Farmacología de Los Fármacos Antirretrovirales

7/24/2019 Farmacologa de Los Frmacos Antirretrovirales

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Farmacologa de los frmacos antirretrovirales

Pepa Polache VengudUnidad de Atencin Farmacutica a Pacientes Externos/Ensayos Clnicos, Hospital GeneralUniversitario de Alicante, Alicante

Introduccin Farmacologa de los inhibidores de la transcriptasa inversa Farmacologa de los inhibidores de la proteasa Farmacologa de los inhibidores de la fusin Bibliografa

Introduccin

En la actualidad se comercializan en Espaa 16 frmacos antirretrovirales para el

tratamiento de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Algunos

se encuentran disponibles en varias presentaciones e incluso como combinaciones

entre ellos a dosis fijas.

Estos frmacos pertenecen a diferentes familias de antirretrovirales que actan en

distintos puntos del ciclo de replicacin del virus. Se agrupan fundamentalmente en

tres clases, segn su mecanismo de accin:

1) Inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) que, segn su estructura qumica, se

clasifican en:

Inhibidores de la TI anlogos de nuclesidos: abacavir, didanosina, emtricitabina

(todava no comercializado en Espaa), estavudina, lamivudina, zalcitabina y

zidovudina.

Inhibidores de la TI anlogos de nucletidos: tenofovir.

Inhibidores de la TI no anlogos de nuclesidos: efavirenz y nevirapina.

2) Inhibidores de la proteasa: amprenavir, atazanavir (todava no comercializado en

Espaa), fosamprenavir (todava no comercializado en Espaa), indinavir, lopinavir,

nelfinavir, ritonavir y saquinavir.

3) Inhibidores de la fusin: enfuvirtida.


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Adems, se encuentran en proceso de investigacin clnica tanto frmacos

pertenecientes a estas familias como otros que actan en otras fases del ciclo

replicativo del virus.

Farmacologa de los inhibidores de la transcriptasa inversa

En este grupo se incluyen aquellos frmacos antirretrovirales cuyo principal

mecanismo de accin se realiza mediante la inhibicin selectiva de la TI del VIH.

Existen dos grupos de inhibidores de la TI:

Inhibidores de la TI anlogos de nuclesidos (ITIAN) y nucletidos, cuya

caracterstica principal es la similitud estructural al sustrato natural por el que

compiten en la unin a la TI.

Inhibidores de la TI no anlogos de nuclesidos (ITINN), donde se incluyen aquellos

inhibidores de la TI que no presentan similitud estructural con el sustrato natural

con el que compiten en la unin a la TI.

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos

En los inhibidores de la TI se incluyen todos aquellos frmacos que inhiben la TI de

manera competitiva y que son estructuralmente similares a los 2-desoxinucletidos,

sustratos naturales, con los que compiten por el sitio de unin a la enzima.

A diferencia de los ITINN, tanto los anlogos de nuclesidos como los anlogos de

nucletidos necesitan ser activados, es decir, ser trifosforilados y bifosforilados,

respectivamente, por enzimas celulares para poder ejercer su accin inhibidora. Esta

accin inhibidora que producen es doble:

Impiden la transcripcin del ARN genmico a ADN vrico al unirse de manera

competitiva a la TI (enzima que lleva a cabo la transcripcin) en lugar de sus

sustratos naturales.

Impiden la elongacin del ADN complementario (ADNc) vrico, puesto que al unirse

a la TI son incorporados como nucletidos a la cadena de ADN provrico naciente

y actan como terminadores de la cadena, ya que no poseen en la posicin 3 el

grupo oxidrilo necesario para la formacin de puentes fosfodister que continenla elongacin de la cadena.


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Las resistencias que aparecen frente a este grupo de frmacos antirretrovirales

dependen del tiempo de tratamiento y de la eficacia de la inhibicin de la replicacin

del virus. Estas resistencias se deben a la aparicin de mutaciones puntuales en el

gen de la TI.

La toxicidad de los ITIAN se debe bsicamente a que tambin inhiben la ADN

polimerasa gamma de los mamferos que replica el ADN mitocondrial, y provocan la

deplecin de las enzimas del complejo de fosforilacin oxidativa que dar lugar a la

mayora de reacciones adversas de este grupo de frmacos (polineuritis, pancreatitis,

acidosis lctica, mielotoxicidad, etc.).

Abacavir (ABC)

Introduccin

El abacavir fue aprobado por la FDA el 17 de diciembre de 1998 para su utilizacin, en

combinacin con otros frmacos antirretrovirales, en el tratamiento de la infeccin por

el VIH en adultos y nios con edad igual o superior a tres meses. Es el resultado de la

modificacin de otros nuclesidos para as conseguir un incremento de su potencia

antirretroviral y mejorar el paso a travs de la barrera hematoenceflica.

La combinacin de abacavir, lamivudina y zidovudina (Trizivir) fue aprobada por la

FDA el 14 de noviembre de 2000 para el tratamiento de la infeccin por el VIH en

adultos y adolescentes con peso superior a 40 kg. Los resultados de estudios

recientes han demostrado que el Trizivir debera emplearse junto a otros

medicamentos contra el VIH.

Estructura qumica

Abacavir (ABC) o 2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purinil-2-ciclopenteno-1-metanol

(C14H18N6O)2.H2SO4(Figura 1) es un anlogo carbocclico de la guanosina.

Figura 1. Estructura qumica del abacavir.


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Nombre comercial y presentacin

Ziagen: comprimidos de 300 mg y solucin oral de 20 mg/ml en frascos de 240 ml.

La solucin oral hay que desecharla cuando han transcurrido dos meses desde que seabri por primera vez.

Trizivir: comprimidos de 300 mg de zidovudina, 150 mg de lamivudina y 300 mg de

abacavir, combinados.

Caractersticas farmacolgicas

Dentro de la clula, por mediacin de una enzima citoplasmtica, el abacavir pasa a laforma activa carbovir. Es un mecanismo de activacin intracelular nico que no emplea

las enzimas utilizadas por otros anlogos de nuclesidos. Una vez ha pasado a la

forma activa carbovir, debe ser trifosforilado como el resto de nuclesidos para poder

ser activo. Por lo tanto, es el carbovir trifosfato el que bloquea la elongacin de la

cadena de ADNc.

Es activo frente al VIH-1 y al VIH-2, y posee cierta actividad frente al virus de la

hepatitis B (VHB).

Es aditivo o sinrgico con la mayora de antirretrovirales.

Las mutaciones simples en los codones 184, 74, 65 y 115 disminuyen de dos a tres

veces su actividad. Es necesaria la aparicin de varias mutaciones para que se

desarrollen resistencias de alto grado, que son parcialmente cruzadas con otros

anlogos de nuclesidos.


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La biodisponibilidad oral del abacavir es del 83%.

En el lquido cefalorraqudeo alcanza una concentracin del 63% de la concentracin

en plasma.

La CI50es de 0,07-1,04 g/ml (0,26-3,7 M).

Posologa

En la Tabla 1 se muestra la posologa del abacavir.

Tabla 1. Dosificacin del abacavir.

Dosis habitual Dosis en

insuficiencia

renal

Dosis en

insuficiencia

heptica

Dosis peditrica

300 mg dos veces al da.

15 ml dos veces al da.

(Est en estudio la opcin de

600 mg o 30 ml una vez al

da.)

No requiere

ajustar la dosis.

Evitar en caso de

insuficiencia renal

terminal, por faltade experiencia.

Leve: no es

necesario ajustar

la dosis.

Moderada: No

hay datos.Grave:

contraindicado.

Neonatos entre 1 y 3

meses: en estudio 8

mg/kg dos veces al

da.

Nios: 8 mg/kg dosveces al da (mximo

300 mg dos veces al

da).

Efectos con los alimentos

Puede tomarse con o sin alimentos.

Precauciones

El abacavir puede producir una reaccin de hipersensibilidad grave. Algunos

ensayos clnicos han evidenciado que la incidencia de dicha reaccin es

aproximadamente del 5% en adultos. Surge normalmente en las primeras seis

semanas de tratamiento y empeora si se sigue con el mismo. Puede ser fatal si no

se retira la medicacin o si tras retirarla se reintroduce de nuevo.

El consumo de alcohol incrementa un 41% las concentraciones de abacavir.


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No se recomienda su utilizacin en combinacin con lamivudina y tenofovir, ya que

se ha observado falta de respuesta viral prematura, es decir, a las 12 semanas de

tratamiento no se obtiene una reduccin de 2 log10de los valores basales del ARN

vrico en plasma. Por lo tanto, con esta combinacin existe un elevado riesgo de

fracaso virolgico del tratamiento.

Insuficiencia heptica.

Resistencia previa a otros ITIAN por aparicin de resistencias cruzadas.

Categora de la FDA en el embarazo: C (No existen datos de seguridad en

embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han

realizado. No deben utilizarse estos frmacos, a menos que el beneficio potencial

supere el posible riesgo fetal).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al abacavir o a cualquiera de sus excipientes. No puede

reintroducirse el tratamiento con abacavir tras una reaccin de hipersensibilidad al

mismo.

Alteracin heptica grave, ya que se metaboliza en el hgado en un 90%.

Didanosina(ddI)

Introduccin

La didanosina fue el segundo frmaco aprobado por la FDA. Se aprob el 9 de octubre

de 1991 para tratar la infeccin por el VIH en adultos y nios mayores de dos

semanas, al demostrar que prolongaba el beneficio clnico e inmunolgico obtenido

previamente con la zidovudina. La presentacin en forma de cpsulasgastrorresistentes fue aprobada por la FDA el 31 de octubre de 2000.

Estructura qumica

Didanosina (ddI) o 2,3-didesoxiinosina (C10H12N4O3) (Figura 2) es un anlogo de la

inosina, nuclesido de la purina, producto de la diseminacin de la didesoxiadenosina

(ddA).

Figura 2. Estructura qumica de la didanosina.


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Videx: comprimidos masticables de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg;

cpsulas gastrorresistentes de 125 mg, 200 mg, 250 mg y 400 mg; y solucin oral de

10 mg/ml en frascos de 200 ml y 400 ml. El polvo para la solucin oral debe

reconstituirse con agua y con un anticido, a partes iguales. De esta forma se

consigue una concentracin de 10 mg/ml. Una vez preparado debe conservarse en la

nevera y desecharse transcurridos 30 das.


La didanosina penetra en la clula por difusin pasiva al citoplasma, donde es

fosforilada por la 5-nucleotidasa a ddI-monofosfato, que es el sustrato de la

adenilsuccinatosintetasa y de la liasa. El producto resultante es la didesoxiadenosina-

monofosfato (ddA-mP), que pasa a su forma activa, el trifosfato (ddA-tP).

Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2. Las concentraciones que alcanza el frmaco en

plasma son bastante superiores a las necesarias para inhibir el VIH.

La eficacia intrnseca es menor que la de la zidovudina y la de la zalcitabina, pero, al

producir menos toxicidad celular, el ndice teraputico es mejor.

La didanosina in vitropresenta actividad sinrgica contra el VIH cuando se combina

con interfern alfa y zidovudina.

Se considera un frmaco de barrera gentica alta, y es en el codn 74 del gen de la TI

donde se originan las mutaciones ms importantes que comportan la disminucin de la

sensibilidad de 4 a 10 veces.


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La biodisponibilidad oral de la didanosina es del 30% al 40%. La administracin de los

comprimidos tamponados debe espaciarse al menos dos horas de la administracin de

medicamentos que requieran un medio cido, como amprenavir, cimetidina,

ciprofloxacino, dapsona, delavirdina, digoxina, etambutol, indinavir, isoniazida,

itraconazol, ketoconazol, metronidazol, ofloxacino, propranolol, ribavirina, rifampicina y

tetraciclinas.

El rea bajo la curva (AUC) de la didanosina aumenta un 40% cuando se administra

conjuntamente con tenofovir.

La CI50es de 0,116 g/ml (0,49 M).

Posologa

En la Tabla 2 se recoge la posologa de la didanosina.

Tabla 2. Dosificacin de la didanosina.

Dosis habitual Dosis en insuficiencia

renal

Dosis en

insuficiencia

heptica

Dosis peditrica

>60 kg: 400 mg una vez

al da o 200 mg dos

veces al da.


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Precauciones

Hiperuricemia.

Cambios en la retina.

Neuritis ptica.

Riesgo o sospecha de pancreatitis.

Neuropata perifrica.

Insuficiencia renal o heptica.

Fenilcetonuria, ya que las cpsulas de didanosina contienen 36,5 mg de fenilalanina

por cpsula en todas las presentaciones.

Pacientes que lleven una dieta restringida en sodio, puesto que Videx en lapresentacin en polvo para solucin oral contiene 1380 mg de sodio.

Con el uso prolongado de la combinacin de didanosina y estavudina se han

producido varios fallecimientos en mujeres embarazadas, por acidosis lctica grave

con o sin esteatosis heptica y pancreatitis. La didanosina nicamente debe

asociarse a la estavudina cuando otras combinaciones de ITIAN hayan fracasado o

se haya producido una toxicidad inaceptable.

No se recomienda la utilizacin de didanosina en combinacin con lamivudina y

tenofovir, ya que se ha observado una falta de respuesta viral prematura, es decir, alas 12 semanas de tratamiento no se obtiene una reduccin de 2 log10 de los

valores basales del ARN vrico en plasma. Por lo tanto, con esta combinacin existe

un elevado riesgo de fracaso virolgico del tratamiento.

El AUC de la didanosina aumenta un 40% cuando se administra conjuntamente con

tenofovir; por lo tanto, se recomienda tomarlos espaciados. Sin embargo, tambin

pueden administrarse conjuntamente y con alimentos, pero en este caso se

requiere ajustar la dosis de la didanosina (pacientes >60 kg: 250 mg de didanosina

al da; pacientes


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Evitar su utilizacin en combinacin con ribavirina, ya que se ha descrito un

aumento del riesgo de toxicidad mitocondrial y pancreatitis.

La didanosina no debe usarse en combinacin con la zalcitabina, por el posible

incremento de la gravedad de la neuropata perifrica.

Emtricitabina (FTC)

Introduccin

La emtricitabina fue aprobada por la FDA el 2 de julio de 2003 para su utilizacin, en

combinacin con otros frmacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infeccin

por el VIH en pacientes de edad igual o superior a 18 aos.

Su uso debe considerarse para pacientes de los que se espere sensibilidad a la misma

por sus pruebas genotpicas y fenotpicas.

Se encuentra en fase de investigacin para su utilizacin para el tratamiento de la

hepatitis B crnica.

Estructura qumica

Emtricitabina (FTC) o beta-L(-)-2-deoxi-5-fluoro-3-tiacitidina (C8H10FN3O3S) (Figura 3)

es el enantimero (-) de un tiol anlogo de la citidina. Estructuralmente es muy similar

a la lamivudina, con la nica diferencia de la sustitucin por un flor en la posicin 5.

Figura 3. Estructura qumica de la emtricitabina.


Emtriva: cpsulas de 200 mg (todava no se encuentra comercializado en Espaa).


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La emtricitabina es un anlogo del nuclesido citosina, que para poder ejercer su

accin necesita ser fosforilado por las enzimas celulares, con lo cual da lugar al 5-

trifosfato. Inhibe la sntesis del ADN vrico al competir con su sustrato natural

(deoxicitidina 5-trifosfato) por su incorporacin al mismo. Inhibe tambin la elongacin

de la cadena de ADNc vrico.

Es activo frente al VIH-1, al VIH-2 y frente al virus de la hepatitis B.

Su potencia intrnseca tanto in vitrocomo in vivoes elevada y ligeramente superior a la

de la lamivudina.

Posee una vida media intracelular muy larga que permite su administracin en dosis

nica diaria.

Hasta el momento no se han documentado interacciones con otros frmacos

clnicamente relevantes.

Al igual que la lamivudina, es un frmaco de barrera gentica baja y la seleccin de

una nica mutacin en el codn 184 del gen de la TI del VIH comporta una resistencia

de alto grado.

La biodisponibilidad oral de la emtricitabina es del 93%.

La CI50es de 0,00032-0,124 g/ml (0,0013-0,5 M).

Posologa

En la Tabla 3 se muestra la dosificacin de la emtricitabina.

Tabla 3. Dosificacin de la emtricitabina.


renal

Dosis en insuficiencia

heptica

Dosis

peditrica

200 mg va oral

una vez al da.

ClCr 50: 200 mg/24 h.

ClCr 30-49: 200 mg/48 h.

No hay datos

suficientes.

No se dispone

de datos.


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ClCr 15-29: 200 mg/72 h.

ClCr


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rgimen est compuesto por efavirenz, ms [zidovudina, tenofovir o estavudina], ms

lamivudina. Adems, tambin forma parte de la combinacin considerada como

preferida dentro de los regmenes basados en inhibidores de la proteasa para el

tratamiento de los pacientes naiveinfectados por el VIH. Este rgimen est compuesto

por lopinavir/ritonavir, ms [zidovudina o estavudina], ms lamivudina.

La estavudina in vitro posee un efecto aditivo con la didanosina y sinergismo con la

zalcitabina.

Presenta una barrera gentica elevada, por lo que constituye un frmaco seguro, que

se puede utilizar tanto en tratamientos de inicio como de rescate. Es, adems, el

frmaco de eleccin en la prevencin y tratamiento de la encefalitis por el VIH. In vitro,

con mutaciones en las posiciones 50 y 75 del gen de la TI, han aparecido resistencias;

sin embargo, en la prctica, incluso tras largos perodos de tratamiento, el desarrollo

de resistencias fenotpicas es poco frecuente.

La biodisponibilidad oral de la estavudina es del 85%.

En el lquido cefalorraqudeo (LCR) alcanza una concentracin del 55% de la

concentracin en plasma.

La CI50es de 0,002-0,9 g/ml (0,0089-4 M).

Posologa

La posologa de la estavudina se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4. Dosificacin de la estavudina.Dosis habitual Dosis en insuficiencia

renal

Dosis en

insuficiencia

heptica

Dosis peditrica

>60 kg: 40 mg dos

veces al da.


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ClCr 10-25: 15/20 mg una

vez al da.

ClCr


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La lamivudina fue aprobada por la FDA el 17 de noviembre de 1995 para tratar, en

combinacin con otros frmacos antirretrovirales, la infeccin por el VIH en adultos y

nios.

La lamivudina en combinacin con la zidovudina (Combivir) fue aprobada por la FDA

el 27 de septiembre de 1997 para el tratamiento de la infeccin por el VIH en adultos y

nios mayores de 12 aos.



adultos y adolescentes con peso superior a 40 kg.

Estructura qumica

Lamivudina (3TC) o 2,3-didesoxi-3-tiacitidina (C8H11N3O3S) (Figura 5) es un

enantimero (-) sinttico anlogo del nuclesido citosina. Es estructuralmente similar a

la zalcitabina (ddC) con la nica diferencia de la sustitucin de un tomo de azufre por

un grupo metileno en la posicin 3 del anillo de ribosa.

Figura 5. Estructura qumica de la lamivudina.


Epivir: comprimidos recubiertos de 150 mg y 300 mg; solucin oral de 10 mg/ml en

frascos de 240 ml. Desechar el frasco con la solucin oral transcurrido un mes desde

que se abri por primera vez.

Combivir: comprimidos de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina,

combinados.

Trizivir: comprimidos de 300 mg de zidovudina, 150 mg lamivudina y 300 mg deabacavir, combinados.


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La inhibicin de la replicacin viral se produce al quedar bloqueada la

retrotranscripcin viral cuando se incorpora 3TC trifosfato en lugar del nucletido

natural (2-desoxicitidina-5-trifosfato), tanto a nivel de linfocitos como del sistema

mononuclear-fagoctico en fase latente. Es un dbil inhibidor de la ADN polimerasa

mitocondrial y de la ADN polimerasa alfa y beta de mamferos.

La lamivudina es activa frente al VIH-1 y al VIH-2. Adems, posee un potente efecto

inhibidor sobre el VHB.

Forma parte de la combinacin considerada como preferida dentro de los regmenes

basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos para el


por efavirenz, ms [zidovudina, tenofovir o estavudina], ms lamivudina. Adems,

tambin forma parte de la combinacin considerada como preferida dentro de

regmenes basados en inhibidores de la proteasa para el tratamiento de los pacientes

naiveinfectados por el VIH. Este rgimen est compuesto por lopinavir/ritonavir, ms

[zidovudina o estavudina], ms lamivudina.

Es un frmaco bien tolerado, pero aparecen con facilidad cepas resistentes, ya que

una sola mutacin, habitualmente en el codn 184, confiere una prdida de

sensibilidad al frmaco.

La biodisponibilidad oral de la lamivudina es del 85%.

La CI50es de 0,002-0,3 g/ml (0,0087-1,308 M).

Posologa

En la Tabla 5 se muestra la dosificacin de la lamivudina.

Tabla 5. Dosificacin de la lamivudina.


renal

Dosis en

insuficiencia

Dosis peditrica


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heptica

150 mg dos veces al

da o 300 mg una vez

al da.

Di / Dm

ClCr 50: 150 mg/150

mg dos veces al da.

ClCr 30-49: 150 mg/150

mg una vez al da.

ClCr 15-29: 150 mg/100

mg una vez al da.

ClCr 5-14: 150 mg/50

mg una vez al da.

ClCr


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Insuficiencia renal.

Categora de la FDA en el embarazo: C.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la lamivudina o a cualquiera de sus excipientes.

Evitar su utilizacin en combinacin con emtricitabina, debido a que poseen un

perfil de resistencia similar y una actividad antiviral mnimamente aditiva.

Evitar la combinacin de lamivudina con zalcitabina, dado que puede inhibirse

mutuamente la fosforilacin intracelular.

No administrar conjuntamente con cotrimoxazol cuando ste se utiliza a dosis altas;

sin embargo, a dosis profilcticas no se requiere ajustar la dosis.

Zalcitabina (ddC)

Introduccin

La zalcitabina fue aprobada por la FDA el 19 de junio de 1992 para tratar, en

combinacin con otros frmacos antirretrovirales, la infeccin por el VIH en adultos ynios.

Estructura qumica

Zalcitabina (ddC) o 2,3-didesoxicitidina (C9H13N3O3) (Figura 6) es un

didesoxinuclesido anlogo de la citidina (base pirimidnica).

Figura 6. Estructura qumica de la zalcitabina.


Hivid: comprimidos de 0,75 mg.


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La zalcitabina, dentro de la clula, se fosforila hasta su forma activa (ddC-TP), que

posee mayor afinidad por la TI viral que el nucletido fisiolgico. Acta como inhibidor

competitivo y como terminador de la cadena de ADN.

Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2.

Posee una potencia intrnseca superior a la zidovudina, pero su elevada toxicidad

obliga a administrar dosis bajas (estrecha ventana teraputica), por lo que disminuye

su eficacia. En la actualidad su uso es bastante restringido.

Presenta efecto sinrgico in vitrocuando se combina con zidovudina o saquinavir.

La aparicin de resistencias es lenta y suelen ser de bajo grado. Estn relacionadas

con mutaciones en las posiciones 65, 69, 74, 184 y 215 del gen de la TI.

La biodisponibilidad oral de la zalcitabina es del 85%. Su administracin debe

espaciarse al menos dos horas de la administracin de anticidos e isoniazida.

La CI50de la zalcitabina es de 0,0004-0,04 g/ml (0,0019-0,19 M).

Posologa

En la Tabla 6 se recoge la posologa de la zalcitabina.

Tabla 6. Dosificacin de la zalcitabina.Dosis habitual Dosis en insuficiencia

renal

Dosis en

insuficiencia

heptica

Dosis peditrica

0,75 mg tres

veces al da.

ClCr 40: 0,75 mg tres

veces al da.

ClCr 10-40: 0,75 mg dos

veces al da.

ClCr


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vez al da.

Probablemente dializable:

administrar 0,75 mg una

vez al da post-HD.

Rango de dosis:

0,005-0,01 mg/kg tres

veces al da.


Preferiblemente debe administrarse con el estmago vaco, ya que los alimentos

disminuyen su absorcin.

Precauciones

Disminucin del recuento de CD4 o incremento de la incidencia de efectos

adversos.


Neuropata perifrica, principalmente en pacientes con enfermedad avanzada.

Pacientes que presenten factores de riesgo de desarrollar una pancreatitis.

Enfermedad heptica, obesidad y exposicin prolongada al tratamiento con ITIAN,

ya que se incrementa el riesgo de aparicin de acidosis lctica y hepatomegalia con

esteatosis. lceras bucales y esofgicas.

Cardiomiopata o enfermedad cardaca congestiva.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la zalcitabina o a cualquiera de sus excipientes.

La zalcitabina no debe usarse en combinacin con la didanosina, por el posible

incremento de la gravedad de la neuropata perifrica.

Evitar la combinacin de zalcitabina con lamivudina, dado que pueden inhibirse

mutuamente la fosforilacin intracelular.

Tampoco debe usarse en combinacin con la estavudina, por el posible incremento

de la gravedad de la neuropata perifrica.

Zidovudina (AZT)


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Introduccin

La zidovudina se sintetiz por primera vez en 1964 y fue utilizada con poco xito en el

tratamiento de tumores. En 1985 se descubri su actividad frente al VIH.

Fue aprobada por la FDA el 19 de marzo de 1987, en combinacin con otros frmacos

antirretrovirales, para el tratamiento de la infeccin por el VIH en adultos y nios. Ha

sido autorizada tambin para usarse en mujeres VIH positivas para evitar la

transmisin del virus al beb durante el embarazo y el parto. Posteriormente se

administra al recin nacido durante los seis primeros meses de vida.

La zidovudina en combinacin con la lamivudina (Combivir) fue aprobada por la FDA

el 27 de septiembre de 1997 para el tratamiento de la infeccin por el VIH en adultos y

nios mayores de 12 aos.



adultos y adolescentes con peso superior a 40 kg.

Estructura qumica

Zidovudina (ZDV, AZT) o 3-azido-3-desoxitimidina (C10H13N5O4) (Figura 7) es un

anlogo del didesoxinuclesido de timidina, en el que un grupo hidroxilo en posicin 3

se sustituye por un grupo azido.

Figura 7. Estructura qumica de la zidovudina.



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Retrovir: cpsulas de 100 mg y 250 mg; comprimidos de 300 mg; y solucin oral de

10 mg/ml en frascos de 200 ml.

Zidovudina Combinofarm: cpsulas de 100 mg, 250 mg y 300 mg; comprimidos de

300 mg; y solucin oral de 10 mg/ml en frascos de 200 ml.

Combivir: comprimidos de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina,

combinados.

Trizivir: comprimidos de 300 mg de zidovudina, 150 mg lamivudina y 300 mg de

abacavir, combinados.


La zidovudina penetra en la clula por difusin pasiva y es trifosforilada a su forma

activa por las mismas enzimas que utiliza su anlogo fisiolgico, timidina. AZT

trifosfato inhibe de forma competitiva la TI y al incorporarse al ADN provrico acta

como finalizador de la cadena.

No debe administrarse conjuntamente con estavudina, dado que comparten la misma

fosfocinasa celular necesaria para su activacin.

Principalmente ejerce su accin antiviral en los linfocitos T activados, y en menor

grado en los monocitos y macrfagos infectados.

Es activa frente al VIH-1, al VIH-2 (con menor actividad), al HTLV-I y al VEB, pero no

frente a otros virus herpticos y frente al VHB.

La zidovudina forma parte de la combinacin considerada como preferida dentro de

regmenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de

nuclesidos para el tratamiento de los pacientes naive infectados por el VIH. Este


lamivudina.

Adems, la zidovudina tambin forma parte de la combinacin considerada como

preferida dentro de regmenes basados en inhibidores de la proteasa para el


24/71


por lopinavir/ritonavir, ms [zidovudina o estavudina], ms lamivudina.

Resulta til la utilizacin de zidovudina en determinadas situaciones clnicas:

Complejo demencia-sida: la zidovudina presenta una buena difusin a travs de la

barrera hematoenceflica, por lo que puede combinarse con otros frmacos

antirretrovirales en pacientes con afectacin neurolgica compatible con encefalitis

por el VIH.

Trombocitopenia: en pacientes infectados por el VIH que padecen trombopenia, la

zidovudina proporciona una recuperacin rpida de la cifra de plaquetas.

Profilaxis en caso de exposicin accidental al VIH.

Prevencin de la transmisin vertical del VIH.

La zidovudina presenta actividad sinrgica frente al VIH en combinacin con interfern

alfa, sargramostim, didanosina y aciclovir.

Posee cierto efecto antagnico con la ribavirina, dado que in vitroesta ltima inhibe la

fosforilacin intracelular de la zidovudina.

Las mutaciones de resistencias a la zidovudina aparecen en los codones 41, 67, 70,210, 215 y 219. La resistencia no es cruzada con la didanosina, la zalcitabina ni la

estavudina, pero, sin embargo, s lo es con todos los anlogos que contengan el grupo

3-azido.

La biodisponibilidad oral de zidovudina es del 60% a 70%.

En el lquido cefalorraqudeo alcanza una concentracin del 65% de la concentracin

en plasma.

La CI50es de 0,061 g/ml (0,23 M).

Posologa

En la Tabla 7 se muestra la posologa de la zidovudina.

Tabla 7. Dosificacin de la zidovudina.


25/71


insuficiencia renal

Dosis en

insuficiencia

heptica

Dosis peditrica

250-300 mg dos veces

al da.

Intraparto: 2 mg/kg 1 h

+ 1 mg/kg/h, i.v., hasta

cortar el cordn

umbilical. Cesrea:

iniciar 4 h antes de la

operacin.

ClCr 10-50: 250-300

mg dos veces al da.

ClCr


26/71

Enfermedad heptica, obesidad y exposicin prolongada al tratamiento con ITIAN,

pues se incrementa el riesgo de aparicin de acidosis lctica y hepatomegalia con

esteatosis.

Pacientes con cifras de hemoglobina inferiores a 9,5 g/dl o recuento de granulocitos

menor de 1000 cl./mm3. La zidovudina posee una gran toxicidad en la mdula

sea.

Su utilizacin durante largos perodos de tiempo se ha asociado con miopata y

miositis.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la zidovudina o a cualquiera de sus excipientes.

La zidovudina no debe utilizarse en combinacin con la estavudina, ya que son

antagonistas in vitro e in vivo.

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nucletidos

Presentan las mismas caractersticas generales que los ITIAN, salvo que en lugar deser estructuralmente similares a un sustrato nuclesido natural lo son a un sustrato

nucletido.

Solamente se ha comercializado un inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de

nucletido.

Tenofovir (TDF)

Introduccin

El tenofovir fue aprobado por la FDA el 26 de octubre de 2001 para su utilizacin, en

combinacin con otros frmacos antirretrovirales, en el tratamiento de la infeccin por

el VIH en pacientes de edad igual o superior a 18 aos. Se est estudiando su

utilizacin en el tratamiento de la infeccin por el VHB resistente a la lamivudina en

pacientes coinfectados por el VIH y el VHB. Es el nico anlogo de nucletidos

comercializado indicado para el tratamiento de la infeccin por el VIH.


27/71

Estructura qumica

Tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir DF (TDF) o 9-[R-2-

[[bis[[(isopropoxicarbonil)oxi]metoxi]fosfonil]metoxi]propil]adenina fumarato

(C9H14N5O4P) (Figura 8) es un profrmaco del tenofovir (antes PMPA). Es un anlogo

nucletido acclico de la adenina nuclesido monofosfato.

Figura 8. Estructura qumica del tenofovir.


Viread: comprimidos de 300 mg.


El tenofovir DF es convertido por las esterasas sricas y tisulares en tenofovir, que es

un compuesto monofosfato, por lo que en el interior de la clula slo debe ser

bifosforilado. Esta funcin la llevan a cabo las enzimas adelinato cinasa y nucletido

difosfato cinasa, presentes tanto en clulas en reposo como en divisin, y da lugar al

tenofovir bifosfato, que es la forma activa del frmaco.

En comparacin con los anlogos de nuclesidos, el tenofovir es un potente inhibidor

intracelular de la transcriptasa inversa, gracias a su grupo fosfato que le permite pasarrpidamente a la forma activa (tenofovir bifosfato) en el interior de la clula. Esto es un

factor limitante en los anlogos de nuclesidos que tienen que pasar a trifosfato

intracelularmente.

Al igual que los anlogos de nuclesidos, inhibe tambin la elongacin de la cadena

de ADNc vrico.

Es activo frente al VIH-1, al VIH-2 y al VHB.


28/71

El tenofovir forma parte de la combinacin considerada como preferida dentro de los




lamivudina.

Presenta una baja resistencia cruzada con otros anlogos, aunque la mutacin que

con ms frecuencia selecciona, la 65, reduce poco su sensibilidad. Las cepas que

presentan la mutacin 184 son hipersensibles.

La biodisponibilidad oral del tenofovir es del 40%.

La CI50es de


29/71

Precauciones

Enfermedad heptica, ya que incrementa el riesgo de aparicin de acidosis lctica y

hepatomegalia con esteatosis.

Insuficiencia renal, puesto que se elimina de forma inalterada, principalmente por

los riones.

Combinacin con agentes nefrotxicos y/o con frmacos que inhiben o compiten

por la secrecin tubular activa, ya que puede que aumente la toxicidad de ambos

por incremento de las concentraciones plasmticas.

Osteopenia u osteoporosis, ya que el tenofovir puede producir un descenso de la

densidad mineral sea.

En pacientes coinfectados por el VHB puede producirse una exacerbacin de la

hepatitis B si se suspende el tratamiento con tenofovir.

No se recomienda la utilizacin de tenofovir en combinacin con lamivudina y

abacavir, ya que se ha observado una falta de respuesta viral prematura, es decir, a

las 12 semanas de tratamiento no se obtiene una reduccin de 2 log10 de los

valores basales del ARN vrico en plasma. Por lo tanto, con esta combinacin existe

un elevado riesgo de fracaso viral del tratamiento. Lo mismo sucede con la

combinacin formada por tenofovir, didanosina y lamivudina. El AUC de la didanosina aumenta un 40% cuando se administra conjuntamente con

tenofovir; por lo tanto, se recomienda tomarlos espaciados. Sin embargo, tambin

pueden administrarse conjuntamente y con alimentos, pero en este caso se

requiere ajustar la dosis de didanosina (pacientes >60 kg: 250 mg de didanosina al

da; pacientes


30/71

En este grupo se incluyen todos aquellos frmacos que inhiben de forma selectiva,

pero no competitiva, a la TI, por lo que no son estructuralmente similares a

nuclesidos o nucletidos naturales, ya que no van a competir con ellos por el sitio de

unin a la enzima.

Su mecanismo de accin es distinto al de los ITIAN: se unen de forma no competitiva

directamente a la enzima, sin necesitar una activacin celular previa, en una zona

prxima al punto cataltico, y alteran as la orientacin y movilidad de la TI, cuya

actividad queda bloqueada y, con ello, la sntesis del ADN provrico.

A diferencia de los ITIAN, no poseen una doble accin inhibidora, ya que stos no van

a ser incluidos en la cadena de ADN vrico y, por lo tanto, no van a poder actuar como

terminadores de la cadena.

Son activos contra el VIH-1 pero no frente al VIH-2.

Una ventaja que presentan con respeto a los ITIAN es que no son activos frente a la

ADN polimerasa gamma de los mamferos, por lo que no presentan toxicidad como

lesin mitocondrial.

Todos los frmacos pertenecientes a este grupo pueden producir erupcin cutnea.

No son necesarias muchas mutaciones para que se produzcan resistencias de alto

grado, que pueden ser cruzadas entre todos los componentes del grupo.

Efavirenz (EFV)

Introduccin

El efavirenz fue aprobado por la FDA el 17 de septiembre de 1998 para tratar, en

combinacin con otros frmacos antirretrovirales, la infeccin por el VIH-1 en adultos y

nios mayores de tres aos. La eficacia y seguridad en nios menores de tres aos y

de peso inferior a 13 kg todava no ha sido bien establecida.

Estructura qumica


31/71

Efavirenz (EFV) o 6-cloro-4-(ciclopropietinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-

benzoxacin-2-ona (C14H9ClF3NO2) (Figura 9) es una potente benzoxazinona que inhibe

de forma exclusiva la TI del VIH-1. Es un no nuclesido que anteriormente era

conocido como DMP-266.

Figura 9. Estructura qumica del efavirenz.


Sustiva: cpsulas de 50 mg, 100 mg y 200 mg; y comprimidos de 600 mg.


A diferencia de los anlogos de nuclesidos, no necesita activarse intracelularmente,

sino que es activo por s mismo. Acta inhibiendo de manera no competitiva la TI en

una zona prxima al punto cataltico de la enzima en la subunidad p66.

Es activo frente al VIH-1, pero no frente al VIH-2. Tiene una gran potencia

antirretroviral y es activo a concentraciones nanomolares.

El efavirenz forma parte de la combinacin considerada como preferida dentro de los




lamivudina.

Presenta sinergismo in vitrocontra el VIH en combinacin con zidovudina, didanosina

o indinavir.

Aparecen resistencias con rapidez. La mutacin ms frecuente y caracterstica ocurreen la posicin 103, y reduce en gran medida la sensibilidad al frmaco. Se produce un


32/71

incremento en el grado de resistencias cuando aparecen de forma simultnea

mutaciones en las posiciones 108 y 225. Son frecuentes las resistencias cruzadas

entre todos los miembros de la familia.

La biodisponibilidad oral del efavirenz es del 66% y aumenta con la ingesta de comida

rica en contenido graso.

La CI90-95es de 0,00014-0,0021 g/ml (0,00046-0,0068 M).

Posologa

En la Tabla 9 se muestra la dosificacin del efavirenz.

Tabla 9. Dosificacin del efavirenz.


insuficiencia renal


heptica

Dosis peditrica

600 mg una vez

al da.

No hay datos

suficientes.

Probablemente no

se precise ajustar ladosis.

No dializable.

No hay datos

suficientes.

Precaucin por su

elevado metabolismoheptico.

10


33/71

No sera necesaria ninguna restriccin alimentaria, pero los alimentos ricos en grasas

aumentan su biodisponibilidad. Por lo tanto, en el caso de pacientes que presenten

trastornos neurolgicos, se recomienda la administracin con el estmago vaco y

antes de acostarse, para minimizar as la toxicidad neurolgica, que es uno de los

principales efectos secundarios de este frmaco.

Precauciones


Trastornos neurolgicos.

Pacientes con infeccin por el VHB o el VHC, o que tomen medicamentos que

produzcan toxicidad heptica.

Evitar el consumo de bebidas alcohlicas.

Historia de ataques epilpticos.

Existe gran riesgo de interacciones con otros frmacos.

Hay que evitar que se produzca un embarazo: es necesaria la utilizacin de dos

medidas de anticoncepcin distintas.

La administracin de efavirenz, sobre todo junto con alimentos con contenido graso,

puede aumentar la frecuencia de aparicin de efectos adversos.

Puede producir sndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento conmetadona.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad a efavirenz o a cualquiera de sus excipientes.

Debe evitarse la administracin de efavirenz en el embarazo (se ha asociado con

un efecto teratgeno en primates) y en nios menores de tres aos. No debe

utilizarse en la prevencin de la transmisin materno-fetal.

Evitar la administracin concomitante de efavirenz con anticonceptivos orales,

astemizol, cisaprida, claritromicina, derivados ergticos, midazolam, pimozida,

saquinavir (como nico inhibidor de la proteasa), terfenadina y triazolam.

Nevirapina (NVP)


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Introduccin

La nevirapina fue aprobada por la FDA el 21 de junio de 1996 para tratar, en

combinacin con otros frmacos antirretrovirales, la infeccin por el VIH-1 en adultos y

nios de edad igual o superior a dos meses. Tambin se utiliza para prevenir la

transmisin materno-fetal del VIH, aunque para esta indicacin todava no ha sido

aprobada por la FDA.

Fue el primer no nuclesido utilizado en la prctica clnica.

Estructura qumica

Nevirapina (NVP) o 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2,3-

e][1,4]diazepin-6-ona (C15H14N4O) (Figura 10) es una dipiridodiazepinona que inhibe

la TI del VIH-1, pero sin actividad significativa frente a VIH-2. Anteriormente se

conoca como BI-RG-587.

Figura 10. Estructura qumica de la nevirapina.


Viramune: comprimidos de 200 mg y suspensin oral de 10 mg/ml en frascos de 240

ml.


Se une a las tirosinas situadas en las posiciones 181 a 188 de la subunidad p66 de la

TI de forma especfica, de esta manera inactiva el punto cataltico y, por tanto, bloquea

la sntesis de ADN provrico.

Posee un alto ndice teraputico para inhibir el VIH-1 a concentraciones nanomolares.


35/71

Puede prevenir la transmisin del VIH de madre a hijo si se administra a la madre

durante el parto y al recin nacido.

La nevirapina ha demostrado sinergismo in vitro en combinacin con zidovudina,

didanosina, estavudina, lamivudina, saquinavir e indinavir.

Es un frmaco de barrera gentica baja, ya que pocas mutaciones y precoces pueden

originar resistencias altas que, como ya se ha comentado, con frecuencia son

cruzadas para el resto de frmacos del grupo.

La actividad de nevirapina puede disminuir de forma significativa cuando se producen

mutaciones del gen de la TI en las posiciones 103, 106, 108, 181, 180 y 190,

fundamentalmente si aparecen varias de forma simultnea.

La aparicin de resistencias a nevirapina puede resensibilizar parcialmente a la

zidovudina.

La biodisponibilidad oral de la nevirapina es mayor del 90%.

En el LCR alcanza una concentracin del 45% de la concentracin en plasma.

La CI50es de 0,0026-0,026 g/ml (0,01-0,1 M).

Posologa

Tabla 10. Dosificacin de la nevirapina*.


insuficiencia renal

Dosis en

insuficienciaheptica

Dosis peditrica

200 mg una vez al da

durante dos semanas,

seguido de 200 mg

dos veces al da

(posible 400 mg una

vez al da). Si se

interrumpe tratamiento

No requiere ajustar

la dosis.

Dializable: es

necesaria la

administracin de

una dosis adicional

de 200 mg post-HD.

Los pacientes con

insuficiencia

heptica de

moderada a grave

pueden requerir

ajustar la dosis.

Neonatos (


36/71

durante ms de 14

das, hay que iniciarlo

de nuevo con la pauta

ascendente.

mg/m2cada 12 h (en

estudio en el protocolo

PACTG 356).

Nios: 120-200 mg/m2

cada 12 h (mximo 200

mg cada 12 h), pero

iniciar el tratamiento con

120 mg/m2cada 24 h

durante 14 das (mximo

200 mg/da).

Alternativa:

Nios 8

aos: 4 mg/kg cada 12 h.

Iniciar el tratamiento con

una sola dosis al da

durante los primeros 14

das.

*Es necesario que cada vez que se inicie el tratamiento con nevirapina, los primeros 14 das se

tome la mitad de la dosis total diaria, es decir, se administre al da solamente una de las dosis.

Esta medida se aplica para reducir la frecuencia de aparicin de exantema.


Puede tomarse con o sin alimentos, puesto que no alteran su biodisponibilidad.

Precauciones


Pacientes con infeccin por el VHB o el VHC, debido al elevado riesgo de

hepatotoxicidad grave.


Pueden aparecer reacciones cutneas de diversa intensidad, incluso el sndrome

de Steven-Johnson o necrlisis epidrmica txica. Por ello, se recomienda hacer un

estrecho seguimiento del paciente para poder detectar rpidamente estos


37/71

problemas. Se recomienda no reintroducir el tratamiento tras la aparicin de una

reaccin cutnea grave.

Puede producir sndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con

metadona.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la nevirapina o a cualquiera de sus excipientes.

Evitar la administracin conjunta con anticonceptivos orales, ketoconazol,

rifampicina y saquinavir (aunque en la formulacin en cpsulas duras, Invirase,

puede asociarse a nevirapina si se combina con ritonavir).

Farmacologa de los inhibidores de la proteasa

Se incluyen en este grupo todos aquellos frmacos antirretrovirales cuya actividad

frente al VIH se debe a la inhibicin de la proteasa, que es una protena compuesta

por 99 aminocidos codificada por el gen poldel virus. Esta enzima es esencial en la

formacin de partculas vricas maduras.

En el ncleo de la clula husped, el ARNm vrico que se traduce desde el provirus da

lugar a la formacin de dos poliprotenas bioqumicamente inertes (viriones

inmaduros), constituidas por protenas estructurales y enzimas vricas, que pasan al

citoplasma por exocitosis. Es ah donde, mediante la escisin de las poliprotenas en

los lugares adecuados por mediacin de la proteasa, dan lugar a protenas ms

pequeas funcionales y estructurales (viriones maduros). As, al inhibir la proteasa, se

impide la escisin adecuada de las poliprotenas y, por tanto, la maduracin de losviriones, que resultan partculas sin capacidad infectante.

Aunque los IP son bastante ms selectivos por la proteasa del VIH-1, tambin

presentan actividad frente al VIH-2. Adems, no se puede descartar que ejerzan

alguna accin propia sobre la reconstitucin del sistema inmunolgico.

A diferencia de los ITIAN, no necesitan activacin metablica, es decir, actan

directamente sobre la enzima vrica, por lo que tambin pueden ser eficaces en clulas


38/71

en reposo. Para poder desarrollar su accin slo necesitan penetrar por difusin

pasiva al interior de la clula infectada.

Puesto que esta proteasa no aparece en el husped, es una buena diana para la

intervencin farmacolgica. El uso de los inhibidores de la proteasa junto a inhibidores

de la transcriptasa inversa supuso un cambio en el curso de la enfermedad hacia una

evolucin crnica con una larga supervivencia y se cre el llamado tratamiento

antirretroviral de gran actividad (TARGA, HAART en siglas inglesas), aunque este

trmino ya se utiliza de forma amplia en la denominacin de cualquier combinacin de

frmacos antirretrovirales que incluya al menos tres frmacos.

La gran diferencia de las proteasas vricas frente a las asprticas celulares humanas

hace que los IP sean muy selectivos y poco txicos. Adems, poseen actividad in vitro

a concentraciones nanomolares, lo que les confiere ndices teraputicos altos.

Presentan un gran nmero de interacciones farmacolgicas, dado que inhiben el

citocromo P-450. Su metabolismo es fundamentalmente heptico a partir de varias

isoenzimas del citocromo P-450.

Los frmacos pertenecientes a este grupo pueden producir redistribucin de la grasa

corporal, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperglucemia y diabetes, adems

de sangrado en pacientes hemoflicos.

El patrn de resistencias de los IP es ms complejo que el de los ITIAN. El nmero de

mutaciones que se presentan en la proteasa es elevado. Aparece resistencia cruzada

entre los componentes del grupo.

Amprenavir (APV)

Introduccin

El amprenavir fue aprobado por la FDA el 15 de abril de 1999 para tratar, en


nios mayores de cuatro aos.


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Es necesario tomar un elevado nmero de cpsulas al da, lo que supone un

inconveniente sobre todo en aquellos pacientes cuyo tratamiento consiste en tres o

ms frmacos antirretrovirales.

Estructura qumica

Amprenavir (APV) o (3S)-tetrahidro-3-furilN-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-

isobutilbenzenosulfonamida)-1-bencil-2-hidroxipropil] carbamato (C25H35N3O6S) o

hidroxietilamida sulfonamida (Figura 11) es un inhibidor peptidomimtico de la

proteasa asprtica.

Figura 11. Estructura qumica del amprenavir.


Agenerase: cpsulas de 50 mg y 150 mg; y solucin oral de 15 mg/ml en frascos de

240 ml. Transcurridos 15 das desde que se abri por primera vez, hay que desechar

el frasco con la solucin oral.


El amprenavir es un inhibidor de la proteasa asprtica del VIH-1 que impide la

maduracin y proliferacin vrica.

El frmaco se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los

precursores vricos poliprotenicos gag y gag-pol, y da lugar a la formacin de

partculas vricas inmaduras y, por lo tanto, sin capacidad infectiva.

Posee un alto ndice teraputico, puesto que muestra una selectividad por la proteasa

asprtica del VIH unas 5000 veces mayor que para las humanas.


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Es un inhibidor especfico para el VIH-1, que no presenta actividad significativa frente

a otros virus.

Posee la ventaja de alcanzar en lquido seminal un 20% de la concentracin

plasmtica, con lo cual es uno de los primeros IP con buena penetracin en el aparato

genital masculino.

Presenta sinergismo en combinacin con zidovudina, didanosina, abacavir y

saquinavir, y aditividad in vitroen combinacin con nelfinavir, indinavir y ritonavir.

El perfil de resistencias de amprenavir parece ser diferente al de otros IP. In vitro,una

mutacin en el codn 50 del sitio de unin del sustrato de la proteasa es muy

importante en el desarrollo de resistencias. Esta mutacin, que en la mayora de los

casos no es seleccionada por otros IP, causa un descenso del doble o del triple en la

sensibilidad del virus, que no es clnicamente significativa. Tambin se producen

descensos de la sensibilidad cuando hay combinaciones de mutaciones de los

codones 46 y 50, y de los codones 46, 47 y 50.

La biodisponibilidad oral del amprenavir en cpsulas es mayor del 70%, en cambio, la

biodisponibilidad oral de la solucin es un 14% inferior a la de las cpsulas.

Se recomienda espaciar una hora la administracin con didanosina o con anticidos.

La CI50 es de 0,006 g/ml (0,012 M).

Posologa

La Tabla 11 muestra la posologa del amprenavir.

Tabla 11. Dosificacin del amprenavir.


insuficiencia renal

Dosis en

insuficiencia

heptica

Dosis peditrica

Cpsulas: 1200 mg

dos veces al da.

Solucin: 1400 mg

No hay datos

suficientes, pero

probablemente no

Moderada: 450 mg

dos veces al da.

Grave: 300 mg dos

Nios y adolescentes

(de 4 a 12 aos o de 13

a 16 aos con peso


41/71

dos veces al da.

(Las cpsulas y la

solucin no son

intercambiables mg a

mg.)

se necesite ajustar

la dosis.

No dializable.

veces al da. kg): solucin oral 22,5

mg/kg cada 12 h o 17

mg/kg cada 8 h (mx.

2800 mg/da) y

cpsulas 20 mg/kg cada

12 h o 15 mg/kg cada 8

h (mximo 2400 mg al

da).


Puede tomarse con o sin alimentos, pero preferiblemente deben evitarse alimentos

con elevado contenido en grasa.

Precauciones

Existe un importante riesgo de interacciones con otros frmacos.

Enfermedad heptica, puesto que se metaboliza mayoritariamente por el hgado.

Diabetes mellitus.

Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado. El amprenavir contiene altas dosis de vitamina E que pueden empeorar las

alteraciones de coagulacin sangunea relacionadas con el dficit de vitamina K

causada por anticoagulantes o malabsorcin.

Dado el elevado contenido en propilenglicol de la solucin oral, sta debe ser

utilizada nicamente cuando no sea posible el uso de la presentacin en cpsulas o

de cualquier otro inhibidor de la proteasa.

Dado que se trata de una sulfonamida, se recomienda usarla con precaucin en los

pacientes alrgicos a las mismas. Se han descrito casos de erupcin cutnea grave, incluyendo el sndrome de

Stevens-Johnson, en el 18% de los pacientes tratados.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad al amprenavir o a cualquiera de sus excipientes.


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La forma en solucin oral est contraindicada en nios menores de cuatro aos,

embarazadas, insuficiencia renal o heptica y pacientes tratados con disulfiram o

metronidazol, debido al alto contenido en propilenglicol que posee la misma.

Evitar la administracin conjunta con anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida,

derivados ergticos, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San

Juan, midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina y triazolam.

Atazanavir (ATZ)

Introduccin

El atazanavir sulfato fue aprobado por la FDA el 20 de junio de 2003 para el

tratamiento, en combinacin con ritonavir y otros frmacos antirretrovirales, de

pacientes adultos infectados por el VIH-1 previamente tratados. Recientemente la

Unin Europea ha aprobado su utilizacin.

En pacientes ya tratados, la inclusin de regmenes con atazanavir vendr evidenciada

por su sensibilidad al mismo segn las pruebas genotpicas y fenotpicas.

Es el primer IP que puede administrarse en una nica toma diaria. Posee un ndice

teraputico muy elevado y, adems, parece que su administracin no conlleva

alteraciones lipdicas.

Estructura qumica

Atazanavir (BMS-232632) o sulfato (3S,8S,9S,12S)-3,12-Bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroxi-

4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-pirinidil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-cido

pentaazatetradecanedioico dimetil ster (C38H52N6O7 * H2SO4) (Figura 12) es unazapptido que difiere de las molculas peptidomimticas por su simetra C-2 de la

estructura qumica.

Figura 12. Estructura qumica del atazanavir.


43/71


Reyataz: cpsulas duras de 100 mg, 150 mg y 200 mg. Todava no se encuentra

comercializado en Espaa.





El atazanavir es un potente inhibidor de la proteasa del VIH-1 con una alta selectividad

por la misma.

Presenta un moderado efecto sinrgico cuando se combina con didanosina,

estavudina, lamivudina, zidovudina, indinavir, amprenavir, saquinavir, ritonavir o

nelfinavir.

Tiene un nico perfil de resistencia. El tratamiento a los pacientes naivedesarrolla una

mutacin caracterstica en el codn 50 que incrementa la sensibilidad a otros

inhibidores de la proteasa. En cambio, en aquellos pacientes no naive (con TARGA

previo) y que son tratados con atazanavir, ms que en el codn 50, desarrollan

mutaciones en las posiciones 84, 90, 71, 88 y 46 que reducen la respuesta a

atazanavir y aumentan la resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa.

Se produce resistencia cruzada parcial con nelfinavir, indinavir, ritonavir y amprenavir,

pero menos con saquinavir.

La didanosina interfiere con la cintica del atazanavir. Administrado junto con

saquinavir, no se producen interacciones farmacocinticas.

La CI50 es de 2,6-5,3 nmol/l y la CI90es de 9-15 nmol/l.

Posologa

La Tabla 12 presenta la posologa del atazanavir.


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Tabla 12. Dosificacin del atazanavir.

Dosis

habitual


renal


heptica

Dosis peditrica

400 mg una

vez al da.

No hay datos suficientes

(posiblemente sin

cambios).

No hay datos suficientes

(metabolismo heptico).

No hay datos

suficientes.


Debe administrarse conjuntamente con comida, puesto que mejora su

biodisponibilidad. Los alimentos aumentan entre un 35% y un 70% las concentraciones

plasmticas.

Precauciones


Insuficiencia cardaca, por riesgo de aumento del segmento PR.

Diabetes mellitus o hiperglucemia. Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado.


Cuando se administra en combinacin con tenofovir, debe realizarse con la

administracin conjunta de ritonavir. Los tres una vez al da, con alimentos y a dosis

de 300 mg de atazanavir, 100 mg de ritonavir y 300 mg de tenofovir. (Para ms

informacin: http://www.fda.gov/oashi/aids/new.html#atazan).

Cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

(PDE5), debe realizarse un seguimiento continuo, por la posible aparicin de efectosadversos (hipotensin, priapismo, cambios en la visin), y deben administrarse las

dosis mnimas efectivas: sildenafilo (25 mg cada 48 h), tadalafilo (10 mg cada 72 h)

y vardenafilo (2,5 mg cada 72 h).

Categora de la FDA en el embarazo: B.

Contraindicaciones


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Hipersensibilidad al atazanavir o a cualquiera de sus excipientes.


derivados ergticos, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San


Evitar la administracin en combinacin con indinavir, ya que ambos pueden

producir hiperbilirrubinemia e ictericia, que posiblemente sean aditivas o empeoren

al tomarlos juntos.

Fosamprenavir (FAPV)

Introduccin

El fosamprenavir fue aprobado por la FDA el 20 de octubre de 2003 para el

tratamiento, en combinacin con otros frmacos antirretrovirales, de la infeccin por el

VIH en adultos. Su nombre comercial es Lexiva. Con fecha de 26 de marzo de 2004,

la EMEA emiti una opinin positiva para su autorizacin con el nombre de Telzir.

Estructura qumica

Fosamprenavir (FAPV) o (3S)-tetrahidrofuran-3-il-(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil]sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-(fosfonooxi)propilcarbamato monoclcico

(C25H34CaN3O9PS) (Figura 13) es el profrmaco de amprenavir.

Figura 13. Estructura qumica del fosamprenavir.


Telzir: comprimidos de 700 mg (equivalen a 600 mg de amprenavir: cuatro cpsulas

deAgenerase de 150 mg). Todava no se encuentra comercializado en Espaa.


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Despus de su administracin por va oral, fosamprenavir se transforma rpidamente

en amprenavir que se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento

de los precursores vricos poliprotenicos gagy gag-pol, y da lugar a la formacin de

partculas vricas inmaduras y, por tanto, sin capacidad para infectar.

El fosamprenavir se ha desarrollado para poder permitir establecer regmenes

teraputicos ms convenientes, ya que reduce el nmero total de cpsulas que hay

que tomar en comparacin con amprenavir, adems de ocasionar menos efectos

adversos de tipo gastrointestinal.

Posologa

En la Tabla 13 se muestra la dosificacin del fosamprenavir.

Tabla 13. Dosificacin del fosamprenavir*.


insuficiencia renal


heptica

Dosis

peditrica

En pacientes naive: 1400 mg

dos veces al da sin ritonavir, o

1400 mg una vez al da con

200 mg de ritonavir una vez al

da o 700 mg dos veces al da

con 100 mg de ritonavir dos

veces al da.

En pacientes que hayan

recibido anteriormentetratamiento con IP no se

recomienda la administracin

nica diaria, sino 700 mg dos

veces al da con ritonavir 100

mg dos veces al da.

No hay datos

suficientes, pero

probablemente no se

necesite ajustar la

dosis.

Moderada: 700 mg dos

veces al da.

Grave: No

recomendado.

No se recomienda la

administracin conjunta

con ritonavir en

pacientes con

enfermedad heptica.

No hay

datos

suficientes.

*La dosificacin aprobada en Europa difiere de la aprobada en Estados Unidos.

Efectos con alimentos


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Puede tomarse con o sin alimentos.

Precauciones


Insuficiencia heptica de moderada a grave.

Diabetes mellitus o hiperglucemia, por la posible exacerbacin de la misma.

Hemofilia tipo A y B, por un posible incremento del sangrado.

Dado que se trata de una sulfonamida, se recomienda usarla con precaucin en los

pacientes alrgicos a las mismas.

No se puede administrar conjuntamente con sildenafilo, ya que puede aumentar la

concentracin de sildenafilo y, por tanto, su toxicidad, que puede incluir hipotensin

y priapismo.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad al amprenavir, al fosamprenavir o a cualquiera de sus excipientes.

Evitar la administracin conjunta con anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida,derivados ergticos, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San


Evitar la administracin de los antiarrtmicos propafenona y flecainida cuando

fosamprenavir se combina con ritonavir.

Indinavir (IDV)

Introduccin

El indinavir fue aprobado por la FDA el 13 de marzo de 1996 para tratar, en


nios mayores de cuatro aos. En los nios hay que considerar especialmente el

beneficio del tratamiento frente al incremento del riesgo de nefrolitiasis.

Estructura qumica


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Indinavir (IDV) o [1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-tridesoxi-N-(2,3-dihidro-2-hidroxi-1H-inden-1-il)-

5-[2-[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-4-(3-piridinilmetil)-1-piperazinil]-2-(fenilmetil)-D-

eritro-pentonamida (C36H47N5O4) (Figura 14), llamado anteriormente MK-639, es un

peptidomimtico, anlogo estructural del sitio de unin de la fenil-preprotena.

Figura 14. Estructura qumica del indinavir.


Crixivan: cpsulas de 200 mg y 400 mg.




partculas vricas inmaduras y, por lo tanto, sin capacidad para infectar.

Es un peptidomimtico de elevada potencia inhibidora de las proteasas del VIH con

una selectividad diez veces mayor por la proteasa del VIH-1 que por la del VIH-2.

Es efectivo cuando se usa en combinacin con bajas dosis de ritonavir, pero hay una

mayor incidencia de efectos adversos que con la combinacin saquinavir-ritonavir.

Las mutaciones primarias aparecen en el codn 46 y 82. Las cepas que adquierenresistencia al indinavir tienen resistencia cruzada con el ritonavir y un porcentaje

variable con el saquinavir y el nelfinavir.

La biodisponibilidad oral del indinavir vara entre el 30% y el 60%. Es conveniente

espaciar su administracin una hora de la didanosina y el omeprazol.

Alcanza una mayor concentracin en el LCR a la del resto de IP, por lo que puede ser

til en la afectacin neurolgica, aunque las concentraciones teraputicas en LCR otejido cerebral todava no estn bien definidas.


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La CI90es


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Precauciones


Nefrolitiasis o urolitiasis, ya que, al ser poco hidrosoluble, tiende a formar cristales y

clculos urinarios, por lo que se recomienda la ingesta de lquidos en abundancia

(al menos 1,5 l/da).

En pacientes con leucocituria asintomtica grave hay que realizar un seguimiento

frecuente a travs de urianlisis, ya que en estos pacientes puede aparecer una

nefritis tubulointersticial con atrofia cortical.

Disfuncin heptica.

Diabetes mellitus o hiperglucemia.

Hemofilia tipo A y B, por un posible incremento del sangrado.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad al indinavir o a cualquiera de sus excipientes.

Evitar la administracin conjunta con astemizol, cisaprida, derivados ergticos,estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), hierba de San Juan, midazolam,

pimozida, rifampicina, terfenadina y triazolam.

Evitar la administracin en combinacin con atazanavir, ya que ambos pueden

producir hiperbilirrubinemia e ictericia que posiblemente sean aditivas o empeoren

al tomarlos juntos.

Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)

Introduccin

El lopinavir/ritonavir fue aprobado por la FDA el 15 de septiembre de 2000 para tratar

la infeccin por el VIH, en combinacin con otros agentes antirretrovirales, en adultos y

nios mayores de seis meses.


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Es una combinacin fija de dos inhibidores de la proteasa, aunque en este caso, la

accin del ritonavir es la de aumentar las concentraciones plasmticas del lopinavir.

Por lo tanto, se utiliza a dosis bajas como potenciador.

Estructura qumica

Lopinavir (LPV) o [1S-[1R*,(R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino]-3-

hidroxi-5-fenil-1-(fenilmetil)pentil]terahidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1(2H)-

pirimidinacetamida (C37H48N4O5) (Figura 15) es un peptidomimtico inhibidor de la

proteasa estructuralmente similar a ritonavir.

Figura 15. Estructura qumica del lopinavir.


Kaletra: cpsulas de 133,3 mg de lopinavir y 33,3 mg de ritonavir, combinados;solucin oral de 80 mg/ml de lopinavir y 20 mg/ml de ritonavir en frascos de 60 ml. La

solucin oral debe conservarse en la nevera.


El lopinavir se une al centro activo de la proteasa y bloquea el procesamiento de los



El lopinavir es un inhibidor peptidomimtico de las proteasas del VIH-1 y del VIH-2.

Posee una actividad frente a la proteasa diez veces superior a la del ritonavir.

Adems, su diseo permite que su accin se mantenga en presencia de la mutacin

en la posicin 82 que disminua el efecto del ritonavir, con lo que aparece un nuevo

perfil de resistencias.


52/71

El lopinavir/ritonavir es el primer IP que se presenta como coformulacin, incluyendo

el ritonavir a bajas dosis en la misma cpsula.

El ritonavir, puesto que se usa a dosis bajas, lo que hace es inhibir el CYP3A, que es

el principal isoenzima que metaboliza al lopinavir, as se incrementa la concentracin

de ste en plasma.

El lopinavir/ritonavir forma parte de la combinacin considerada como preferida dentro

de los regmenes basados en inhibidores de la proteasa para el tratamiento de los

pacientes naive infectados por el VIH. Este rgimen est compuesto por

lopinavir/ritonavir, ms [zidovudina o estavudina], ms lamivudina.

Tiene un grado variable de resistencia cruzada con el resto de inhibidores de la

proteasa del VIH. Las elevadas concentraciones plasmticas que se alcanzan hacen

que el frmaco pueda ser eficaz frente a cepas con resistencia baja o intermedia a

otros inhibidores de la proteasa.

Para que la eficacia del frmaco disminuya son necesarias de 8 a 10 mutaciones en el

gen de la proteasa.

Se tolera bastante bien, es de baja toxicidad y los efectos indeseables (diarrea,

deposiciones anormales y nuseas) suelen disminuir con el tiempo.

La mayora de interacciones con otros frmacos se deben a la presencia de ritonavir.

La biodisponibilidad oral del lopinavir/ritonavir es del 70%.

La CI50es de 0,062 g/ml (0,1 M).

Posologa

En la Tabla 15 se muestra la posologa del lopinavir/ritonavir.

Tabla 15. Dosificacin del lopinavir/ritonavir.


insuficiencia

Dosis en

insuficiencia

Dosis peditrica


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renal heptica

3 cpsulas o 5 ml dos

veces al da (equivale a

lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces

al da).

Con efavirenz o

nevirapina: 4 cpsulas

dos veces al da o 6,7

ml dos veces al da

(en estudio 6 cpsulas o

10 ml una vez al da).

Probablemente no

requiera ajustar la

dosis.

Usar con

precaucin.

6 meses a 12 aos:

7-40 kg: 400/100 mg

lopinavir/ritonavir/kg

dos veces al da.


La biodisponibilidad oral del lopinavir/ritonavir se estima alrededor del 70% y

disminuye hasta el 30% a 40% en ayunas, por lo que se aconseja administrarlo con

alimentos.

Precauciones

Existen interacciones farmacolgicas significativas con aquellos medicamentos que

se metabolizan por el citocromo P450 (CYP34A o CYP2D6).

Concentraciones elevadas de colesterol o triglicridos.


Pancreatitis.


Hemofilia tipo A y B, por posible incremento del sangrado.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad al lopinavir, al ritonavir o a cualquiera de sus excipientes.

Uso concomitante con anticonceptivos orales, astemizol, bupropin, cisaprida,

derivados ergticos, encainida, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina),


54/71

xtasis, flecainida, hierba de San Juan, metanfetamina, midazolam, pimozida,

propafenona, quinidina, rifampicina, terfenadina, triazolam.

Nelfinavir (NFV)

Introduccin

El mesilato de nelfinavir fue autorizado por la FDA el 14 de marzo de 1997 para el

tratamiento, en combinacin con otros frmacos antirretrovirales, de la infeccin por el

VIH en adultos y nios.

Estructura qumica

Nelfinavir (NFV) o N-(1,1-dimetil)decahidro-2-[2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-

metilbenzoil)amino]-4-(feniltio)butil]-3-isoquinolinocarboxamida (C32H45N3O4S) (Figura

16) es un inhibidor no peptdico de la proteasa asprtica. Estructura similar a la del

saquinavir.

Figura 16. Estructura qumica de nelfinavir.


Viracept: comprimidos de 250 mg y presentacin en polvo de 50 mg/g en frascos de

144 g.


Nelfinavir es un inhibidor no peptdico (a diferencia de los vistos hasta el momento) de

la proteasa asprtica del VIH que impide la maduracin y proliferacin vrica. Es activo

frente al VIH-1 y al VIH-2.


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partculas vricas inmaduras y, por tanto, sin capacidad infectiva.

Presenta sinergismo in vitrocon otros inhibidores de la proteasa como el indinavir, el

saquinavir y el VX-478, al igual que cuando se combina con anlogos de nuclesidos

como la zidovudina.

La seleccin de mutaciones al nelfinavir puede seguir dos vas diferentes. La mutacin

en el codn 30 podra ser la mutacin centinela. La mayora de las cepas con la

mutacin en la posicin 30 continan siendo sensibles a otros IP (especialmente a la

combinacin ritonavir/saquinavir). Posteriormente pueden aparecer las mutaciones en

el codn 90, generalmente en combinacin con las posiciones 10, 46, y 71. En

presencia de estas mutaciones secundarias, la posibilidad de resistencia cruzada con

otros IP es mucho mayor.

La biodisponibilidad oral del nelfinavir vara entre un 20% a 80%.

La CI95es del 0,0046-0,13 g/ml (0,0007-0,196 M).

Posologa

En la Tabla 16 se muestra la dosificacin del nelfinavir.

Tabla 16. Dosificacin del nelfinavir.


insuficiencia renal


heptica

Dosis peditrica

1250 mg dosveces al da o

750 mg tres

veces al da.

Probablemente norequiera ajustar la

dosis

Usar con precaucin.Se recomienda reducir la

dosis un 25% en

pacientes con coinfeccin

VIH/VHC sin cirrosis

heptica, y un 50% en

aquellos que presenten

cirrosis.

Neonatos: 40 mg/kg dosveces al da (en

investigacin en el

protocolo PACTG 353).

Nios: 20-30 mg/kg tres

veces al da, aunque en

la prctica clnica diaria

se utilizan dosis de 45

mg/kg tres veces al da.


56/71

En >6 aos est en

estudio 50-55 mg/kg dos

veces al da.


Es preferible tomarlo con alimentos, puesto que la presencia de comida en el tracto

gastrointestinal aumenta sustancialmente la absorcin oral del nelfinavir.

Precauciones


Hiperglucemia o diabetes mellitus.

Enfermedad heptica.


Fenilcetonuria, ya que la forma farmacutica en polvo para la administracin oral

contiene 11,2 mg de fenilalanina por gramo.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad al nelfinavir o a cualquiera de sus excipientes.


derivados ergticos, amiodarona, quinidina, estatinas (excepto fluvastatina y

pravastatina), hierba de San Juan, midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina y

triazolam.

Ritonavir (RTV)

Introduccin

El ritonavir fue autorizado por la FDA el 1 de marzo de 1996 para su utilizacin, en

combinacin con otros frmacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infeccin

por el VIH-1 en adultos y nios mayores de dos aos de edad.


57/71

En varios estudios se ha demostrado que el ritonavir puede actuar como potenciador

de otros inhibidores de la proteasa. As, cuando se administra ritonavir a dosis bajas,

es posible reducir la dosis de otros IP, con lo cual los efectos secundarios disminuyen

y son menos graves.

Estructura qumica

Ritonavir (RTV) o [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]-10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-

metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oato de

5-tiazolilmetilo (C37H48N6O5S2) (Figura 17) es un compuesto peptidomimtico inhibidor

de la proteasa.

Figura 17. Estructura qumica del ritonavir.


Norvir: cpsulas blandas de 100 mg y solucin oral de 80 mg/ml (1,25 ml = 100 mg)

en frascos de 90 ml. Las cpsulas deben conservarse en la nevera.





Es un peptidomimtico que inhibe las proteasas del VIH-1 y del VIH-2, con una

selectividad 10 veces mayor por la proteasa del VIH-1 que por la del VIH-2 y unas 500

veces mayor por las proteasas de estos virus que por las proteasas asprticas

humanas, lo que le confiere una potencia antivrica elevada con un ndice teraputico

muy alto.


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Adems, el ritonavir inhibe enzimas que limitan la biodisponibilidad o aceleran el

metabolismo de otros inhibidores de la proteasa, por lo que tambin es usado, cada

vez ms, para estimular y mantener las concentraciones plasmticas de otros

inhibidores de la proteasa.

Se ha observado la presencia de resistencias debido a la sustitucin de aminocidos

en las posiciones 82 y 84 de la proteasa del VIH, y es la sustitucin en la posicin 84

la que determina resistencia en mayor medida. Las cepas resistentes al ritonavir tienen

resistencia cruzada con el indinavir y, en ocasiones, con el saquinavir y el nelfinavir.

Debido a que aparecen efectos secundarios en gran medida, sobre todo a nivel

gastrointestinal, se recomienda iniciar el tratamiento realizando una escalada de dosis

durante las dos primeras semanas. En cualquier caso, y precisamente debido a esto,

no suele utilizarse ya como IP propiamente dicho y, por lo tanto, a dosis plenas, si no

ms bien se usa como potenciador de otros IP y, por consiguiente, a dosis bajas (100

mg cada 12 horas).

La biodisponibilidad oral de ritonavir es del 80%.

La CI90es menor a 0,1 g/ml (menor a 0,138 M).

Posologa

La Tabla 17 presenta la posologa del ritonavir.

Tabla 17. Dosificacin del ritonavir.


insuficienciarenal


heptica

Dosis peditrica

600 mg cada 12 h, que

requiere escalada de

dosis (das 1-2: 300 mg

cada 12 h; das 3-5

aumentar a 400 mg cada

12 h; das 6-7: 500 mg

cada 12 h; das >7 seguir

No requiere

ajustar la dosis,

No dializable.

No hay datos

suficientes.

Usar con precaucin.

Evitar en insuficiencia

heptica grave.

Neonatos: en

investigacin en el

protocolo PACTG 354.

Nios: 400 mg/m2dos

veces al da (iniciar con

250 mg/m2dos veces al

da y aumentar de forma


59/71

600 mg cada 12 h).

Se utiliza a dosis de 100-

200 mg cada 12 h como

inhibidor enzimtico para

potenciar a otros IP.

escalonada durante 5

das). Rango de

dosificacin: 350-400

mg/m2dos veces al da.


La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta de igual forma a las

distintas presentaciones del ritonavir. As, en el caso de la solucin oral, la

concentracin plasmtica mxima y la absorcin disminuyen en presencia de

alimentos. Por el contrario, en el caso de las cpsulas, la absorcin aumenta. No

obstante, se recomienda la administracin conjunta del ritonavir con alimentos. Debido

al mal sabor de la solucin oral, es aconsejable tomarla junto con alimentos salados,

mermelada o batido de chocolate.

Precauciones

Es un potente inhibidor del la isoenzima CYP3A4, lo cual explica la gran cantidad

de interacciones farmacolgicas que se producen.




Alteraciones lipdicas.

Puede producir sndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con

metadona.


Contraindicaciones

Hipersensibilidad al ritonavir o a cualquiera de sus excipientes.

El ritonavir no debe administrarse conjuntamente con amiodarona, anticonceptivos

orales, astemizol, bupropin, cisaprida, clorazepato, clozapina, dextropropoxifeno,

diazepam, derivados ergticos, disulfiram, encainida, estatinas (excepto

pravastatina), estazolam, xtasis, flecainida, flurazepam, hierba de San Juan,


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61/71


Fortovase: cpsulas blandas de saquinavir de 200 mg. Debe conservarse en la

nevera.

Invirase: cpsulas duras de saquinavir mesilato de 200 mg. Est pendiente la

comercializacin de Invirase en cpsulas de 500 mg.





El saquinavir es un inhibidor altamente selectivo tanto de la proteasa del VIH-1 como

de la del VIH-2.

Presenta actividad antivrica a concentraciones mil veces inferiores a las necesarias

para causar citotoxicidad o para inhibir otras proteasas humanas (renina, pepsina,

etc.). ndice teraputico superior a 3000.

Es muy efectivo cuando se toma junto a bajas dosis de ritonavir (que acta como

potenciador del saquinavir). El saquinavir mesilato debe administrarse siempre con

ritonavir, aunque actualmente ambas formulaciones se administran junto con el

potenciador. De esta forma, Invirase es el que parece mostrar mayor

biodisponibilidad y, por lo tanto, eficacia.

El saquinavir presenta sinergismo in vitro con la zidovudina, y es activo cuando se

producen resistencias a la zidovudina. Tambin presenta sinergismo con el interfernalfa-A y con la zalcitabina.

Se observan dos mutaciones comunes e

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Farmacología de Los Fármacos Antirretrovirales