antagonistacompleto.3.Elpindololeselprototipo deunagonista parcial yseutiliza exclusivamente

comounantagonista.Elatenololesunprototipodeantagonista1selectivo.4.Elcarvedilolyellabetalol promuevenaccionesdebloqueo y.5.Todosestosfrmacos seactivan porlavaoralymantienen periodos deaccin

intermedia.Algunostambinseemplean porvatpicaenelojo.6.Elesmololesunbloqueador demuycortaaccinqueseadministraporvapa

renteral.7.Losbloqueadores tienenimportantesefectosaniveldelosrganos.

a.CNS:losbloqueadores producenconfrecuencia sedacinyletargo,ydisminucinenlaansiedad.

b.Ojo: losbloqueadores disminuyen lasecrecin dehumor acuoso. Nohayefecto significativosobrelapupilaoelfoco.

c.Vasareas:losbloqueadores causan broncoespasmo marcado enpacientesconenfermedaddelasvasareas,enespecialasma.

d.Sistemacardiovascular: losbloqueadores disminuyen lafrecuencia cardiacaylaconduccinAVydecrecen lacontractilidadmiocrdica.Esto produceunareduccinmuytildelapresinsanguneaenpacienteshipertensos.

e.TractosGIyGU:losbloqueadores tienenpocoefectoenellos.f.Otros:losbloqueadores disminuyen eltemblor delmsculo esqueltico, la

liberacindeglucosaporpartedelhgado, laliberacindereninaporpartedelrinylosefectosdelahormonatiroidea.

CORRELACIN CLNICA

Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo29

EMPLEODELOSBLOQUEADORES

Los bloqueadores se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensin, la angina y las arritmias. El uso a largo plazo ha mostrado una disminucin en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvie-

ron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca. Los bloqueadores orales disminuyen el temblor familiar y el pnico escnico. Los bloqueadores tpicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma. Los bloqueadores intravenosos y orales son tiles en el tratamiento de la tirotoxicosis.

8.Toxicidades: losbloqueadores puedencausardepresin cardiaca sintomtica(bradicardia, bloqueo AV y disminucin enel gasto cardiaco) y broncoespasmograve enpacientes conasma. Laterapiacrnica produce una elevacinmoderadadelosniveles deglucosa, lpidosycido rico.Lossntomasdehipoglucemia (p.ej.,delasobredosisdeinsulina)seenmascaran.

CORRELACIN CLNICA

PROBLEMASCLNICOSUnadolescentesepresentaaldentista localparalaextraccindeunmolar impactado.Nuncaleaplicaron unprocedimiento dental yseencontraba tannervioso queeldentista nopudoadministrar elanestsico local. Portanto eldentista inyect unfrmaco sedante porvaintravenosa, elcual produjounefecto calmante inmediato. Eldentista enesemomentoadministr elanestsico ypudo realizarlaextraccin.Nohubo complicaciones yelsangrado fuemnimo.

Cuandoalpaciente selepidiqueregresaraalasaladeespera, sedesmayalponersedepie.Inmediatamente recobr laconciencia, pero tena taquicardia marcada cada vezqueintentabapararse.Despusde30mindedescanso los sntomas ortostticos seresolvieronyfuecapazdemarcharse.

1.Qumecanismocauseldesmayoenelpaciente?2.Qu efectodelfrmacosedantepudohabercausadoeldesmayo?3.Culdelossiguientesmedicamentos eselmsapropiadoparausooralenpacientesque

confrecuenciasedesmayancuandoselevantan?A.Epinefrina.B.Isoproterenol.C.Atropina.D.Efedrina.E.Prazosn.

Ungranjero entra alasaladeurgencias despusdeexponerse enelcampoauninsecticidaorganofosforado.Tiene sibilanciasymuestrasignosdebroncoespasmograve.

4.Culdelossiguientesnoseespera comosignodeenvenenamiento poruninsecticidainhibidordelacolinesterasa?A.Midriasis.B.Incrementoenlasalivacin.


C.Aumentoenlosruidosintestinales.D.Urgenciaurinaria.E.Espasmosdemsculoesquelticoseguidosdeparlisis.

5.Culdelassiguientescombinaciones defrmacos debe emplearse eneltratamientodeestegranjero?A.Atropinayepinefrina.B.Epinefrinaeisoproterenol.C.Norepinefrinaypropranolol.D.Atropinaypralidoxima.E.Pralidoximaypropranolol.

RESPUESTAS

1.El desmayoocurreporungastocardiaco y unaperfusindelcerebroinadecuados.Eldesmayo transitorio deestetipoescomnqueaparezca debido alareservavenosalareservavenosaenlaspartesdependientes delcuerpoyunadisminucindelretornovenosoalcoraznenelmomentoenqueelsujetoselevanta.

2.Laconstriccin delasarteriolas ylasvenas delaspiernas esunreflejo postural impor

tantequemaneja elsistema nervioso simptico cuando losbarorreceptores marcan unacada enlapresin sangunea.Debido aquelosreceptores todava sonfuncionales, seobservaunataquicardiamarcada.Elfrmaco sedanteprobablemente tuvounefectosignificativodebloqueo.Unejemplodeestefrmacoeslaprometazina.

3.La respuesta es D. Los pacientescon hipotensin ortosttica crnicapuedentener

hipovolemia, lacualsetrataempleando frmacoshormonalesqueaumentan laretencindesal,tales como fludrocortisona. Lospacientes conunvolumen sanguneonormal, queesposiblepresenten disfuncin autnoma, setratanmejor conunagonista deaccinprolongadaporvaoralcomo laefedrina.

4.Larespuesta esA.Lospacientes quemuestran envenenamiento poruninhibidor dela

colinesterasapresentan elsndromeDUMBBELSS (vaseeltexto).Elefectoenelojoeslaconstriccinpupilar(miosis)noladilatacin(midriasis).

5.Larespuesta esD.Lospacientes conenvenenamiento poruninsecticida inhibidor delacolinesterasasiempredeben recibiratropinay,porlogeneral,tambinpralidoxima.

25

TERAPIAARA DADESCARDIOVASCULARES

I.HipertensinA.Gruposdefrmacosantihipertensivos

1.Lahipertensintieneconsecuenciasgraves,yconfrecuencia fatales,queincluyenembolia,infartoalmiocardioeinsuficienciarenal.

2.Lahipertensin setrata concuatro grandes gruposdefrmacos:diurticos,simpatopljicos,vasodilatadoresyantagonistasdeangiotensina(fig.31).

3.Estosfrmacossonmuyefectivosparadisminuirlapresinsangunea.B.Diurticos

1.Losdiurticos disminuyen lapresinsangunea,almenos,pordosmecanismos:lareduccindelvolumensanguneoylaalteracindeltonodelmsculolisovascular(vaseseccinVendiurticos).

2.Lastiazidas (p.ej.,lahidroclorotiazida)sonadecuadasparalahipertensin leveamoderada, peroserequieren losdiurticosdeasaparaeltratamientodelahipertensingrave(p.ej.,furosemida).

3.Lastiazidas seadministranporvaoral, ylosdiurticosdeasaporvaoral oparenteral, locualdepende delaurgencia delasituacin. Porejemplo, enlahipertensin maligna (hipertensin grave condao orgnico rpido progresivo), lafurosemidaseadministraporvaintravenosa.

4.Toxicidades:lastoxicidadessepresentanenlaseccinV,endiurticos.C.Frmacossimpatopljicos

1.Losfrmacossimpatopljicosdisminuyenladescargasimptica,osusefectos,enelsistemacardiovascular(fig.32).

2.Lossimpatopljicosdeaccincentralsonagonistas selectivos2.a.Laclonidina ylametildopasontilesenlahipertensinleveamoderada.b.Laclonidinaylametilnorepinefrina (elmetabolito activodelametildopa)ac

tivalosreceptores2deltallocerebral ydisminuye eltonosimptico, yportantoreduceelgastocardiacoy,enmenormedida,laresistenciaperifrica.

c.Laclonidina seactiva almomentoqueseingiere,mientras lametildopaesunprofrmacoqueconvierteelsistemanerviosocentral(CNS) enmetilnorepinefrina.Lametilnorepinefrina sealmacenaenlasvesculasdelasneuronas noradrenrgicasyseliberalentamente.

d.Eltiempodeaccindelaclonidina oralesde8a12hylapreparacin drmica,cercade7das.

e.Eltiempodeaccindelametildopa oralesde12a24horas.

31

CC

FAR

AA PP TT UU LL OO

MACOENFERME

33

P


Simpatopljicos

Sistema autnomo simptico

Corazn

Diurticos

Rin

Renina Arteriolas

Aldosterona

Angiotensina

Vasodilatadores Antagonistas de angiotensina

Figura 3-1. Los sitios de accin de los diurticos, simpatopljicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de frmacos empleados para disminuir la presin sangunea.

f.Toxicidades:en lasdosisantihipertensivas comunes, la clonidina tieneunatoxicidad mnima, pero lasuspensin sbita puede causar hipertensin derebotegrave.Latoxicidaddelametildopa incluye sedacin, bradicardiay,demanerarara,anemiahemoltica.

3.Losbloqueadoresganglionaressonagonistasdel colinorreceptornicotnico(vasecap.2).a.Eltrimetafn,unagenteparenteral,esmuyraroqueseempleeenladisminu

cinrpidadelapresinarterialelevadagraveoparalainduccindehipotensincontrolada(lacualestilenalgunostiposdeciruga).

b.Eltrimetafnbloqueaelcanalnicotnicoenlasclulasautnomas ganglionaresyprevienelatransmisinsinptica.

c.Elfrmacoseadministraporinfusinintravenosacontinua, yeltiempodeaccinesdeunoatresminutos.

d.Toxicidades:eltrimetafn puedecausar hipotensin ortosttica marcada, visinborrosa,estreimiento yretencinurinaria.

4.Losbloqueadoresdelasneuronassimpticasposganglionares incluyenalareserpinaylaguanetidina.a.Lareserpina ylaguanetidina,quealteranelalmacenamientoylaliberacin

delanorepinefrinayotrosneurotransmisoresamina,seemplean raravez.b.Lareserpinabloquealacapturadecatecolaminasyde5hidroxitriptamina

(5HT)envesculasdealmacenamiento,mermando lasreservasdetransmisoresenlasterminaciones nerviosas.

33 Captulo3:Farmacoterapia paraenfermedades cardiovasculares

CNS (1)

Terminacin nerviosaadrenrgica (3)

Ganglios (2)

Corazn

Receptor- (4)

Terminacin nerviosaadrenrgica (3)

Vasos

Receptor- (4)

Figura 3-2. Los sitios de accin de los cuatro grupos de simpatopljicos: 1) agentes de accin central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simptica posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores.

c.Laguanetidinaevitalaliberacindelasvesculasdeltransmisory,demanerasecundaria, tambin reducen lasreservasdenorepinefrina.

d.Lareserpinaesactivaporlavaoralytieneunaduracinde12a24horas.e.Laguanetidina tambin seempleaporlavaoralytieneuntiempodeaccindevariosdas.

f.Toxicidades: lareserpinapuedecausardepresinpsiquitricagrave,asqueladosistiende alimitarse;elfrmaconodebeserutilizadoenpacientesdeprimidos.Lareserpinatambinpuedecausardiarrea,congestinnasalydisfuncinsexual. Laguanetidina nopenetra alCNS,perocausa lasmismas toxicidadesperifricasquelareserpina,ademsdehipotensinortostticamarcadayretencindesalyagua.

5.Losbloqueadoresdeadrenorreceptores incluyenelprazosn,eldoxazosnyelterazosn, loscualesseempleanenlahipertensinleveamoderada.a.Estos frmacos bloqueandemanera selectiva losreceptores1,causandouna

disminucinenlaresistenciaperifrica.b.Losbloqueadores selectivos1sonagentesactivosporlavaoralconuntiempo

deaccinde10a24horas.c.Toxicidades:puedensurgirhipotensinmarcadaocasionalenlaprimeradosis,

taquicardia leve,yretencindesalyagua.


6.Losbloqueadoresdeadrenorreceptores sonmuy importantes comomonoterapiaparalahipertensinmoderadaytambin como partedelapolifarmaciaparalahipertensinmoderadaagrave.a.Estosfrmacos incluyenmltiples subgrupos:agentes1selectivos(p. ej.,

atenololymetoprolol),frmacosconpocosefectosenelCNS(atenolol),agonistasbloqueadores parciales(pindolol),bloqueadores quecarecendeefectosanestsicoslocales(timolol),frmacosconalgunaaccinvasodilatadora(carvedilol)ybloqueadores demuycortaduracin(esmolol).

b.Elesmololseutilizaparaurgencias hipertensivas yarritmiasagudas.c.Exceptoelesmolol(slointravenoso), losbloqueadores sonactivosporlava

oral,eltiempodeaccin varade6a24h(excepto paraelesmolol,elcualesactivopor15min).

d.Toxicidades: losbloqueadores puedencausarasma,bradicardia,bloqueoauriculoventricular(AV)einsuficienciacardiaca.Dentrodelastoxicidadesmenospeligrosasse incluyenlentitudmental,alteracionesen el sueo,disfuncinsexualyaplanamientoenlarespuestaalahipoglucemia.

D.Vasodilatadores1.Losfrmacosvasodilatadoressonimportantescomopartedelapolifarmacia paralahipertensingrave(cuadro31).Elsubgrupodelosbloqueadoresdeloscanalesdecalcio tambin seutilizaenlamonoterapiaparalahipertensinleveamoderada.

2.Lahidralazina seactivaporlavaoralytieneuntiempodeaccinde4a8horas.a.Toxicidades: lahidralazina causa taquicardia compensatoria moderada (lacual

seprevieneconreserpinaounbloqueador)yretencindesalyagua(lascualessedebenprevenirconundiurticodeasa).

b.Lahidralazinatambinpuedecausarlupuseritematososistmicoreversible.3.Elminoxidilseactivaporlavaoralyseconvierteasumetabolito activo, sulfatodeminoxidil.Sutiempodeaccinesde4a5horas.a.Toxicidades:elminoxidil causa taquicardia compensatoria grave (lacualdebe

prevenirseconunbloqueador)yretencindesalyagua(quesedebenprevenirconundiurticodeasa).

b.Elminoxidil causahirsutismo, locualimpulsaquesecomercialicecomounapreparacinenlocinpararestaurarelcabello(Rogaine).

4.Losbloqueadores(tipoL)deloscanalesdecalciocardiacosyvascularesbalanceados,comoelverapamiloyeldiltiazem,poseen unaeficacia similar paradeprimirelmsculo lisocardiacoyelvascular.

Cuadro 3-1. Mecanismos de accin del vasodilatador

Mecanismos de vasodilatacin Ejemplos de frmacos

Liberacin de xido ntrico Hidralazina, nitroprusiato

Apertura de los canales de potasio e hiperpolarizacin

Sulfato de minoxidil, diazxido

Bloqueo de los canales de calcio tipo L Bloqueadores de los canales de calcio(verapamil diltiazem, nifedipina)

35 Captulo3:Farmacoterapia paraenfermedades cardiovasculares

a.Seactivanporvaoral,convidamediade6a7horas.b.Toxicidades:ambos frmacos pueden causar taquicardia, bloqueo AV,insufi

cienciacardiaca,estreimiento yedema.5.Losbloqueadoresdeloscanalesdecalciovasoselectivosincluyenalasdihidro

piridinas(p.ej.,nifedipina), lascualesproducenunmayorbloqueoenlosvasosqueenelcorazndeloscanalesdecalciotipoL.a.Lasdihidropiridinas sonactivasporvaoralytienenvidamediade6a24horas.b.Toxicidades: lanifedipinadeliberacin inmediata causaunacada sbitadela

presin sangunea conunadescarga simptica compensatoria. Lasdihidropiridinas producen estreimiento yedema,ascomo(aunque estoesraro) bradicardia,bloqueoAVeinsuficienciacardiaca.

6.Losfrmacosparenteralesparalasurgenciashipertensivasincluyen alnitroprusiatoyaldiazxido, loscualesseaplicanporvaintravenosa.a.Elnitroprusiatoliberademaneraespontneaxidontricoenlasangre,seusa

ampliamenteenEstadosUnidos,mientraseldiazxido,queabreloscanalesdepotasio,seempleaconmenorfrecuencia.

b.Eltiempodeaccindelnitroprusiato esdepocos segundosyserequiere unainfusin intravenosa constante. Eldiazxido tieneuntiempodeaccindevariashorasypuedeadministrarsecon inyeccionesintermitentes.

c.Toxicidades:elnitroprusiato suelecausar hipotensin excesiva y taquicardia;puede ocurrir acumulacin demetabolitos cianuro ytiocianato. Eldiazxidoproduce taquicardia, retencindesalyaguaehiperglucemia.

E.Antagonistasdelaangiotensina1.Losinhibidoresde la enzima convertidorade angiotensina(ACE) (p. ej.,

captoprilyenalapril)seempleancomomonoterapiaenlahipertensinleveymoderada,ysonmuybenficosdurantelainsuficienciacardiacayladiabetes.a.Estosfrmacosbloquean laenzimaconvertidoradeangiotensina, conloque

disminuyenlasntesisdeangiotensinaIenangiotensinaII.b.Tambininhibenladegradacindelabradicinina,unpptidovasodilatador.c.LosinhibidoresdelaACEseactivan porvaoralypuedeningerirseunavez

alda,auncuandosuvidamediaesmuycorta(1a2h).d.Toxicidades:losinhibidores delaACEcausantos,daorenalenlaenfermedad

vascular renalnodiabticaydao renalgraveenelfeto (estncontraindicadosdemaneraabsolutaduranteelembarazo).

2.Losinhibidoresdelreceptordeangiotensina(p.ej.,losartn)seutilizanenpacientesquetoleranlosinhibidoresdelaACE.a.Estos frmacos bloquean losreceptoresdeangiotensina IItipoAT1enelcora

zn,losvasossanguneos, lacorteza suprarrenalylosriones.b.Losinhibidores delreceptor deangiotensina seactivan porvaoraly tienen

tiemposdeaccinde4a10horas.c.Toxicidades:losagentes inhibidoresdelreceptordeangiotensinacausanmenos

tosquelosinhibidores delaACE,peropueden conducir adaorenal enelfeto,porloqueestncontraindicadosdemaneraabsolutaenelembarazo.

MANEJO FARMACOLGICODELAHIPERTENSIN Los pacientes con hipertensin primaria o esencial son tratados con frecuencia con monoterapia (tra-

tamiento con un frmaco), por ejemplo, una tiazida, un bloqueador , un bloqueador de los canales de calcio o un inhibidor de la ACE.

CORRELACIN CLNICA


El tratamiento es escalado a la polifarmacia (mltiples frmacos) si la monoterapia falla. Los frmacos se seleccionan de grupos diferentes para maximizar su efectividad y minimizar la toxicidad

(p. ej., un diurtico ms un simpatopljico ms un vasodilatador). La hipertensin de urgencia o maligna se relaciona con el riesgo de infarto al miocardio o accidente

cerebrovascular inminentes. Los pacientes son hospitalizados y tratados con un vasodilatador parenteral, un bloqueador y un diurtico de asa. La presin disminuye gradualmente en un periodo de varias horas, no de forma sbita, para prevenir los efectos isqumicos de una perfusin disminuida.

II. AnginadepechoA.Tiposdeangina

1.Laanginaesundoloropresivo, recurrente ygraveenelpecho,cuello,hombro obrazoque resultadelaisquemiamiocrdica causadaporunflujosanguneocoronarioinadecuadoparalasnecesidadesdelcorazn (fig.33).Lossntomasdelaanginasonatpicosdemanera frecuenteenlasmujeres.

2.Puede ocurrir cuando lademanda deoxgeno aumenta (anginadeesfuerzo)oporunacontraccin reversibledelaarteriacoronaria (anginavariable).

3.Elsndromecoronarioagudo(anginainestable) apuntahaciauninfartoalmiocardioinminente ysetratacomounaurgenciamdica.

B.Nitratos1.Lanitroglicerina,eldinitratodeisosorbideyotros nitratosorgnicosseem

pleantantoenlaanginadeesfuerzocomoenlaanginavariable.

Vasodilatadores, iacos

Requerimiento miocrdico de oxgeno

Flujo coronario

Ateroma, retorno venoso

Revascularizacin, frmacos vasodilatadores (para angina variable)

Figura 3-3. El balance de la demanda miocrdica (requerimiento de oxgeno) con el suministro (flujo sanguneo coronario). El tratamiento para la angina se dirige hacia la reduccin de la demanda miocrdica de oxgeno (disminuyendo la presin sangunea, la frecuencia cardiaca, la fuerza o el retorno venoso) o mejorando el flujo coronario (despejando o reemplazando los vasos bloqueados o dilatando las arterias contradas).

depresores card

Balance normal

PS, FC, fuerza,

vasoespasmo

Captulo3:Farmacoterapia paraenfermedades cardiovasculares37

Cuadro 3-2. Efectos de un frmaco o de frmacos combinados en las variables que determinan el requerimiento cardiaco de oxgeno1

Bloqueadores o blo-queadores de los canales de calcio solos

Nitrato combinado y bloqueador de los ca-nales de calcio Variable Nitratos solos

Frecuencia cardiaca Aumento en el reflejo Disminucin Disminucin o sin efecto

Presin arterial Disminucin Disminucin Disminucin

Presin diastlica fi- nal y tensin de fibras

Disminucin Aumento Disminucin

Contractilidad Aumento en el reflejo Disminucin Disminucin o sin efecto

Tiempo de eyeccin Disminucin en el reflejo Aumento Sin efecto

1 Efectos indeseables (efectos que pueden aumentar el requerimiento cardiaco de oxgeno) se muestran en itlicas; los efectos benficos se muestran en negritas.

2.Estosmedicamentos sonvenodilatadoresqueactanporlaliberacindexidontricoenelmsculo lisodelosvasossanguneos.

3.Losnitratosdisminuyenelretornovenoso(precarga,presindiastlicafinal),tamaocardiacoyelconsumomiocrdico deoxgenoduranteladistole(cuadro32).

4.Tienenmenosefectos enlaresistencia vascular perifrica ypueden disminuir lapresinsangunea(poscarga).

5.Lanitroglicerinaintravenosaestilenelsndrome coronarioagudo.6.Losnitratos seencuentran disponibles enmuchas presentaciones, incluyendo la

sublingual,laoralyelparchetransdrmico.7.Toxicidades:losnitratos causan taquicardia,hipotensinortosttica ydolorde

cabeza. Eltratamiento conelparche transdrmicodenitroglicerina sesujeta aldesarrollodetoleranciaimportante,sipermaneceenlapielpormsde12horas.

NITRITOS Los nitritos (nota, no nitratos) rara vez se utilizan en la angina, pero se emplean en la aplicacin mdica

como antdotos para el envenenamiento por cianuro. C.Bloqueadoresdeloscanalesdecalcio

1.Elverapamilo,eldiltiazem, lanifedipina yotrasdihidropiridinascausanrelajacindelmsculolisoydepresincardiaca.

2.Seutilizan enlaprofilaxis delaangina deesfuerzo oenlavariable, perotienenpocoonulobeneficioenelsndrome coronarioagudo.

3.Losbloqueadoresdeloscanalesdecalcioactanenlaanginadeesfuerzoporvasodilatacinperifrica(disminucin enlaposcarga)yreduccineneltrabajocardiaco.

4.Previeneelvasoespasmoenlaanginavasoespstica.5.Toxicidades:pueden ocurrir efectos cardiovasculares excesivos (hipotensin, blo

queoAVybradicardia),estreimiento yedema.

CORRELACIN CLNICA


D.Bloqueadores 1.Losbloqueadoresdeladrenorreceptor,comoelpropranolol,previenenlaan

ginadisminuyendolapresinsanguneayeltrabajocardiaco.2.Nosonefectivos enlaangina variable, pero smuyimportantes enlaangina de

esfuerzoyenelsndromecoronarioagudo.III.Insuficienciacardiaca

A.Fisiopatologa1.Lainsuficienciacardiaca(HF)esunaenfermedadprogresiva ymuyletalque

puede surgirdespusdeunahipertensindescontrolada,elinfartoalmiocardio,ladisfuncinvalvular,lamiocarditisvricayotrascondiciones.

2.Lasmanifestacionesprimarias incluyenunadisminucinen el gastocardiacoyrespuestascompensatorias desfavorablescomo unadescargasimpticaexcesivayretencindesalyagua(fig.34).

3.Loscambiosalargoplazoincluyen laremodelacin,lahipertrofiacardiacaylaapoptosisdelascl

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