Fármacos antirretrovirales y ganancia de peso:

Sí hay motivos para preocuparse

Vicente Estrada

Hospital Clínico San Carlos

Universidad Complutense, Madrid

GeSIDA 2019

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Kumar S, et al. Front. Endocrinol. 2018

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Weight Gain and Incident Diabetes among HIV Patients on ART Compared to General Population

Ganancia de 2,3 kg en TAR y riesgo de DM2↑14% VIH+pos vs. ↑ 8% VIH-neg

Relative risk of diabetes in HIV+(N = 6,845) and uninfected (N = 24,345) Veterans, by weight change in a one-year interval compared tothose without weight change, adjusted for age, race, sex, baseline BMI, smoking, HCV infection and calendar year at baseline

Herrin S, JAIDS 2016

HIV pos+HIV neg-

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Short-term weight gain after antiretroviral therapy initiation and subsequent risk of CVD

and DM2: the D:A:D study

Diamond: the model was adjusted for pre-ART BMI category, cohort, sex, mode of transmission, CD4 count at ART initiation and age as measured at analysis entry. Triangle: the model was additionally adjusted for triglycerides, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, systolic blood pressure and lipodystrophy as measured at analysis entry. Circle: the model was adjusted for all of the above variables as well as calendar year in a time-updated fashion where possible. The IRRs (95% confidence intervals) for the pre-ART BMI in the final model, with normal weight as the reference category, were as follows: underweight, 0.96 (0.41–2.26); overweight, 1.70 (1.12–2.59); and obese, 4.19 (2.49–7.03).

Achra AC; HIV Med 2016

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Estudios observacionales de INSTI en pacientes naive: Cohorte NA-Accord

Bourgi K, et al. CROI 2019

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Estudios observacionales:Cambio a INSTI

Lake JE, et al CROI 2019

Estudio prospectivo, observacional, de seguimiento de pacientes VIH con supresión viral reclutados en ensayos clínicos ACTG entre 2007-17 (n=691)

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Venter W, et al. NEJM 2019

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Estudio Advance: composición corporal (mujeres)

Venter W, et al. IAS 2019. Mexico City, Mexico. Oral WEAB0405LBVenter W, et al. N Engl J Med 2019; epub 24 July

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Estudio AdvanceGanancia de peso e incremento de la presión arterial GeSIDA 2019

Ganancia de peso en pacientes naïve:Asociado al uso de INSTI de 2ª generación

Análisis conjunto de 8 EECC de Gilead de pacientes que iniciaron TAR entre 2003-15GeSIDA 2019

WEIGHT CHANGE ABSOLUTE WEIGHT

Ganancia de peso en pacientes naïve:Asociado al uso de INSTI de 2ª generación

Análisis conjunto de 8 EECC de Gilead de pacientes que iniciaron TAR entre 2003-15GeSIDA 2019

Mugglin C, et al. EACS 2019

Changes in weight after switching to Dolutegravir in the Swiss Cohort StudyGeSIDA 2019

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Estudios del tejido adiposo

• Estudios animales (DTG > RAL)

– Mayor fibrosis periadipocitaria

– Mayor adipogénesis

• Estudios ex-vivo pacientes VIH con obesidad mórbida

– Incremento adipogénesis

– Resistencia a la insulina

– Disminución adiponectina

Gorwwod J et al. EACS 2019

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Ganancia de peso Grasa subcutánea vs. visceralGeSIDA 2019

Ganancia de peso asociada al uso de fármacos

Fármacos

• Antidepresivos tricíclicos

• Anticonceptivos orales

• Antipsicóticos

• Anticonvulsivantes

• Glucocorticoides

• Antidiabéticos

– Glitazonas

– Sulfonilureas

• β-bloqueantes

Mecanismo fisiopatológico

• Aumento de apetito

• Adipogénesis

• Retención hídrica

• Disminución del gasto energético

• Cambios en la microbiotaintestinal

• Aspectos genéticos

Apovian CM, et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 342–362, 2015

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Fisiopatología de la ganancia de peso asociada a psicofármacos

Verhaegen AA , et al. J Endocrinol Obes 2017

GeSIDA 2019

La prevalencia de obesidad se ha triplicado desde 1975GeSIDA 2019

Índice de masa corporal global, 2014

Gonzalez Minuesa P. Nature Rev 2017

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Mortalidad/morbilidad asociada a la obesidad y sobrepesoGeSIDA 2019

Factores clave en la regulación del balance energéticoGeSIDA 2019

Control de la saciedad y el hambre GeSIDA 2019

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Factores que podrían influir en la ganancia de peso asociados a INSTI/TAF

• Retorno a la salud

• Mejor tolerabilidad de estos fármacos

• Control viral mas rápido

• Efectos adversos desconocidos no relacionados con sumecanismo de acción antiviral?– DTG bloqueo del receptor de melanocortina-4

• TDF posee un efecto hipolipemiante e induce cierta pérdidade peso

• Otros factores confundentes: comorbilidades psiquiátricas, otros fármacos, dieta, ausencia de actividad física

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Potenciales consecuencias de la ganancia de peso con TAR

• Mayor riesgo de DM2

• Mayor riesgo de hipertensión arterial

• Aumento del riesgo de enfermedad CV

• Ausencia de datos clínicos con ganancia de peso asociada a INSTI y/o TAF

• Incremento del riesgo CV asociado a un estado VIH/inflamación/inmune crónicas o factores de riesgo tradicionales

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Incertidumbres sobre el manejo clínico de la ganancia de peso

• Mujer de 47 años que comenzó tratamiento con DTG/ABC/3TC en 2015 con 234 linfocitos CD4 (19%, cociente CD4/CD8 0,3) y RNA-VIH-1 180.000 cop/mL.

• Asintomática, peso 75 Kg (IMC 27,5 kg/m2) al inicio; fumadora.

• Recuperación inmunológica CD4 234→ 546 a los 2 años; supresión viral completa

• Peso 75 → 81 (8%) IMC 27,5 → 31,2

• Colesterol basal 219 → 256 mg/dL.

• Glucosa basal 96 → 105 mg/dL; HbA1C 6%

• TA 140/85 → 155/95 mmHg

• Riesgo CV Regicor 3% → 4%; ASCVD 5,2% → 7,9%

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Incertidumbres clínicas

• Sin resultados los consejos sobre dieta saludable y ejercicio• Retorno a la salud?• Ganancia de peso patológica:

– HTA– Hiperlipemia– Prediabetes– Incremento del riesgo CV

• Modificación del TAR?– Inhibidor de proteasa? (TAF, cobicistat)– Otro INSTI?– NNRTI?

• IECA para HTA• Metformina?• Estilo de vida• Abandono del tabaco

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Incertidumbres sobre el manejo clínico de la ganancia de peso

• Paciente 45 años con VIH desde 2009. Nadir CD4 320. Patología psiquiátrica en tratamiento antidepresivos, ansiolíticos.

• Diferentes tratamientos: EFV/TDF/FTC, RPV/TDF/FTC, RPV/TAF/FTC, RAL+TAF/FTC, EVG/C/TAF/FTC, DTG+TAF/FTC, BIC/TAF/FTC

• Supresión viral prolongada y CD4↑ ahora 1020/µL. • Ganancia de peso desde hace 3-4 años, coincidiendo con el mejor

control viral y el uso de TAF/INSTI.• Peso normal →Obesidad IMC 35 Kg/m2• HTA (3 fármacos), DM2 (HbA1c 9%), Hiperlipemia (pitavastatina+

ezetimibe), eFG 64 mL/m• Polifarmacia, interacciones potenciales• Influencia del TAR?

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Polifarmacia

• BIC/TAF/FTC• Linagliptina/Metformina• Insulina glargina• Pitavastatina• Ezetimiba• Lorazepam• Lormetazepam• Desvenlafaxina• Paliperidona• Bupropion• Lisinopril/HCTZ• Amlodipino• Omeprazol

Alternativas:1. IP potenciados= Interacciones 2. NNRTI= Doravirina con TAF?;

RPV=IBP3. RAL con TAF/FTC?4. Seguir igual?

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Hill A, EACS 2019

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Conclusiones

• El uso de INSTI (DTG y BIC) y TAF se asocia a un incremento significativo del peso en algunos pacientes

• Especialmente a (pero no sólo) mujeres de raza negra• Asociado a desarrollo de obesidad• Incrementa el riesgo cardiovascular de los pacientes

afectos• No existen bases fisiopatológicas definitivas,

alternativas de tratamiento ni esquemas claros de manejo

• Debe preocupar al clínico• Obliga a monitorizar el peso y el riesgo cardiovascular

de los pacientes de manera regular

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