Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica

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David G. Standaert e Joshua M. Galanter

IntroduoCasoBioqumica e Biologia Celular da Neurotransmisso Dopaminrgica

Armazenamento, Liberao, Recaptao e Inativao da Dopamina

Receptores de DopaminaVias Centrais da Dopamina

Dopamina e o Controle do Movimento: Doena de ParkinsonFisiologia das Vias NigroestriataisFisiopatologiaClasses e Agentes Farmacolgicos

Precursores da DopaminaAgonistas dos Receptores de DopaminaInibidores do Metabolismo da DopaminaFarmacologia No-Dopaminrgica na Doena de Parkinson

Dopamina e Transtornos do Pensamento: EsquizofreniaFisiopatologiaClasses e Agentes Farmacolgicos

Agentes Antipsicticos TpicosAgentes Antipsicticos Atpicos

Concluso e Perspectivas FuturasLeituras Sugeridas

INTRODUO

A dopamina (DA) um neurotransmissor catecolamnico que atua como alvo teraputico para alguns dos distrbios importantes do sistema nervoso central (SNC), incluindo a doena de Parkinson e a esquizofrenia. A DA tambm um precursor dos outros neu-rotransmissores catecolamnicos, a norepinefrina e a epinefrina. O mecanismo envolvido na neurotransmisso das catecolaminas possui diversos componentes, que so compartilhados entre os membros da classe, incluindo enzimas de biossntese e metabli-cas. Existem tambm componentes que so especializados para membros individuais da classe, incluindo bombas de recaptao e receptores pr-sinpticos e ps-sinpticos. Este captulo apresenta os princpios subjacentes aos tratamentos atuais das doenas que envolvem, direta ou indiretamente, alteraes na neurotransmisso dopaminrgica. O captulo comea com uma discusso da bio-qumica e da biologia celular da neurotransmisso dopaminrgica e localizao dos principais sistemas DA no crebro. Uma vez for-necida essa base de conhecimentos, o captulo explora a fisiologia, a fisiopatologia e a farmacologia da doena de Parkinson, que resulta da perda especfica de neurnios em um desses sistemas DA, e da esquizofrenia, que atualmente tratada, em parte, com frmacos que inibem a neurotransmisso dopaminrgica.

CasoMark S, um homem de 55 anos de idade, procura o seu mdi-co depois de perceber um tremor na mo direita, que apareceu

gradualmente nesses ltimos meses. Constatou que ele conse-gue manter a mo imvel enquanto se concentra nela, mas que o tremor reaparece rapidamente se ele se distrai. Sua caligrafia tornou-se pequena e difcil de ler, e ele est tendo dificuldade em usar o mouse do computador. A esposa queixa-se de que ele deixou de sorrir e que o seu rosto tornou-se inexpressivo. Declara tambm que o marido est andando mais lentamente e que tem dificuldade em acompanhar o ritmo com que ela anda. Ao v-lo entrar no consultrio, o mdico do Sr. S percebe que est andando curvado, com marcha curta e desajeitada. Ao exame fsico, o mdico constata que o Sr. S apresenta aumento do tnus e rigidez em roda dentada nos membros superiores, particularmente do lado direito; alm disso, significativamente mais lento do que o normal na execuo de movimentos alternados rpidos. O mdico conclui que os sinais e os sintomas do Sr. S mais provavelmente representam os estgios iniciais da doena de Parkinson e prescreve ento uma prova teraputica de levodopa.

QUESTES 1. De que maneira a perda seletiva de neurnios dopami-

nrgicos resulta em sintomas como aqueles observados no Sr. S?

2. Qual dever ser o efeito da levodopa sobre a evoluo da doena do Sr. S?

3. Como a resposta do Sr. S levodopa ir se modificar com o decorrer do tempo?

4. A levodopa constitui a melhor escolha para o Sr. S nesse estgio da doena?

Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 167

BIOQUMICA E BIOLOGIA CELULAR DANEUROTRANSMISSO DOPAMINRGICA

A dopamina pertence famlia de catecolaminas de neuro-transmissores. Alm da dopamina, essa famlia inclui a nore-pinefrina (NE) e a epinefrina (EPI). Como o prprio nome sugere, a estrutura bsica das catecolaminas consiste em um catecol (3,4-diidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por uma ponte etil (Fig. 12.1A). No Cap. 7, foi discutido que as vias catecolaminrgicas no crebro possuem uma organizao de fonte nica-divergente, uma vez que surgem de pequenos grupos de neurnios catecolaminas, que do origem a projees amplamente divergentes. As catecolaminas do SNC modulam a funo da neurotransmisso de ponto a ponto e afetam proces-sos complexos, como humor, ateno e emoo.

O aminocido neutro tirosina o precursor de todas as cate-colaminas (Fig. 12.1B). A maior parte da tirosina obtida da dieta, e uma pequena proporo tambm pode ser sintetizada no fgado a partir da fenilalanina. A primeira etapa na sntese de DA consiste na converso da tirosina em L-DOPA (l -3,4-diidroxifenilalanina ou levodopa) por oxidao da posio 3 no anel de benzeno. Essa reao catalisada pela enzima tiro-sina hidroxilase (TH), uma ferro-enzima (que contm ferro) constituda de quatro subunidades idnticas, tendo, cada uma delas, cerca de 60 kDa. Alm do Fe2+, o TH tambm necessita do co-fator tetraidrobiopterina, que oxidada a diidrobiopterina durante a reao. importante assinalar que a oxidao da tiro-sina a l -DOPA a etapa que limita a velocidade na produo no apenas da DA, mas tambm de todos os neurotransmissores da famlia das catecolaminas.

A prxima e ltima etapa na sntese de DA consiste na con-verso da l -DOPA em DA pela enzima aminocido aromtico descarboxilase (AADC). A AADC cliva o grupo carboxila do carbono da cadeia lateral de etilamina, liberando dixido de carbono. A AADC requer o co-fator fosfato de piridoxal. Embora a AADC seja algumas vezes designada como DOPA descar-boxilase, indiscriminada na sua capacidade de clivar grupos carboxila dos carbonos de todos os aminocidos aromticos e est envolvida na sntese de transmissores no-catecis, como a serotonina. A AADC abundante no crebro. expressa por neurnios dopaminrgicos, mas tambm est presente em clulas no-dopaminrgicas e na glia. Alm disso, a AADC expressa em quase todos os tipos celulares do corpo.

Nos neurnios dopaminrgicos, o produto final da via de sntese das catecolaminas a dopamina. Nas clulas que secre-tam a catecolamina NE, a DA convertida em NE pela enzima dopamina -hidroxilase. Em outras clulas, a NE pode ser convertida subseqentemente em epinefrina pela feniletanola-mina N-metiltransferase. Os neurnios dopaminrgicos care-cem de ambas as enzimas, porm importante ter em mente toda a via de biossntese das catecolaminas, visto que a manipu-lao farmacolgica da biossntese de DA tambm pode alterar a produo de NE e de EPI. Para uma discusso mais completa das ltimas duas etapas na sntese de NE e EPI, ver o Cap. 9.

ARMAZENAMENTO, LIBERAO, RECAPTAO E INATIVAO DA DOPAMINA A DA sintetizada a partir da tirosina no citoplasma do neurnio e, a seguir, transportada no interior de vesculas secretoras para armazenamento e liberao (Fig. 12.2). So necessrias duas bombas moleculares separadas para o transporte da DA nas

NH2HO

O

OH

NH2

HO

HO

OH

O

NH2HO

HO

HO

OH

HO

NH2

HO

OH

HO

HN

HO

HO

R

Ncleo de catecol

Tirosina

TetraidrobiopterinaO2, Fe

2+ Tirosina hidroxilase

Dopamina

Norepinefrina

Epinefrina

L-aminocido aromtico

descarboxilaseFosfato de piridoxal

Dopamina -hidroxilasecido ascrbico

O2, Cu2+

Feniletanolamina

N-metiltransferaseS-adenosilmetionina

A

B

L-DOPA

Fig. 12.1 Sntese das catecolaminas. A. As catecolaminas consistem em um ncleo de catecol com uma cadeia lateral de etilamina (grupo R). O grupo R a etilamina na dopamina, a hidroxietilamina na norepinefrina e a N-metil-hidroxietilamina na epinefrina. B. A dopamina sintetizada a partir do aminocido tirosina atravs de uma srie de reaes em etapas. Nas clulas que contm dopamina -hidroxilase, a dopamina pode ser ainda convertida em norepinefrina; nas clulas que tambm contm feniletanolamina N-metiltransferase, a norepinefrina pode ser convertida em epinefrina.

vesculas sinpticas. Uma ATPase de prtons concentra prtons na vescula, criando um gradiente eletroqumico caracterizado por pH intravesicular baixo (isto , concentrao elevada de pr-

168 | Captulo Doze

DA

Transportador de L-aminocidos aromticos

Tirosina

Tirosina

Potencial de ao

Neurnio dopaminrgico

Transportador de dopamina

Auto-receptor de dopamina

Fenda sinptica

Receptores de dopamina ps-sinpticos

Clula ps-sinptica

L-DOPA

Dopamina

Na+

Ca2+

DOPAC

Na+

VMATH+

MAO

ATP ADPH+

DA

DA

DADA

DA

tons) e um interior eletropositivo da vescula. Esse gradiente explorado por um antiportador de prtons, o transportador de monoaminas vesicular (VMAT), que permite o deslocamento de prtons ao longo do gradiente (para fora da vescula) enquanto efetua o transporte simultneo de DA para dentro da vescula, contra o seu gradiente de concentrao. Com a estimulao da clula nervosa, as vesculas de armazenamento de DA fundem-se com a membrana plasmtica de modo dependente de Ca2+, liberando DA na fenda sinptica. A DA na fenda pode ligar-se tanto a receptores de DA ps-sinpticos quanto a auto-receptores de DA pr-sinpticos (ver adiante).

Existem vrios mecanismos para remover a DA sinptica e interromper o sinal produzido pelo neurotransmissor. A maior parte da DA liberada na fenda sinptica transportada de volta clula pr-sinptica por uma protena de 11 domnios transmem-brana, o transportador de dopamina (DAT). O DAT pertence famlia de bombas de recaptao de catecolaminas. A recap-tao da DA envolve o transporte do neurotransmissor contra o seu gradiente de concentrao e, por conseguinte, requer uma fonte de energia. Por essa razo, o DAT acopla a recaptao de dopamina com o co-transporte de Na+ ao longo de seu gradiente de concentrao na clula. Com efeito, tanto o Na+ quanto o Cl so co-transportados com a DA no interior da clula. Como o gradiente de Na+ mantido pela bomba de Na+/K+-ATPase, a recaptao de DA depende indiretamente da presena de uma bomba de Na+/K+ funcional. A DA captada no interior da clula pr-sinptica pode ser reciclada em vesculas para uso subse-qente na neurotransmisso (pelo VMAT) ou pode ser degradada pela ao das enzimas monoamina oxidase (MAO) ou catecol-O-metil transferase (COMT) (Fig. 12.3).

A MAO uma enzima-chave cuja funo consiste em inter-romper a ao das catecolaminas tanto no crebro quanto na periferia. A MAO encontrada em duas isoformas: a MAO-A, que expressa no crebro, bem como na periferia, e a MAO-B, que se concentra no SNC. Ambas as isoformas da MAO podem degradar a dopamina, bem como uma ampla variedade de compostos monoamnicos. Em condies normais, a MAO-B responsvel pelo catabolismo da maior parte da dopamina do SNC. As diferentes funes desempenhadas pelas isoformas da MAO so terapeuticamente importantes. A inibio seletiva da MAO-B utilizada para aumentar a funo da dopamina no SNC e, em geral, bem tolerada. Por outro lado, a inibio da MAO-A retarda a degradao de todas as catecolaminas cen-trais e perifricas; conforme assinalado no Cap. 9, a inibio da MAO-A pode levar a uma toxicidade potencialmente fatal quando combinada com agentes que liberam catecolaminas, como o simpaticomimtico de ao indireta tiramina, que encontrada em certos vinhos e queijos.

A DA sinptica que no captada na clula pr-sinptica pode difundir-se para fora da fenda sinptica ou ser degradada pela ao da COMT. A COMT expressa no crebro, no fga-do, no rim e no corao; inativa as catecolaminas pela adio de um grupo metila ao grupo hidroxila na posio 3 do anel benzeno. No SNC, a COMT expressa primariamente pelos neurnios. A ao seqencial da COMT e da MAO degrada a DA ao metablito estvel, o cido homovanlico (HVA), que excretado na urina (Fig. 12.3).

RECEPTORES DE DOPAMINAOs receptores de dopamina so membros da famlia de pro-tenas receptoras acopladas protena G. Originalmente, as propriedades dos receptores de dopamina foram classificadas de acordo com seu efeito sobre a formao de AMP cclico

(cAMP): a ativao dos receptores de classe D1 leva a um aumento do cAMP, enquanto a ativao dos receptores da classe D2 inibe a produo de cAMP (Fig. 12.4). Estudos subseqen-tes levaram clonagem das protenas receptoras, revelando cinco receptores distintos, codificados, cada um deles, por um gene separado. Todos os receptores de DA conhecidos exibem a estrutura tpica dos receptores acoplados protena G, com sete domnios transmembrana. A classe D1 contm dois receptores de dopamina (D1 e D5), enquanto a classe D2 contm trs receptores (D2, D3 e D4). Existem duas formas alternativas da protena D2, D2 S (isto , curta) e D2L (isto , longa), que representam variantes de juno alternativas do mesmo gene; sua diferena reside na terceira ala citoplasmtica, que afeta a interao com a protena G, mas no a ligao dopamina.

As cinco protenas receptoras diferentes de dopamina pos-suem distribuies distintas no crebro (Fig. 12.5). Ambos os receptores D1 e D2 so expressos em altos nveis no estria-

Fig. 12.2 Neurotransmisso dopaminrgica. A dopamina (DA) sin teti-zada no citoplasma e transportada em vesculas secretoras pela ao de um antiportador de prtons no-seletivo de monoaminas (VMAT), que impulsionado pelo gradiente eletroqumico criado por uma ATPase de prtons. Com estimulao da clula nervosa, a DA liberada na fenda sinptica, onde o neurotransmissor pode estimular receptores dopamnicos ps-sinpticos e auto-receptores dopamnicos pr-sinpticos. A DA transportada para fora da fenda sinptica pelo transportador de dopamina (DAT) seletivo acoplado ao Na+. A DA citoplasmtica retransportada para dentro das vesculas secretoras pelo VMAT ou degradada pela enzima monoamina oxidase (MAO).

Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 169

membrana ps-sinptica. Os receptores DA tambm so expres-sos em nvel pr-sinptico, nas terminaes dos neurnios dopaminrgicos. Os receptores de dopamina pr-sinpticos, cuja maior parte pertence classe D2, atuam como auto-recep-tores. Esses auto-receptores percebem o fluxo excessivo de dopamina a partir da sinapse e reduzem o tnus dopaminrgico, diminuindo a sntese de DA no neurnio pr-sinptico e redu-zindo a taxa de descarga neuronal e a liberao de dopamina. Ocorre inibio da sntese de DA atravs da infra-regulao da atividade TH dependente do cAMP, enquanto o efeito inibitrio sobre a liberao de DA e a descarga neuronal deve-se, em parte, a um mecanismo distinto que envolve a modulao dos canais de K+ e de Ca2+. O aumento da abertura dos canais de K+resulta em uma maior corrente que hiperpolariza o neurnio, de modo que necessria uma maior despolarizao para atingir o limiar de descarga. A diminuio da abertura dos canais de Ca2+ resulta em nveis diminudos de Ca2+ intracelular. Como o Ca2+ necessrio para o deslocamento da vescula sinptica e a sua fuso com a membrana pr-sinptica, a diminuio dos nveis intracelulares de Ca2+ resulta em liberao diminuda de dopamina.

VIAS CENTRAIS DA DOPAMINAOs neurnios dopaminrgicos centrais originam-se, em sua maior parte, em reas distintas do crebro, como mostra a Fig. 12.6 (ver tambm Fig. 7.8), e possuem projees divergen-tes. Podem ser distinguidas trs vias principais. O maior trato DA no crebro o sistema nigroestriatal, que contm cerca de 80% da DA do crebro. Esse trato projeta-se rostralmente dos corpos celulares na parte compacta da substncia negra at as terminaes que inervam ricamente o ncleo caudado e putmen, dois ncleos que, em seu conjunto, so denominados estriado. O estriado assim designado pelo aspecto listrado dos tratos de fibras brancas que correm por ele; a substncia negra assim denominada pela pigmentao negra que resulta da decomposio da DA em melanina. Os neurnios dopami-nrgicos do sistema nigroestriatal esto envolvidos na estimu-lao do movimento intencional. Sua degenerao resulta em doena de Parkinson.

Medialmente substncia negra, existe uma rea de corpos celulares dopaminrgicos no mesencfalo, denominada rea tegmental ventral (ATV). AATV possui projees amplamen-te divergentes que inervam muitas reas do prosencfalo, mais notavelmente o crtex cerebral, o nucleus accumbens e outras estruturas lmbicas. Esses sistemas desempenham um papel importante e complexo (que ainda est pouco elucidado) na motivao, no pensamento orientado para metas, na regulao do afeto e no reforo positivo (recompensa). O comprometi-mento dessas vias pode estar envolvido no desenvolvimento da esquizofrenia; conforme discutido adiante, o bloqueio da neurotransmisso adrenrgica pode levar a uma remisso dos sintomas psicticos. (Ver Cap. 17 para uma discusso mais completa da via de recompensa.)

Os corpos celulares que contm DA nos ncleos arquea-do e periventricular do hipotlamo projetam axnios para a eminncia mediana do hipotlamo. Esse sistema conhecido como via tbero-infundibular. A dopamina liberada por esses neurnios na circulao porta que conecta a eminncia mediana com a adeno-hipfise e inibe tonicamente a liberao de prolactina pelos lacttrofos da hipfise.

Uma quarta estrutura anatmica, a rea postrema localizada no assoalho do quarto ventrculo, tambm constitui um alvo para terapia dopaminrgica. A rea postrema contm apenas um

NH2HO

HO

O

HO

NH2HO

HO

OH

O

O

HO

OH

O

Dopamina

Neurotransmissor

Principal metablito(excretado na urina)

3-Metoxitiraminacido diidroxifenilactico(DOPAC)

Monoamina

oxidase /

Aldedo

desidrogenase

(MAO/AD)

MAO/AD

Catecol-O-

metiltransferase

(COMT)

cido homovanlico(HVA)

COMT

Fig. 12.3 Metabolismo das catecolaminas. A dopamina metabolizada a cido homovanlico (HVA) atravs de uma srie de reaes. A dopamina oxidada ao cido diidroxifenilactico (DOPAC) pela ao seqencial das enzimas monoamina oxidase (MAO) e aldedo desidrogenase (AD). A seguir, a catecol-O-metiltransferase (COMT) oxida o DOPAC a HVA. Alternativamente, a dopamina metilada a 3-metoxitiramina pela COMT e, em seguida, oxidada a HVA pela MAO e AD. O HVA, o metablito mais estvel da dopamina, excretado na urina.

do (ncleo caudado e putmen), onde desempenham um papel no controle motor dos ncleos basais, bem como no nucleus accumbens (ver Cap. 17) e tubrculo olfatrio. Os receptores D2 tambm so expressos em altos nveis nos lacttrofos da adeno-hipfise, onde regulam a secreo de prolactina (ver Cap. 25). Acredita-se que os receptores D2 desempenhem um papel na esquizofrenia, visto que muitas medicaes antipsicticas exi-bem alta afinidade por esses receptores (ver adiante), embora a localizao dos receptores D2 envolvidos ainda no tenha sido elucidada. Os receptores D3 e D4 esto relacionados aos recep-tores D2 em nvel tanto estrutural quanto funcional e tambm podem estar envolvidos na patogenia da esquizofrenia. Ocorre expresso de altos nveis dos receptores D3 no sistema lmbico,incluindo o nucleus accumbens e o tubrculo olfatrio, enquanto os receptores D4 foram localizados no crtex frontal, diencfa-lo e tronco enceflico. Os receptores D5 apresentam uma distri-buio esparsa e so expressos em baixos nveis, principalmente no hipocampo, tubrculo olfatrio e hipotlamo.

A regulao da formao de cAMP constitui a caracterstica que define as classes de receptores de dopamina, porm os receptores dopamnicos tambm podem afetar outros aspectos da funo celular, dependendo de sua localizao e ligao a sistemas de segundos mensageiros. Os receptores de dopamina so expressos, em sua maioria, sobre a superfcie de neurnios ps-sinpticos, nas sinapses dopaminrgicas. A densidade des-ses receptores estreitamente controlada atravs da insero e remoo reguladas das protenas do receptor de dopamina da

170 | Captulo Doze

Famlia do Receptor D1

D1 D5 D2 D3 D4

Famlia do Receptor D2

N

C

N

C

Estruturaesquemtica

Sistemasde segundosmensageiros

cAMP (atravs de Gs)

Hidrlise de PIP2Mobilizao do Ca2+ (atravs do IP3)Ativao da PKC (atravs do DAG)

EstriadoNeocrtex

HipocampoHipotlamo

EstriadoSubstncia negraHipfise

Tubrculo olfatrioNucleus accumbens

Hipotlamo

Crtex frontalMedula oblongaMesencfalo

cAMP (atravs de Gi)Correntes de K+

Correntes de Ca2+ reguladas por voltagem

Distribuiono SNC

Fig. 12.4 Famlias de receptores de dopamina. Os cinco subtipos de receptores de dopamina (D1D5) podem ser classificados em duas grandes famlias de receptores. A famlia do receptor D1 apresenta uma longa cauda C-terminal e uma ala citoplasmtica curta entre as hlices 5 e 6 transmembrana, enquanto a famlia do receptor D2 apresenta uma cauda C-terminal curta e uma longa ala citoplasmtica entre as hlices 5 e 6. A estimulao da famlia D1 excitatria, aumentando os nveis de cAMP e de Ca2+ intracelular e ativando a proteinocinase C (PKC). A estimulao da famlia D2 inibitria, diminuindo os nveis de cAMP e de Ca2+ intracelular e hiperpolarizando a clula. Os cinco subtipos de receptores exibem padres distintos de distribuio no sistema nervoso central. No subtipo de receptor D2, existem as isoformas D2S e D2L (no mostradas). IP3, trifosfato de inositol; DAG, diacilglicerol.

D1

Cx

CnAc P

TC

TO

HIPP

D5 D2 D3 D4

CnAc

H

ATV

P nAc

Cx

TC TC

TO

HIPPSN HIPP

TO

HIPP

H

TO

H

SN

Fig. 12.5 Localizao dos receptores de dopamina no crebro. A localizao dos cinco subtipos de receptores de dopamina no crebro humano, determinada pela localizao dos mRNA dos receptores em regies correspondentes do crebro do rato, mostrada em azul em corte coronal. Ambos os receptores D1 e D2 localizam-se no ncleo caudado e putmen (o estriado), no nucleus accumbens, na tonsila do cerebelo, no tubrculo olfatrio e no hipocampo. Alm disso, os receptores D1 so encontrados no crtex cerebral, enquanto os receptores D2 esto presentes na substncia negra, na rea tegmental ventral e no hipocampo. Abreviaturas: ATV = rea tegmentar ventral, C = ncleo caudado, Cx = crtex cerebral, H = hipotlamo, HIPP = hipocampo, nAc = nucleus accumbens, P = putmen, SN = substncia negra, TC = tonsila do cerebelo, TO = tubrculo olfatrio.

nmero modesto de neurnios de dopamina intrnsecos, porm uma alta densidade de receptores dopamnicos (principalmente da classe D2). A rea postrema um dos rgos circunven-triculares que atuam como quimiorreceptores sangneos. Ao contrrio do restante do crebro, os vasos sangneos nos rgos circunventriculares so fenestrados, permitindo uma comunicao entre o sangue e o SNC (isto , os rgos circun-ventriculares esto fora da barreira hematoenceflica (BHE)).

A estimulao dos receptores de DA na rea postrema ativa os centros do vmito do crebro e constitui uma das causas de vmito. Os frmacos que bloqueiam os receptores D2 de dopa-mina so utilizados no tratamento da nusea e dos vmitos.

A ocorrncia de um distrbio em qualquer um desses sis-temas dopaminrgicos pode resultar em doena. A doena de Parkinson, que causada por uma desregulao da neurotrans-misso dopamnica, e a esquizofrenia, que tambm resulta de

Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 171

uma neurotransmisso dopamnica anormal, so dois desses exemplos. Essas duas doenas e as intervenes farmacolgicas utilizadas no seu tratamento so discutidas adiante. Como a manipulao farmacolgica dos sistemas dopaminrgicos nem sempre especfica de determinado sistema, possvel pre-ver muitos dos efeitos adversos dos frmacos que atuam sobre esses sistemas, com base nos seus efeitos nos outros sistemas dopaminrgicos.

DOPAMINA E O CONTROLE DO MOVIMENTO: DOENA DE PARKINSON

FISIOLOGIA DAS VIAS NIGROESTRIATAISOs ncleos basais desempenham um papel fundamental na regu-lao do movimento voluntrio e constituem o local da pato-logia na doena de Parkinson. Os ncleos basais no possuem conexo direta com os neurnios motores espinais e, por con-seguinte, no controlam diretamente os movimentos individuais dos msculos. Na verdade, a sua funo consiste em auxiliar a aprendizagem dos padres coordenados de movimento e facili-tar a execuo dos padres motores aprendidos. A dopamina desempenha um papel central na operao desse sistema ao sinalizar quando movimentos desejados so executados com sucesso e impulsionando o processo de aprendizagem.

Em nvel anatmico, os ncleos basais formam uma ala reen-trante ao receber impulsos do crtex cerebral, processar essa informao no contexto do influxo dopaminrgico da substncia negra e devolver a informao ao crtex atravs do tlamo. O circuito interno dos ncleos basais constitudo de vrios com-ponentes. O estriado (ncleo caudado e putmen) o ncleo de influxo primrio do sistema, enquanto a parte interna do globo plido e a parte reticulada da substncia negra so os ncleos de descarga. So interconectados atravs de dois interncleos, o ncleo subtalmico e a parte externa do globo plido.

Grande parte do processamento da informao efetuada pelos ncleos basais ocorre no estriado. Os impulsos corticais para essa estrutura so excitatrios e utilizam o glutamato como transmissor. O estriado tambm o alvo da via nigroestriatal dopaminrgica. Os neurnios no estriado so de vrios tipos. Os neurnios so, em sua maioria, neurnios espinhosos mdios. Essas clulas so crivadas com espinhos que recebem impul-sos de axnios corticoestriatais. Esses neurnios espinhosos mdios liberam o transmissor inibitrio GABA e emitem suas projees para dois alvos distais, formando a via direta e a via indireta (Fig. 12.7). O estriado tambm contm vrias popula-es pequenas, porm importantes, de interneurnios, incluindo neurnios que liberam acetilcolina. Esses interneurnios parti-cipam na intercomunicao entre as vias direta e indireta.

O equilbrio de atividade entre as vias direta e indireta regula o movimento. A via direta, formada por neurnios estriatais que expressam primariamente receptores D1 de dopamina, projeta-se diretamente para a sada dos ncleos basais, o segmento interno do globo plido. Estes ltimos neurnios inibem tonicamen-te o tlamo, que, por sua vez, envia projees excitatrias ao crtex que do incio ao movimento. Dessa maneira, a ativao da via direta desinibe o tlamo, isto , a via direta estimula o movimento. A via indireta, formada por neurnios estriatais que expressam predominantemente receptores D2, projeta-se para o segmento externo do globo plido, que, por sua vez, inibe neu-rnios no ncleo subtalmico. Os neurnios no ncleo subtal-mico so neurnios glutamatrgicos excitatrios que se projetam para o segmento interno do globo plido. Em conseqncia dessa via em mltiplas etapas, a ativao da via indireta desinibe os neurnios do ncleo subtalmico, que, por sua vez, estimulam neurnios no segmento interno do globo plido a inibir o tlamo, isto , a via indireta inibe o movimento.

A expresso diferencial dos receptores D1 e D2 nas duas vias leva a diferentes efeitos da estimulao dopaminrgica. Apresena de nveis aumentados de dopamina no estriado tende a ativar neurnios que expressam D1 na via direta, enquanto inibe os neurnios da via indireta que expressam D2. Observe que ambos os efeitos promovem o movimento. O efeito oposto observado na doena de Parkinson, um estado de deficincia de dopamina: a via direta apresenta uma reduo de atividade, enquanto a via indireta encontra-se hiperativa, resultando em reduo do movimento.

Naturalmente, esse modelo de funo dos ncleos basais muito simplificado, porm tem sido til para desenvolver uma compreenso mais profunda do modo pelo qual os ncleos basais atuam. Uma importante deduo feita com base nesse modelo a de que, na doena de Parkinson, a via indireta (e, em particular, o ncleo subtalmico) deve estar hiperativa. Essa previso foi comprovada diretamente por registros eltri-cos feitos em pacientes vivos com doena de Parkinson. Alm disso, tratamentos cirrgicos voltados para o ncleo subtalmi-co, como estimulao cerebral profunda nesse local, so, hoje em dia, freqentemente utilizados no tratamento da doena de Parkinson quando a abordagem farmacolgica inadequada.

FISIOPATOLOGIANa doena de Parkinson, ocorre uma perda seletiva de neurnios dopaminrgicos na parte compacta da substncia negra (Fig. 12.7). A extenso da perda profunda, com destruio de pelo menos 70% dos neurnios quando aparecem pela primeira vez os sintomas; com freqncia, observa-se uma perda de 95% dos neurnios na necropsia. A destruio desses neurnios resulta nas caractersticas fundamentais da doena: bradicinesia, ou

Hipotlamo

rea tegmental ventral Substncia negra

rea postrema

Fig. 12.6 Vias centrais de dopamina. Os neurnios dopaminrgicos originam-se de certo nmero de ncleos especficos no crebro. Os neurnios que se originam no hipotlamo e projetam-se para a hipfise (seta azul) so tonicamente ativos e inibem a secreo de prolactina. Os neurnios que se projetam da substncia negra para o estriado (setas em pontilhado) regulam o movimento. Acredita-se que os neurnios dopaminrgicos que se projetam da rea tegmental ventral para o sistema lmbico e o crtex pr-frontal (setas pretas cheias) desempenham papis na regulao do humor e do comportamento. A rea postrema contm uma alta densidade de receptores de dopamina, e a estimulao desses receptores ativa os centros do vmito do crebro.

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lentido anormal dos movimentos; rigidez, uma resistncia ao movimento passivo dos membros; comprometimento do equil-brio postural, que predispe a quedas; e tremor caracterstico quando os membros esto em repouso.

Os mecanismos subjacentes destruio dos neurnios DAna substncia negra na doena de Parkinson ainda no esto totalmente elucidados. Foram implicados tanto fatores ambien-tais quanto influncias genticas. Em 1983, o desenvolvimen-to inesperado de doena de Parkinson em usurios do opiide sinttico meperidina (ver Cap. 16) levou ao reconhecimento do primeiro agente que provoca diretamente doena de Parkinson e prova cabal de que fatores ambientais podem causar doena de Parkinson. Esses indivduos, que eram jovens e sadios nos demais aspectos, desenvolveram repentinamente sintomas parkinsonia-nos graves que responderam levodopa. Todos os casos foram relacionados a um nico lote contaminado de meperidina que tinha sido sintetizada em um laboratrio improvisado. Foi cons-tatado ser o contaminante a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidro-piridina (MPTP), que se forma como impureza na sntese da meperidina quando a sua produo efetuada por um perodo

muito longo ou em temperatura muito alta. Estudos realizados em primatas no-humanos mostraram que a MPTP oxidada no crebro a MPP+ (1-metil-4-fenil-piridnio), que seletivamente txico para os neurnios da substncia negra. Apesar das pesqui-sas extensas, no parece existir nenhuma quantidade significante de MPTP no meio ambiente comum, e a prpria MPTP no constitui o fator etiolgico da maioria dos casos de doena de Parkinson. Entretanto, podem existir outros fatores ambientais que tenham um efeito mais sutil sobre o desenvolvimento da doena, como exposio a certos pesticidas.

Pesquisas recentes estabeleceram que certos fatores gen-ticos podem causar doena de Parkinson. Os exemplos mais bem estudados so famlias com mutaes na protena -sinu-clena, levando a uma forma autossmica dominante de doena de Parkinson. Embora a sua funo no esteja bem elucidada, essa protena parece estar envolvida na formao de vesculas de neurotransmissores e na liberao de dopamina no crebro. Foram identificados pelo menos quatro outros genes como cau-sa de doena de Parkinson em uma ou mais famlias. Essas des-cobertas genticas forneceram indcios importantes na biologia

Putmen

Normal

Atividade equilibrada das vias direta e indireta

Via direta(permite o movimento)

Via diretaAtividade reduzida,devido perda daestimulao de D1

Inibio do movimento

Aumento da atividade,devido liberao da

inibio de D2

Inibio do movimento

Influxo glutamatrgicodo crtex

Influxo dopaminrgicoda SNc

Via indireta(inibe o movimento)

ACh

D1

D2

Putmen

Doena de Parkinson

Via direta inibida e via indireta ativada,levando a uma reduo do movimento

Influxo glutamatrgicodo crtex

Influxo dopaminrgicoda SNc

Via indireta

ACh

D2

D1

Tlamo

Crtexmotor

Ncleo caudado

Viadireta

Via indireta

Putmen

GPeGPiSTN

SNcSNr

Para neurniosmotores espinais

Fig. 12.7 Efeito da doena de Parkinson sobre as vias dopaminrgicas que regulam o movimento. Duas vias principais nos ncleos da base regulam o movimento: a via indireta, que inibe o movimento, e a via direta, que permite a realizao de movimento. A dopamina inibe a via indireta e estimula a via direta, resultando em uma tendenciosidade efetiva que permite o movimento voluntrio. As vias excitatrias so mostradas em azul, e as vias inibitrias, em preto. A via direta emite sinais do hipotlamo para o GPi, o tlamo e o crtex, enquanto a via indireta emite sinais do putmen para o GPe, o STN, o GPi, o tlamo e o crtex. GPi, segmento interno do globo plido. GPe, segmento externo do globo plido. SNc, parte compacta da substncia negra. SNr, parte reticulada da substncia negra. STN, ncleo subtalmico. Detalhe: Os neurnios das vias tanto direta quanto indireta no putmen recebem influxos do sistema dopaminrgico nigroestriatal (seta azul pontilhada) e dos sistemas glutamatrgicos corticais (seta azul cheia), processam esses influxos no contexto de influncias colinrgicas locais (ACh) e transmitem um efluxo GABArgico (no ilustrado). A degenerao dos neurnios dopaminrgicos na substncia negra resulta em estimulao deficiente da via direta (que permite o movimento) e inibio insuficiente da via indireta (que inibe o movimento). O resultado final consiste em escassez de movimento. A seta cinza pontilhada indica uma atividade diminuda causada pela estimulao deficiente, enquanto a seta preta espessa indica aumento de atividade produzido pela inibio insuficiente.

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Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 173

da doena de Parkinson e permitiram o desenvolvimento de modelos de drosfila e camundongos transgnicos, que servem de plataforma para o desenvolvimento de novos tratamentos. Embora essas descobertas genticas tenham proporcionado um maior conhecimento da biologia da doena de Parkinson, importante assinalar que todas as diferentes causas genticas identificadas at o momento respondem por menos de 5% dos casos, e que a maioria dos casos continua sendo de etiologia desconhecida. A etiologia da doena de Parkinson na maioria dos pacientes provavelmente multifatorial, com contribuies de fatores tanto genticos quanto ambientais.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOSA doena de Parkinson uma afeco progressiva. A perda dos neurnios dopaminrgicos comea uma dcada ou mais antes do aparecimento efetivo dos sintomas, e essa perda con-tinua de modo inexorvel. Todos os tratamentos atualmente disponveis so sintomticos, o que significa dizer que eles tratam os sintomas, mas no alteram o processo degenerativo subjacente. Esses tratamentos sintomticos so muito teis e podem restaurar a funo e a qualidade de vida durante mui-tos anos, porm a evoluo da doena leva finalmente a uma crescente dificuldade no controle desses sintomas. Alm disso, algumas manifestaes da doena de Parkinson no respondem bem s medicaes atuais, particularmente o comprometimento cognitivo e a demncia que caracterizam os estgios avanados da doena e que resultam da extenso do processo mrbido do sistema dopaminrgico para outras reas do crebro. A meta de grande parte da pesquisa atual consiste em desenvolver trata-mentos neuroprotetores e neurorrestauradores, capazes de retardar ou eliminar a necessidade de tratamento sintomtico e evitar as complicaes tardias da doena.

As intervenes farmacolgicas atualmente utilizadas na doena de Parkinson visam, em sua maioria, restaurao dos

nveis de DA no crebro. Em geral, as medicaes empregadas no manejo da doena de Parkinson podem ser divididas em precursores da DA, agonistas dos receptores de DA e inibido-res da degradao de DA. Os tratamentos no-dopaminrgicos disponveis, como agentes anticolinrgicos que modificam a funo dos interneurnios estriatais, desempenham um papel menor, porm ainda til.

Precursores da DopaminaA levodopa foi utilizada pela primeira vez no tratamento da doena de Parkinson h mais de 30 anos e continua sendo o tratamento mais efetivo para a doena. A prpria DA no apropriada, visto que incapaz de atravessar a BHE. Entretanto, o precursor imediato da DA, a l -DOPA (levodopa), rapida-mente transportado atravs da BHE pelo transportador de ami-nocidos neutros (ver Cap. 7); uma vez no SNC, a l -DOPA convertida em dopamina pela enzima AADC. Por conseguinte, a l -DOPA deve competir com outros aminocidos neutros pelo seu transporte atravs da BHE, e a sua disponibilidade no SNC pode ser comprometida por refeies recentes de protena (ver o caso descrito na introduo no Cap. 7).

A levodopa administrada por via oral rapidamente con-vertida em dopamina pela AADC no trato gastrintestinal. Esse processo metablico diminui a quantidade de levodopa capaz de alcanar a barreira hematoenceflica para o seu transporte no SNC e tambm aumenta os efeitos adversos perifricos que resultam da gerao de dopamina na circulao perifrica (pre-dominantemente nusea, devido ligao dessa dopamina aos receptores de dopamina na rea postrema). Quando a levodopa administrada isoladamente, apenas 1 a 3% da dose adminis-trada alcanam o SNC em sua forma inalterada. Para reforar os nveis de levodopa disponveis para o crebro e reduzir os efeitos adversos do metabolismo perifrico da levodopa, ela quase sempre administrada em combinao com carbidopa,

Periferia Crebro

3-O-MD

Entacapona

Tolcapona

Carbidopa

Tolcapona

Selegilina

Rasagilina

3MT

L-DOPA

COMT COMT

LNAA

AADC

AADCL-DOPA

Barreira hematoenceflica

DA

DA DOPAC

MAOB

Fig. 12.8 Efeitos da carbidopa, dos inibidores da COMT e dos inibidores da MAOB sobre o metabolismo perifrico e central da levodopa. A levodopa (l -DOPA) administrada por via oral metabolizada nos tecidos perifricos e no trato gastrintestinal (GI) pela l -aminocido aromtico descarboxilase (AADC), pela catecol-O-metiltransferase (COMT) e pela monoamina oxidase A (MAOA; no indicada). Esse metabolismo diminui consideravelmente a dose efetiva de levodopa disponvel para o crebro e aumenta significativamente os efeitos adversos perifricos do frmaco. A carbidopa um inibidor da AADC que no tem a capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. Quando se administra levodopa em combinao com carbidopa, uma maior frao da levodopa torna-se disponvel para o crebro. Por conseguinte, necessria uma dose menor de levodopa para obter uma eficcia clnica, e o frmaco apresenta menos efeitos adversos graves na periferia. Ao inibir a COMT na periferia, a entacapona e a tolcapona aumentam, de modo semelhante, a frao de levodopa perifrica disponvel para o crebro. A l -DOPA transportada atravs da barreira hematoenceflica pelo transportador de l -aminocidos neutros (LNAA) e metabolizada a dopamina (DA) pela AADC. No interior do crebro, a DA metabolizada pela COMT e pela MAOB. A tolcapona (um inibidor da COMT) e a selegilina e rasagilina (inibidores seletivos da MAOB) aumentam a eficincia do tratamento com levodopa ao inibir o metabolismo da DA no crebro. 3-O-MD, 3-O-metilDOPA. DOPAC, cido diidroxifenilactico. 3MT, 3-metoxitiramina.

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um inibidor da AADC (Fig. 12.8). A carbidopa impede efetiva-mente a converso da levodopa em DA na periferia. O aspecto importante que, como a carbidopa no capaz de atravessar a BHE, ela no interfere na converso da levodopa em DA no SNC. A carbidopa aumenta a frao da levodopa administrada por via oral disponvel no SNC de 1-3% (na ausncia de car-bidopa) para 10% (com carbidopa), permitindo uma reduo significativa na dose de levodopa e uma diminuio na inci-dncia de efeitos adversos perifricos.

Muitos pacientes com doena de Parkinson apresentam uma notvel melhora sintomtica com a combinao de levodopa e carbidopa, particularmente na fase inicial da doena. Com efei-to, a obteno de uma melhora sintomtica aps o incio do tratamento com levodopa considerada diagnstica da doena de Parkinson. Entretanto, com o decorrer do tempo, a eficincia da levodopa declina. O uso contnuo resulta tanto em tolern-cia quanto em sensibilizao medicao, que se manifesta por um estreitamento drstico da janela teraputica. medida que o paciente continua tomando levodopa, ele necessita de uma maior quantidade do frmaco para produzir uma melhora clinicamente significativa dos sintomas. Esses pacientes desenvolvem flutua-es na funo motora, que incluem perodos de congelamento e aumento da rigidez, conhecidos como perodos desligados, alternando com perodos de movimento normal ou at mesmo discintico, conhecidos como perodos ligados. Esses perodos ligados ocorrem, em geral, pouco depois da administrao de levodopa/carbidopa, quando uma grande quantidade de dopami-na liberada no estriado. Os perodos ligados podem ser ini-cialmente controlados pelo uso de doses menores da medicao, embora isso aumente a probabilidade de perodos desligados. Os perodos desligados tendem a ocorrer quando os nveis plasmticos de levodopa declinam e podem ser compensados por um aumento da dose de levodopa ou da freqncia de doses administradas. Com a evoluo da doena, o controle desses sintomas torna-se cada vez mais difcil.

O efeito adverso mais profundo da levodopa consiste na sua tendncia a causar discinesias, ou movimentos rtmicos incon-trolveis da cabea e do tronco. Esses movimentos aparecem em pelo menos metade de todos os pacientes dentro de 5 anos aps o incio do frmaco e, em geral, agravam-se com a evolu-o da doena. semelhana do fenmeno de liga/desliga ou de intermitncia, as discinesias esto habitualmente associadas dose de levodopa, ocorrendo nos momentos de concentrao plasmtica mxima de levodopa. Por conseguinte, as discinesias tambm podem ser controladas inicialmente pelo uso de doses menores de levodopa a intervalos mais freqentes. Infelizmente, medida que a doena evolui, o tratamento contnuo leva a um agravamento das discinesias e do fenmeno de intermitncia, a ponto de que ambos esto quase sempre presentes.

Embora as discinesias e as flutuaes da funo motora induzidas pela levodopa sejam complexas e pouco elucidadas, acredita-se que pelo menos dois fatores possam contribuir para esses efeitos adversos. Em primeiro lugar, a destruio cont-nua dos neurnios dopaminrgicos com a evoluo da doena de Parkinson resulta numa incapacidade crescente do estriado de armazenar efetivamente a dopamina e tambm diminui a capacidade das terminaes de dopamina de tamponar as con-centraes sinpticas da dopamina. Em segundo lugar, o trata-mento crnico com levodopa parece produzir adaptaes nos neurnios ps-sinpticos no estriado. Em condies normais, as concentraes de dopamina nas sinapses estriatais so estrei-tamente reguladas. As grandes flutuaes da concentrao de dopamina produzidas pela administrao intermitente de levo-dopa oral induzem alteraes na expresso dos receptores de

dopamina na superfcie celular e nos eventos de sinalizao ps-receptor. Essas adaptaes ps-sinpticas alteram a sensi-bilidade da clula aos nveis sinpticos de dopamina, acentu-ando ainda mais as respostas associadas a concentraes altas (perodo ligado, discinesia) e baixas (perodo desligado, acinesia) do transmissor.

O declnio previsvel de eficcia e o aumento dos efeitos adversos que resultam do tratamento prolongado com levodopa levaram a discusses sobre o momento apropriado de iniciar o tratamento da doena de Parkinson com levodopa e sobre os mritos relativos de retardar o uso desse frmaco nos estgios iniciais da doena. Estudos recentes sugeriram que pode haver vantagens no tratamento inicial com frmacos diferentes da levodopa, particularmente os agonistas do receptor de dopa-mina (ver adiante); todavia, essas alternativas podem levar a efeitos adversos mais graves do que os da levodopa, pelo menos em alguns pacientes. Alm disso, a maioria dos pacientes ini-cialmente tratados com outros frmacos geralmente necessita de tratamento com levodopa em algum momento. A levodopa continua sendo o tratamento mais efetivo para a doena de Parkinson, e a sua administrao deve ser iniciada to logo outras terapias sejam incapazes de controlar efetivamente os sintomas parkinsonianos. Outras demoras no tratamento com levodopa esto associadas a uma taxa reduzida de controle dos sintomas e aumento da mortalidade.

Agonistas dos Receptores de DopaminaOutra estratgia para aumentar a neurotransmisso dopaminr-gica utilizar diretamente como alvo o receptor de DA ps-sinptico atravs do uso de agonistas dos receptores de DA. Os derivados do esporo do centeio, como a bromocriptina (agonista D2) e a pergolida (D1 e D2), e os agonistas no-esporo do centeio, como o pramipexole (D3>D2) e o ropi-nirol (D3>D2), foram todos utilizados com sucesso como adjuvantes no tratamento com levodopa. Os agonistas dos receptores DA, como classe, possuem vrias vantagens. Como se trata de molculas no-peptdicas, esses frmacos no com-petem com a levodopa ou outros aminocidos neutros pelo seu transporte atravs da BHE. Alm disso, como no necessitam de converso enzimtica pela AADC, permanecem efetivos numa fase avanada da evoluo da doena de Parkinson. Todos os agonistas do receptor de dopamina de uso atual apresentam meias-vidas mais longas que a da levodopa, permitindo o uso menos freqente de doses e propiciando uma resposta mais uniforme s medicaes.

A principal limitao ao uso dos agonistas dos receptores de dopamina consiste na sua tendncia a induzir efeitos adversos indesejveis. Isso se aplica particularmente aos derivados do esporo do centeio mais antigos, a bromocriptina e a pergolida. Ambos os frmacos podem causar nusea significativa, edema perifrico e hipotenso. Os agonistas da dopamina mais recen-tes, que no so derivados do esporo do centeio, o pramipexol e o ropinirol, tm menos tendncia a produzir esses efeitos adversos; em conseqncia, esses frmacos so utilizados com muito mais freqncia do que os derivados do esporo do cen-teio. Todos os agonistas da dopamina tambm podem produzir uma variedade de efeitos colaterais cognitivos, incluindo seda-o excessiva, sonhos vvidos e alucinaes.

Estudos recentes examinaram o uso do pramipexol e do ropinirol como monoterapia inicial para doena de Parkinson. Acreditava-se que, como os agonistas da dopamina apresen-tam meias-vidas mais longas que a da levodopa, pudessem ter menos tendncia a induzir perodos desligados. Esses estudos

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Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 175

mostraram que o uso dos agonistas dos receptores de dopamina como tratamento inicial para doena de Parkinson retarda o incio dos perodos desligados e as discinesias; entretanto, observa-se tambm um aumento na taxa de efeitos adversos em comparao com o tratamento inicial com levodopa. No momento atual, muitos mdicos utilizam agonistas da dopami-na como tratamento inicial da doena de Parkinson, particular-mente em indivduos mais jovens.

Inibidores do Metabolismo da DopaminaUma terceira estratgia que vem sendo utilizada no tratamento da doena de Parkinson envolve a inibio da degradao da DA. Os inibidores tanto da MAO-B (a isoforma da MAO que predomina no estriado) quanto da COMT tm sido utilizados como adjuvantes da levodopa na prtica clnica (Fig. 12.8). A selegilina um inibidor da MAO que, em doses baixas, seletiva para a MAO-B. No interfere no metabolismo peri-frico das monoaminas pela MAO-A e evita os efeitos txicos da tiramina de origem diettica e de outras aminas simpatico-mimticas associadas ao bloqueio no-seletivo da MAO (ver Cap. 13). Uma desvantagem da selegilina o fato de que esse frmaco forma um metablito potencialmente txico, a anfe-tamina, que pode causar insnia e confuso, particularmente no indivduo idoso. A rasagilina, um inibidor mais recente da MAO-B que no forma metablitos txicos, foi recentemente aprovada nos Estados Unidos. Tanto a rasagilina quanto a selegilina melhoram a funo motora na doena de Parkinson quando utilizadas isoladamente, e ambas podem aumentar a eficincia do tratamento com levodopa.

A tolcapona e a entacapona inibem a COMT e, portanto, inibem a degradao da DA. A tolcapona um agente altamente lipossolvel que pode atravessar a BHE, enquanto a entacapona distribui-se apenas na periferia. Ambos os frmacos diminuem o metabolismo perifrico da levodopa e, portanto, a tornam mais disponvel para o SNC. Como o seu mecanismo de ao difere daquele da carbidopa (que bloqueia a AADC), os inibi-dores da COMT podem ser utilizados em combinao com a carbidopa para estender ainda mais a meia-vida da levodopa e facilitar a sua entrada no crebro. Nos estudos clnicos condu-zidos, foi constatado que esses inibidores da COMT reduzem os perodos desligados associados a nveis plasmticos dimi-nudos de levodopa. Embora a tolcapona tenha uma vantagem terica sobre a entacapona, visto que ela pode atuar tanto no crebro quanto na periferia (Fig. 12.8), houve diversos relatos de hepatotoxicidade fatal associada ao uso da tolcapona. Por conseguinte, na prtica, a entacapona constitui o inibidor da COMT mais amplamente utilizado.

Farmacologia No-Dopaminrgica na Doena de ParkinsonA amantadina, o triexifenidil e a benztropina so frmacos que no afetam diretamente as vias dopaminrgicas mas que, entretanto, so efetivos no tratamento da doena de Parkinson. A amantadina foi desenvolvida e comercializada principal-mente como agente antiviral para reduzir o tempo e a gravidade das infeces pelo vrus influenza A (ver Cap. 36). Todavia, nos pacientes com doena de Parkinson, a amantadina usada no tratamento das discinesias induzidas pela levodopa que surgem tardiamente na evoluo da doena. Acredita-se que o mecanismo pelo qual a amantadina diminui a discinesia envolve o bloqueio dos receptores NMDA excitatrios. O triexifenidil e a benztropina so antagonistas dos receptores muscarnicos

e reduzem o tnus colinrgico no SNC. Diminuem mais o tremor do que a bradicinesia e, portanto, so mais efetivos no tratamento de pacientes em que o tremor constitui a principal manifestao clnica da doena de Parkinson. Acredita-se que esses agentes anticolinrgicos atuam ao modificar as aes dos neurnios colinrgicos estriatais, que regulam as interaes dos neurnios das vias direta e indireta.

DOPAMINA E TRANSTORNOS DO PENSAMENTO: ESQUIZOFRENIA

FISIOPATOLOGIAA esquizofrenia um transtorno do processo mental caracteri-zado por um ou mais episdios de psicose (comprometimento do sentido da realidade). Os pacientes podem manifestar tran-stornos da percepo, pensamento, fala, emoo e/ou ativi-dade fsica. Os sintomas esquizofrnicos so divididos em duas am plas categorias. Os sintomas positivos envolvem o desenvolvimento de funes anormais; esses sintomas incluem delrios (crenas distorcidas ou falsas e interpretao incor-reta das percepes), alucinaes (percepes anormais, par-ticularmente auditivas), fala desorganizada e comportamento catatnico. Os sintomas negativos envolvem a reduo ou perda das funes normais; esses sintomas incluem afeto embotado (diminuio na gama ou intensidade de expresso emocional), alogia (diminuio da fluncia da fala) e avolio (dimi nui o do comportamento orientado para metas). Os crit-rios da American Psychiatric Association para a esquizofrenia esto listados no Boxe 12.1.

Tipicamente, a esquizofrenia afeta indivduos no final da adolescncia e incio da segunda dcada de vida. O distrbio afeta igualmente ambos os sexos. Nos Estados Unidos, cerca de 4,75 milhes de indivduos sofrem de esquizofrenia, e so diagnosticados 100.000 a 150.000 novos casos anualmente. Foi demonstrado um componente gentico da doena, porm a taxa de concordncia entre gmeos idnticos de apenas 50%. Por conseguinte, a esquizofrenia parece ter uma etiologia multifa-torial, com componentes tanto genticos quanto ambientais.

O modelo mais comumente citado para explicar a patogenia da esquizofrenia a hiptese da dopamina, segundo a qual a doena causada por nveis elevados ou desregulados de neuro-transmisso DA no crebro. Essa hiptese surgiu da observao emprica de que o tratamento com antagonistas dos receptores DA, especificamente antagonistas D2, alivia vrios dos sintomas da esquizofrenia em muitos dos pacientes com a doena, mas no em todos. A hiptese DA sustentada por vrias outras observa-es clnicas. Em primeiro lugar, alguns pacientes que fazem uso de substncias que aumentam os nveis de DA ou que ativam os receptores de dopamina no SNC, incluindo anfetaminas, coca-na e apomorfina, desenvolvem um estado esquizofreniforme, que desaparece quando a dose da droga diminuda. Em segundo lugar, as alucinaes constituem um efeito adverso conhecido do tratamento da levodopa na doena de Parkinson. Por fim, como o tratamento com antipsicticos que bloqueiam os receptores de DA modifica os nveis do metablito da DA, HVA, no plasma, na urina e no LCR, os pesquisadores conseguiram correlacionar os nveis diminudos do metablito da DA e, conseqentemente, os nveis diminudos de DA com uma melhora clnica dos sintomas esquizofrnicos.

Acredita-se que a desregulao da neurotransmisso dopa-minrgica na esquizofrenia ocorre em locais anatmicos espe-

176 | Captulo Doze

cficos do crebro. O sistema mesolmbico um trato dopa-minrgico que se origina na rea tegmental ventral e que se projeta para o nucleus accumbens, o estriado ventral, partes da tonsila do cerebelo e hipocampo e outros componentes do sistema lmbico. Esse sistema est envolvido no desenvolvi-mento das emoes e memria, e alguns aventaram a hiptese de que a hiperatividade mesolmbica o fator responsvel pelos sintomas positivos da esquizofrenia. Essa hiptese sustentada pela tomografia por emisso de psitrons (PET) do crebro de pacientes apresentando os sinais mais precoces da esquizofre-nia; as imagens da PET mostram alteraes no fluxo sangneo do sistema mesolmbico, representando alteraes no nvel de funcionamento desse sistema. Os neurnios dopaminrgicos do sistema mesocortical originam-se na rea tegmental ventral e projetam-se para regies do crtex cerebral, particularmente o crtex pr-frontal. Como o crtex pr-frontal responsvel pela ateno, planejamento e comportamento motivado, foi formula-da a hiptese de que o sistema mesocortical pode desempenhar um papel nos sintomas negativos da esquizofrenia.

Entretanto, todas as evidncias que apontam para a DA na patogenia da esquizofrenia so circunstanciais, e muitas delas so conflitantes. As alteraes nos nveis de DA, particularmente nos

sistemas mesolmbico e mesocortical, poderiam refletir simples-mente conseqncias distais de um processo patolgico em uma via que ainda no foi descoberta. Uma hiptese envolvendo esse processo de nvel proximal sugere a existncia de um desequi-lbrio da neurotransmisso glutamatrgica, desempenhando um importante papel na esquizofrenia. Esse modelo foi corroborado pela observao de que a fenciclidina (PCP) (ver Cap. 17), um antagonista dos receptores NMDA, provoca sintomas semelhan-tes aos da esquizofrenia. Com efeito, a sndrome observada em pacientes que fazem uso crnico de PCP que consiste em sin-tomas psicticos, alucinaes visuais e auditivas, desorganizao do pensamento, afeto embotado, retraimento, retardo psicomotor e estado de ausncia de motivao possui componentes dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Com freqn-cia, os neurnios dopaminrgicos e os neurnios glutamatrgi-cos excitatrios formam conexes sinpticas recprocas, o que poderia explicar a eficcia dos antagonistas dos receptores de DA na esquizofrenia. Mesmo se essa hiptese for correta, no se dispe, no momento atual, de tratamentos teis para a esqui-zofrenia capazes de atuar nos receptores de glutamato. O gluta-mato o principal transmissor excitatrio no crebro, e, portanto, so necessrias pesquisas adicionais para identificar substncias

A. Sintomas caractersticos: Dois (ou mais) dos seguintes sintomas, cada um deles presente por um perodo significativo de tempo, durante 1 ms (ou menos quando tratados com sucesso): 1. Delrios2. Alucinaes3. Fala desorganizada (por exemplo, mudana freqente de um

assunto para outro ou incoerncia)4. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatnico 5. Sintomas negativos (isto , embotamento do afeto, alogia

ou avolio) Nota: Apenas um sintoma do Critrio A necessrio se o

delrio for bizarro ou se as alucinaes consistirem em uma voz fazendo comentrios rpidos sobre o comportamento ou os pensamentos do indivduo, ou se houver duas ou mais vozes conversando entre si.

B. Disfuno social/ocupacional: Durante um perodo significativo de tempo desde o incio do transtorno, uma ou mais das principais reas de funo, como trabalho, relaes interpessoais ou cuidados consigo mesmo, esto acentuadamente abaixo do nvel atingido antes do incio (ou quando o incio ocorre na infncia ou na adolescncia, incapacidade de alcanar o nvel esperado de realizaes interpessoais, acadmicas ou ocupacionais).

C. Durao: Os sinais contnuos do transtorno persistem durante pelo menos 6 meses. Esse perodo de 6 meses precisa incluir pelo menos 1 ms de sintomas (ou menos, se forem tratados com sucesso) que preencham o Critrio A (isto , sintomas da fase ativa), podendo incluir perodos de sintomas prodrmicos ou residuais. Durante esses perodos prodrmicos ou residuais, os sinais do transtorno podem manifestar-se apenas por sintomas negativos ou por dois ou mais sintomas listados no critrio A, presentes em uma forma atenuada (por exemplo, crenas bizarras, experincias incomuns de percepo.)

D. Excluso de transtorno esquizoafetivo e do humor: O transtorno esquizoafetivo e o transtorno do humor com caractersticas

BOXE 12.1 Critrios para Esquizofrenia, do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais), Reviso da Quarta Edio

psicticas foram excludos, visto que (1) nenhum episdio depressivo maior, manaco ou misto ocorreu simultaneamente com os sintomas da fase ativa, ou (2) se tiverem ocorrido episdios de transtorno do humor durante os sintomas da fase ativa, sua durao total foi breve em relao durao dos perodos ativos e residuais.

E. Excluso de substncias/condio clnica geral: O transtorno no atribuvel aos efeitos fisiolgicos diretos de uma substncia (por exemplo, drogas, medicao) ou a uma condio clnica geral.

F. Relao com um transtorno invasivo do desenvolvimento: Se houver uma histria de transtorno autista ou outro transtorno invasivo do desenvolvimento, o diagnstico adicional de esquizofrenia s estabelecido se tambm for constatada a presena de delrios proeminentes ou alucinaes durante pelo menos 1 ms (ou menos se forem tratados com sucesso).

Classificao da evoluo longitudinal (pode ser utilizada apenas depois de transcorrido pelo menos 1 ano aps o aparecimento inicial dos sintomas da fase ativa):Episdica com sintomas residuais interepisdios (os episdios

so definidos pelo reaparecimento de sintomas psicticos proeminentes); alm disso, especificar se houver sintomas negativos proeminentes

Episdica sem sintomas residuais interepisdicosContnua (presena de sintomas psicticos proeminentes durante

todo o perodo de observao); alm disso, especificar a ocorrncia de sintomas negativos proeminentes

Episdio isolado em remisso parcial; alm disso, especificar se houver sintomas negativos proeminentes

Episdio isolado em remisso completa

Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 177

seletivas o suficiente para uso na esquizofrenia, com um perfil aceitvel de efeitos adversos.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOSEmbora a base biolgica da esquizofrenia permanea controvertida, diversos frmacos mostram-se efetivos no tratamento da doena. Quando bem-sucedidos, esses medicamentos podem levar a uma remisso da psicose e permitir a integrao do paciente na socie-dade. Entretanto, apenas raramente que os pacientes retornam totalmente a seu estado pr-mrbido. Os frmacos utilizados no manejo da psicose so freqentemente denominados neurolpti-cos ou antipsicticos. Embora esses termos sejam freqentemente empregados como sinnimo, eles possuem uma diferena ligeira, porm importante, na sua conotao. O termo neurolpticoenfatiza as aes neurolgicas do frmaco, que se manifestam comumente como efeitos adversos do tratamento. Esses efeitos adversos, freqentemente denominados efeitos extrapiramidais,resultam do bloqueio dos receptores de DA nos ncleos da base e consistem nos sintomas parkinsonianos de lentido, rigidez e tre-mor. O termo antipsictico denota a capacidade desses frmacos de abolir a psicose e aliviar a desorganizao do processo mental nos pacientes esquizofrnicos. Os antipsicticos podem ainda ser divididos em antipsicticos tpicos, isto , frmacos mais antigos com aes proeminentes no receptor D2, e antipsicticos atpicos,que constituem uma gerao mais nova de frmacos com antago-nismo D2 menos proeminente e, conseqentemente, com menos efeitos extrapiramidais.

Agentes Antipsicticos TpicosA histria dos agentes antipsicticos tpicos remonta aprova-o da clorpromazina, em 1954, com base em observaes de sua eficincia na esquizofrenia, porm com pouca compreenso do mecanismo de ao. Na dcada de 1960, quando o papel da DA no crebro ficou mais esclarecido, a capacidade desses fr-macos de bloquear a neurotransmisso dopaminrgica no SNC foi elucidada pela primeira vez. Estudos de ligao por afini-dade conduzidos na dcada de 1980 demonstraram que tanto a eficcia teraputica quanto os efeitos adversos extrapiramidais dos antipsicticos tpicos correlacionam-se diretamente com a afinidade desses frmacos pelos receptores D2. Conforme ilustrado na Fig. 12.9, os frmacos com maior afinidade pelos receptores D2, conforme indicado por constantes de dissocia-o mais baixas, tendem a exigir doses menores para controlar os sintomas psicticos e aliviar a esquizofrenia.

Mecanismo de Ao

Apesar de os antipsicticos tpicos bloquearem os receptores D2 em todas as vias dopaminrgicas do SNC, seu mecanismo de ao como agentes antipsicticos parece envolver o antago-nismo dos receptores D2 mesolmbicos e, possivelmente, mesocorticais. Conforme descrito anteriormente, uma hiptese formulada sustenta que os sintomas positivos da esquizofrenia correlacionam-se com a hiperatividade do sistema mesolmbi-co, e o antagonismo dos receptores de dopamina mesolmbicos poderia aliviar esses sintomas. Os agentes antipsicticos tpi-cos so relativamente menos efetivos no controle dos sintomas negativos da esquizofrenia. Essa falta relativa de eficcia no

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Dose do agente antipsictico (mg/dia)

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Flufenazina

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Tiotixeno

Racloprida

Moperona

Proclorperazina

Clozapina

Remoxiprida

Sulpirida

Tioridazina

Clorpromazina

TrifluoperazinaOlanzapina

Haloperidol

Butaclamol

Fig. 12.9 Potncia antipsictica dos antagonistas dos receptores de dopamina. Em pelo menos trs ordens de magnitude, a dose clinicamente efetiva dos antipsicticos tpicos proporcional constante de dissociao dos frmacos nos receptores D2. (Observe que a maior constante de dissociao representa uma menor afinidade de ligao.) Os antipsicticos atpicos, como a clozapina e a remoxiprida (losangos azuis), so excees a essa regra; esses frmacos possuem efeitos clnicos numa dose mais baixa do que a prevista pelas suas constantes de dissociao. Os pontos representam a constante de dissociao mdia (mdia obtida de mltiplos estudos) na dose clinicamente efetiva mais comum. A linha tracejada representa o melhor ajuste para os dados de todos os antipsicticos tpicos (crculos azuis).

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tratamento dos sintomas negativos pode estar relacionada com a hiptese de que os sintomas negativos correlacionam-se com uma hipoatividade dos neurnios mesocorticais, visto que no de esperar que a ao antagonista dos antipsicticos corrija a hipoatividade dopaminrgica. Muitos dos efeitos adversos dos antipsicticos tpicos so provavelmente mediados pela ligao desses frmacos aos receptores D2 nos ncleos da base (via nigroestriatal) e na hipfise.

Os antipsicticos tpicos so divididos em vrias classes estruturais, das quais as mais proeminentes so as fenotiazinas e as butirofenonas (Fig. 12.10). A clorpromazina o protti-po das fenotiazinas, enquanto o haloperidol a butirofenona mais amplamente utilizada. Apesar de diferenas na estrutura e na sua afinidade pelo receptor D2, todos os antipsicticos tpicos possuem eficcia clnica semelhante em doses padres. Em geral, as fenotiazinas alifticas (como a clorpromazina) so antagonistas menos potentes nos receptores D2 do que as butirofenonas, os tioxantenos (fenotiazinas cujo nitrognio no ncleo de fenotiazina substitudo por um carbono) ou feno-tiazinas funcionalizadas com um derivado piperazina (como a flufenazina). Para todos esses frmacos, pode-se ajustar a dose clnica para levar em considerao a afinidade de ligao do receptor D2 in vitro, de modo que a eficincia no seja afetada pela potncia em doses clinicamente teis. Todavia, a potncia dos antipsicticos tpicos fundamental na determinao do perfil de efeitos adversos dos frmacos.

Efeitos Adversos

Os efeitos adversos dos agentes antipsicticos tpicos podem ser divididos em duas amplas categorias: aqueles produzidos por ao antagonista nos receptores D2 de dopamina fora dos sistemas mesolmbico e mesocortical (efeitos sobre o alvo) e aqueles causados por ao antagonista inespecfica em outros tipos de receptores (efeitos no-pretendidos para o alvo). Tendo em vista a ampla distribuio dos receptores de dopamina, no surpreendente que os antagonistas dos receptores dopamnicos tenham uma ampla gama de efeitos adversos sobre o alvo. Con-forme assinalado anteriormente, os mais proeminentes desses efeitos so freqentemente designados como efeitos extrapira-midais. Como a estimulao endgena dos receptores D2 de dopamina inibe a via indireta nos ncleos da base, o antago-nismo dos receptores D2 por agentes antipsicticos tpicos pode desinibir a via indireta e, portanto, induzir sintomas parkin-sonianos. Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados com frmacos no-dopaminrgicos para a doena de Parkin-son, como a amantadina e agentes anticolinrgicos. Os agentes dopaminrgicos so freqentemente ineficazes, em virtude da alta afinidade dos antagonistas pelo receptor D2, e visto que, quando utilizados nessa situao, os agentes dopaminrgicos podem causar recidiva dos sintomas da esquizofrenia.

O efeito adverso mais grave dos antipsicticos tpicos a denominada sndrome maligna neurolptica (SMN), uma sndrome rara, porm potencialmente fatal, caracterizada por catatonia, estupor, febre e instabilidade autnoma; ocorrem mioglobinemia e morte em cerca de 10% desses casos. A SMN est mais comumente associada aos frmacos antipsicticos tpicos que possuem alta afinidade pelos receptores D2, como o haloperidol. Acredita-se que a SMN surja, pelo menos em parte, das aes dos antipsicticos sobre os sistemas dopami-nrgicos no hipotlamo, que so essenciais para a capacidade do corpo de controlar a temperatura.

Depois de algum tempo, quando os receptores D2 estriatais tornam-se supersensibilizados, a maioria dos pacientes em uso

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Esqueleto da fenotiazina

Clorpromazina

Haloperidol (uma butirofenona)

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Esqueleto do tioxanteno

Flufenazina

Fig. 12.10 Estruturas qumicas dos antipsicticos tpicos. A estrutura das fenotiazinas baseia-se em um esqueleto comum, com dois grupos funcionais variveis. A clorpromazina, o primeiro antipsictico aprovado, apresenta grupos laterais aminopropil (R1) e cloreto (R2) substitudos. As fenotiazinas piperazina-substitudas (no boxe azul), como a flufenazina, so significativamente mais potentes do que as fenotiazinas aliftico-substitudas, como a clorpromazina. A quarta estrutura representa o esqueleto de um tioxanteno, em que ocorre substituio do nitrognio da fenotiazina por um carbono (no boxe azul). Conforme ilustrado pela estrutura do haloperidol, as butirofenonas (no boxe azul) so estruturalmente distintas das fenotiazinas e dos tioxantenos.

de agentes antipsicticos tpicos apresenta uma melhora dos efeitos adversos parkinsonianos. Entretanto, depois de meses a anos de uso crnico de antipsicticos tpicos, verifica-se o desenvolvimento de uma afeco conhecida como discinesia tardia em cerca de 20% dos pacientes. A sndrome caracteriza-se por movimentos estereotipados involuntrios e repetitivos da musculatura facial, braos e tronco. O mecanismo exato no conhecido, porm acredita-se que estejam envolvidas adaptaes, resultando em atividade dopaminrgica excessiva.

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A afeco simula a coria de Huntington, uma doena caracte-rizada pela destruio dos ncleos da base e, em conseqncia, movimentos coreiformes involuntrios. Os agentes antiparkin-sonianos podem exacerbar a discinesia tardia, e a interrupo desses frmacos pode melhorar os sintomas. A administrao de altas doses de antipsicticos tpicos de alta potncia pode supri-mir temporariamente o distrbio, presumivelmente ao superar a resposta adaptativa nos neurnios estriatais; todavia, a lon-go prazo, pode ocorrer agravamento dos sintomas. Em muitos casos, a interrupo de todas as medicaes antipsicticas tpi-cas leva a uma reverso lenta da hipersensibilidade adaptativa dos receptores D2 no estriado, com conseqente melhora nos sintomas da discinesia tardia.

Acredita-se que alguns efeitos adversos dos antipsicticos tpi-cos sejam causados pela sua ao antagonista nos receptores de dopamina na hipfise, onde a dopamina inibe tonicamente a secre-o de prolactina. O antagonismo dos receptores D2 aumenta a secreo de prolactina, resultando em amenorria, galactorria e teste falso-positivo para gravidez em mulheres e resultando em ginecomastia e diminuio da libido nos homens.

Outros efeitos adversos dos antipsicticos tpicos resultam do antagonismo inespecfico dos receptores muscarnicos e -adrenrgico. O antagonismo das vias muscarnicas perifricas provoca efeitos anticolinrgicos, incluindo boca seca, obs-tipao, dificuldade na mico e perda da acomodao (ver Cap. 8). O antagonismo -adrenrgico pode causar hipotenso ortosttica e, nos homens, ausncia de ejaculao. Alm disso, pode ocorrer sedao, devido inibio das vias -adrenrgicas centrais no sistema de ativao reticular. Quando a sedao interfere na funo normal durante o uso crnico de antipsi-cticos, ela considerada um efeito adverso. Entretanto, no paciente agudamente psictico, a sedao pode constituir parte do espectro desejado de ao do frmaco.

Os perfis de efeitos adversos dos antipsicticos tpicos dependem de sua potncia. Os frmacos de alta potncia (cujas doses clnicas so de apenas alguns miligramas) tendem a ter menos efeitos adversos sedativos e a causar menos hipotenso postural do que os frmacos com menor potncia (isto , fr-macos que exigem doses altas para produzir um efeito terapu-tico). Por outro lado, os antipsicticos tpicos de potncia mais baixa tendem a causar menos efeitos adversos extrapiramidais. Essas observaes podem ser racionalizadas pelo fato de que os frmacos de alta potncia possuem alta afinidade pelos receptores D2 e, portanto, so mais seletivos na sua ao. Por conseguinte, esses frmacos tm mais tendncia a causar efei-tos adversos mediados pelos receptores D2 de dopamina (isto , efeitos extrapiramidais) e menos efeitos adversos mediados pelos receptores muscarnicos e -adrenrgicos (isto , efeitos anticolinrgicos, sedao e hipotenso postural). Por outro lado, os antipsicticos tpicos de baixa potncia no se ligam to firmemente aos receptores D2 e causam menos efeitos extrapi-ramidais, enquanto a sua menor seletividade resulta em efeitos anticolinrgicos e antiadrenrgicos mais proeminentes.

Farmacocintica, Metabolismo e Interaes Medicamentosas

A exemplo de muitos frmacos ativos no SNC, os antipsicticos tpicos so altamente lipoflicos. Em parte devido a essa lipo-filicidade, os antipsicticos tpicos tendem a ser metabolizados no fgado e a exibir uma alta ligao s protenas plasmticas e um alto metabolismo de primeira passagem. Em geral, os fr-macos so formulados como formas posolgicas orais ou intra-musculares. Estas ltimas so teis no tratamento de pacientes

agudamente psicticos, que podem representar um perigo para si prprios ou para outros, enquanto as formulaes orais so geralmente utilizadas para tratamento crnico. As meias-vidas de eliminao dos antipsicticos tpicos so errticas, visto que as suas cinticas de eliminao seguem tipicamente um padro multifsico e no so estritamente de primeira ordem. Todavia, em geral, as meias-vidas da maioria dos antipsicticos tpicos so da ordem de um dia, e a prtica comum consiste em um esquema de uma dose uma vez ao dia.

Dois frmacos, o haloperidol e a flufenazina, so dispon-veis na forma dos steres de decanoato. Esses frmacos alta-mente lipoflicos so injetados por via intramuscular, onde so lentamente hidrolisados e liberados. As formas posolgicas de ster de decanoato fornecem uma formulao de ao longa que pode ser administrada a cada 3 a 4 semanas. Essas for-mulaes so particularmente teis no tratamento de pacientes com aderncia precria.

Como os antipsicticos tpicos so antagonistas nos recep-tores dopamnicos, lgico que esses agentes interajam pro-eminentemente com frmacos antiparkinsonianos que atuam atravs de aumento das concentraes sinpticas de dopamina (levodopa) ou atravs da estimulao direta dos receptores de dopamina (bromocriptina). Especificamente, os antipsicticos inibem a ao das ltimas duas classes de frmacos, e a admi-nistrao de antipsicticos tpicos a pacientes com doena de Parkinson freqentemente leva a um acentuado agravamento dos sintomas parkinsonianos. Alm disso, os antipsicticos tpi-cos potencializam os efeitos sedativos dos benzodiazepnicos e dos anti-histamnicos de ao central. Como se trata de efeitos farmacodinmicos que resultam da ligao inespecfica dos antipsicticos tpicos a receptores colinrgicos e adrenrgicos, os antipsicticos tpicos de baixa potncia tendem a manifestar efeitos sedativos mais pronunciados do que os agentes de alta potncia.

Agentes Antipsicticos Atpicos Os denominados antipsicticos atpicos possuem eficcia e perfis de efeitos adversos que diferem daqueles dos antip-sicticos tpicos. Os cinco principais antipsicticos atpicos so a clonazina, a olanzapina, a quetiapina, a ziprasidona e a risperidona. Todos esses frmacos so mais efetivos do que os antipsicticos tpicos no tratamento dos sintomas nega-tivos da esquizofrenia. Alm disso, comparaes diretas da risperidona com o haloperidol mostraram que a risperidona mais efetiva no combate dos sintomas positivos da esquizofre-nia e na preveno de uma recidiva da fase ativa da doena. Os antipsicticos atpicos produzem sintomas extrapiramidais significativamente mais leves do que os antipsicticos tpicos; em geral, esse efeito adverso s aparece quando os frmacos so administrados em altas doses.

Os antipsicticos atpicos possuem afinidade relativamen-te baixa pelos receptores D2; ao contrrio dos antipsicticos tpicos, sua afinidade pelos receptores D2 no se correlaciona com a sua dose clinicamente efetiva (Fig. 12.9). Foram formu-ladas trs hipteses principais para explicar essa discrepncia. Ahiptese do 5-HT2 sustenta que a ao antagonista no receptor 5-HT2 de serotonina (ver Cap. 13) ou a ao antagonista em ambos os receptores 5-HT2 e D2 crtica para o efeito antipsic-tico dos agentes antipsicticos atpicos. Essa hiptese baseia-se no achado de que todos os antipsicticos atpicos aprovados pela FDA so antagonistas de alta afinidade dos receptores 5-HT2. Entretanto, ainda no ficou claro como o antagonis-mo 5-HT2 contribui para o efeito antipsictico. Alm disso, a

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amissulprida, um antipsictico atpico que atualmente no est aprovado para uso nos Estados Unidos, no um antagonista do receptor 5-HT2. Alm disso, embora alguns antipsicticos tpicos tambm atuem como antagonistas nos receptores 5-HT2, parece que a sua eficincia clnica pode ser explicada com base na sua afinidade pelos receptores D2.

O segundo modelo, isto , a hiptese D4, baseia-se no achado de que muitos dos antipsicticos atpicos tambm so antagonistas do receptor D4 de dopamina. Esse modelo sugere que o antagonismo D4 seletivo ou uma combinao de anta-gonismo D2 e D4 so crticos para o mecanismo de ao dos agentes antipsicticos atpicos. Os receptores D4 localizam-se no crtex frontal, na medula oblonga e no mesencfalo (Figs. 12.4 e 12.5) e no parecem estar envolvidos na regulao do movimento. Essa observao compatvel com a experincia clnica de que os antipsicticos atpicos exibem relativamente poucos efeitos adversos extrapidamidais. Entretanto, a quetia-pina no atua como antagonista do receptor D4, de modo que a hiptese D4 no pode explicar o mecanismo de ao de todos os antipsicticos atpicos.

A hiptese final sustenta que os antipsicticos atpicos exi-bem um perfil mais leve de efeitos adversos, devido sua disso-ciao relativamente rpida do receptor D2. Conforme descrito no Cap. 2, a afinidade de ligao (Kd) de uma substncia igual relao entre a velocidade de dissociao do receptor (Kdis) e a velocidade de associao ao receptor (Kas):D + R

kDR

kD + R

Kk

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as dis

dis

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Equao 12.1

Em virtude de suas taxas rpidas de dissociao, os antipsicti-cos atpicos ligam-se mais transitoriamente aos receptores D2 de dopamina do que os antipsicticos tpicos. Isso pode permitir que os antipsicticos atpicos inibam a liberao tnica de baixo nvel de dopamina que pode ocorrer no sistema mesolmbico. Entretanto, os frmacos seriam deslocados por um surto de dopamina, como o que poderia ocorrer no estriado durante a iniciao do movimento. Por conseguinte, os efeitos adversos extrapiramidais seriam minimizados. Devido s suas taxas de dissociao relativamente altas, os frmacos tendem a apre-sentar uma maior Kd e menor potncia. A exemplo dos antipsi-cticos tpicos de baixa potncia, isso deve resultar em uma seletividade relativamente baixa. De acordo com essa hiptese de dissociao rpida da ao dos antipsicticos atpicos, o antagonismo 5-HT2 e D4 exibido por esses frmacos uma observao incidental relacionada com a menor potncia dos antipsicticos atpicos e no tem nenhuma ligao com o seu mecanismo de ao antipsictica. Embora esse modelo seja interessante em alguns aspectos, no explica, entretanto, a incidncia relativamente baixa de efeitos adversos mediados pela prolactina dos antipsicticos atpicos. Convm lembrar que a prolactina tonicamente inibida pela liberao de dopa-mina na hipfise. Como a inibio da prolactina tnica, seria de esperar que os antipsicticos atpicos interferissem nesse processo e causassem sintomas, como ginecomastia e galactorria.

Os antipsicticos atpicos abrangem um conjunto de frma-cos estruturalmente distintos. Seus perfis de ligao a receptores tambm diferem, conforme indicado no Resumo Farmacolgi-co. Conforme assinalado anteriormente, todos esses agentes exibem propriedades antagonistas combinadas nos receptores D2 de dopamina e nos receptores 5-HT2 de serotonina, e a

maioria tambm atua como antagonistas dos receptores D4 de dopamina.

A risperidona possui propriedades antagonistas combinadas nos receptores D2 e 5-HT2, embora seja um antagonista sero-toninrgico mais potente. O frmaco tambm antagoniza os receptores 1-adrenrgicos, 2-adrenrgicos e histamnicos H1com afinidade relativamente alta. Seu perfil de efeitos adversos previsvel com base no seu amplo perfil farmacolgico.

A clozapina liga-se aos receptores D1D5, bem como aos receptores 5-HT2; alm disso, bloqueia os receptores 1-adre-nrgicos, H1 e muscarnicos. A clozapina tem sido utilizada tera-peuticamente em pacientes cujo tratamento com outros agentes antipsicticos falhou, seja pela falta de eficcia ou pelos efeitos adversos intolerveis. A clozapina no tem sido utilizada como frmaco de primeira linha, devido a um risco pequeno, porm significativo, de agranulocitose (cerca de 0,8% por ano). Por conseguinte, a administrao de clozapina exige uma monito-rao freqente das contagens de leuccitos.

A olanzapina, a ziprasidona e a quetiapina tambm so anta-gonistas combinados dos receptores D2 e 5-HT2, e cada um desses frmacos liga-se a vrios outros receptores. Seus perfis farmacolgicos so apresentados no Resumo Farmacolgico.

Concluso e Perspectivas FuturasOs tratamentos para a doena de Parkinson e a esquizofrenia modulam a neurotransmisso dopaminrgica no SNC. A doena de Parkinson, que resulta da degenerao dos neurnios dopa-minrgicos que se projetam para o estriado, provoca tremor em repouso e bradicinesia. Nesta doena, a via direta que possibilita o movimento no est estimulada o suficiente, enquanto a via indireta que inibe o movimento encon-tra-se desinibida. O tratamento farmacolgico da doena de Parkinson depende de agentes capazes de aumentar a liberao de dopamina ou ativar os receptores de dopamina no ncleo caudado e putmen e, dessa maneira, ajudar a restaurar o equil-brio entre as vias direta e indireta.

A esquizofrenia tratada pela inibio dos receptores de dopamina em diversos locais no sistema lmbico. A fisiopa-tologia da esquizofrenia no est totalmente elucidada, e essa falta de conhecimento acerca de sua etiologia limita o desenvol-vimento racional de frmacos. Entretanto, a eficincia clnica dos vrios agentes antipsicticos tem fornecido indcios teis. Em particular, a farmacologia dos agentes antipsicticos tpi-cos formou a base do modelo de dopamina da esquizofrenia, segundo o qual os nveis desregulados de dopamina no crebro desempenham um papel na fisiopatologia da doena. A eficin-cia dos agentes antipsicticos atpicos, que afetam a funo de vrios tipos diferentes de receptores, ressaltou o fato de que a hiptese da dopamina uma simplificao. Os agentes atpicos representam uma nova modalidade interessante para o trata-mento da esquizofrenia, visto que apresentam menos efeitos extrapiramidais e so mais efetivos do que os antipsicticos tpicos.

Os futuros progressos no tratamento da doena de Parkinson e da esquizofrenia esto direcionados para a produo de agentes mais seletivos das classes atuais de frmacos e para uma maior elucidao da fisiopatologia subjacente desses distrbios. Novos agonistas dos receptores de dopamina com maior seletividade, particularmente os que se ligam aos receptores D1, podero, em breve, proporcionar um tratamento mais efetivo da doena de Parkinson, com menos efeitos adversos. De forma semelhan-te, o desenvolvimento de novos antipsicticos com seletividade aumentada para receptores especficos poder expandir as opes

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teraputicas no tratamento da esquizofrenia. Como a doena de Parkinson resulta da morte de neurnios dopaminrgicos, muitos esforos esto sendo atualmente envidados no desenvolvimento de frmacos neuroprotetores capazes de retardar a progresso da doena. Uma dessas pesquisas est enfocada no uso de fatores trficos, como o fator neurotrfico derivado de clulas gliais (GDNF), que demonstrou aumentar a sobrevida de neurnios dopaminrgicos in vitro e melhorar os sintomas parkinsonianos em macacos. Pesquisas adicionais sobre o possvel papel de um dficit de glutamato na fisiopatologia da esquizofrenia podero levar a novas formas teraputicas para esse transtorno. Por exem-plo, o desenvolvimento de agonistas seletivos dos receptores de glutamato poder complementar ou at mesmo substituir o uso dos antagonistas dos receptores de dopamina. Outro avan-o importante no tratamento da esquizofrenia provavelmente ir resultar da elucidao de modelos para o mecanismo dos antipsicticos atpicos, permitindo o desenvolvimento racional de frmacos mais efetivos.

Leituras SugeridasAlbin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal

ganglia disorders. Trends Neurosci 1989;12:366375. (Um artigo clssico que descreve o conceito de vias diretas e indiretas.)

Farrer MJ. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and future prospects. Nat Rev Genet 2006;7:306318. (Reviso dos conceitos em rpida evoluo da gentica da doena de Parkinson.)

Freedman R. Drug therapy: schizophrenia. N Engl J Med 2003; 349:17381749. (Discusso do uso clnico de muitos dos frmacos prescritos para o tratamento da esquizofrenia, inclusive agentes atpicos.)

Kellendonk C, Simpson EH, Polan HJ, et al. Transient and selective overexpression of dopamine D2 receptors in the striatum causes persistent abnormalities in prefrontal cortex functioning. Neuron 2006;49:603615. (Um novo modelo murino de esquizofrenia que sugere a participao dos receptores D2 no comprometimento cognitivo.)

Langston JW. The Parkinsons complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann Neurol 2006;59:591596. (Reviso que enfatiza muitos aspectos da doena de Parkinson alm das anormalidades motoras.)

Mueser KT, McGurk SR. Schizophrenia. Lancet 2004;363:20632072. (Resumo geral da fisiopatologia e do tratamento da esqui-zofrenia.)

Perlmutter JS, Mink JW. Deep brain stimulation. Annu Rev Neurosci 2006;29:229257. (Reviso abrangente da estimulao cerebral profunda, uma alternativa no-farmacolgica para o tratamento da doena de Parkinson.)

Spooren W, Riemer C, Meltzer H. NK3 receptor antagonists: the next generation of antipsychotics? Nat Rev Drug Discov 2005; 4:967975. (Discusso sobre a base fisiopatolgica de agentes antipsicticos potenciais.)

Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, et al. Practice parameter: diag-nosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an eviden-ce-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:968975. (Esse parmetro, assim como alguns outros publicados no mesmo volume, representa o produto de uma reviso meticulosa das evidncias da efetividade de vrios tratamentos para a doena de Parkinson.)

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