Embed Size (px)
Citation preview
Paulina Opazo Basaur
25-10-16
L-dopa es gold estándar para el tratamiento de la
Enfermedad de Parkinson a largo plazo.
La investigación apunta al desarrollo nuevas
formulaciones de L-dopa y vías de administración, más
que al descubrimiento de nuevas fármacos.
INTRODUCCION
Se analizan diferentes vías de administración de L- dopa:
intrayeyunal, subcutánea y oral.
Por ej. la infusión de gel intestinal L-dopa-Carbidopa (LCGY),
demuestra que una entrega continua de fármaco que mejora
fluctuaciones motoras y disquinesias en pacientes con Enfermedad
de Parkinson Avanzada.
VO: las nuevas formulaciones de liberación prolongada L-dopa
estabilizan las concentraciones de plasma, por lo tanto, reducen el
grado de complicaciones motoras.
Desafio: un adecuado manejo de los síntomas no motores.
INTRODUCCION
ESTIMULACION DOPAMINERGICA CONTINUA
Un suministro continuo de fármacos dopaminérgico es más similar al funcionamiento fisiológico.
Como tal podría reducir la aparición y gravedad de algunos de los efectos adversos, que comúnmente surgen después de que el iniciado el tratamiento farmacológico.
1- Periodo “luna de miel
2 - > 4 a 6 años de EPI un 40% app fluctuaciones motoras
3 - Finalmente discinesias
La relación entre neuronas serotoninérgicas y
dopaminérgicas en los ganglios basales, ha sugerido
como un potencial predictor de riesgo de disquinesias.
PREDICTORES
PUTAMINAL SEROTONERGIC INNERVATION: MONITORING
DYSKINESIA RISK IN PARKINSON DISEASE.
NEUROLOGY 2015
Un total de 30 pacientes con EPI sin demencia o depresión se dividieron en 3 grupos iguales (con disquinesias , sin dys y no tratados)
Se exploraron vias serotoninérgicas en ganglios basales con PET y RM 3T
La inervación serotonérgica en putamen y g. palidusdisminuye con la progresión clínica de la EPI, esta característica es predominante en paciente con discinesias.
La relación de transportador de la serotonina / dopamina podría ser:
- Un marcador potencial de la progresión
- Indicador de riesgo para la discinesia inducida por levodopa en
la EPI.
ESTUDIO GEL LEVODOPA CARBIDOPA
INTESTINAL
Seguimiento 71 pctes durante 12 semanas.
Se realiza un estudio aleatorizado, controlado, doble ciego.
INCLUSION: Pctes EPI avanzado , mínimo 3 horas off al dia, se realizó
una gastrostomía endoscópica percutánea con un tubo yeyunal (PEG-J) .
Todos recibieron terapia oral y gel enteral, alternando en cada caso el
placebo.
Oral V Gel placebo
Oral placebo Gel V
Olanow CW, et al. Continuous intrajejunal infusion of
levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced
Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2014
Después de 12 semanas de LCIY, el tiempo medio en OFF se redujo en
4,0 h.
Se demostró que LCIY es superior en relación con la sintomatología
motora, sin aumentar las discinesias, en comparación con el tratamiento
con levodopa oral estándar.
Los efectos adversos fueron comunes tanto en los grupos de placebo y
LCGy, se relacionan principalmente con el dispositivo de infusión.
El mayor estudio de LCIY que ha sido publicado hasta el momento con 354 pacientes con 54 semanas de seguimiento.
El periodo Off disminuyó en 4,4 hrs / día. (> 60%)
El Tiempo medio sin discinesias se incrementó en 4,8 h / día (>60%)
Mejoras en escala UPDRS ya se identificaban a las 4 semanas y luego se mantuvieron durante todo del estudio
ESTUDIO GEL LEVODOPA CARBIDOPA
INTESTINAL
Fernandez HH, Standaert et al. Levodopa-carbidopa
intestinal gel in advanced Parkinson’s disease
Mov Disord 2015
De 354 pacientes reclutados,
324 (91,5%) recibieron PEG-J
272 (76,8%) completaron el estudio.
La mayoría de los acontecimientos adversos fueron
leves / moderados y transitorios.
Complicación: Inserción del dispositivo (34,9%) fue la
más común.
27 pctes (7,6%) se retiraron debido a eventos
adversos.
ESTUDIOS LCGY
El estudio consideró 172 pacientes .
Estudio observacional , seguimiento durante 1 año.
En lo motor una reducción en 4.7 h día tiempo – off y 1,7 horas reducción del ON con discinesia.
Las puntuaciones de la síntomas no motores en las escalas NMS y PDQ- 8 . No reportaron mejoría significativa.
Antonini A, et al. Global long-term study on motor and nonmotor
symptoms and safety of levodopa-carbidopa intestinal gel in
routinecare of advanced Parkinson’s disease patients; 12-month
interim outcomes. Parkinsonism Relat Disord 2015.
Estudio europeo, de Martínez – Martin del 2015 que
establece una comparación según tratamiento en
síntomas no motores
Estudio prospectivo, observacional, multicéntrico
compara 43 pacientes Apo y 44 sobre LCGy , en
etapa H & Y 3- 4
Seguimiento de pacientes por 6 meses con las
escalas NMS y PDQ-8
ESTUDIOS LCGY VS APOMORFINA
Martinez-Martin P et al. EuroInf: a multicenter
comparative observational study of apomorphine and levodopa
infusion in Parkinson’s disease. Mov Disord 2015
En Pctes con Parkinson avanzado, tanto LCGy y
Apo, proporcionan una mejoría significativa en
síntomas motores, complicaciones motoras, calidad
de vida y solo algunos aspectos de la escala NMS.
En tratamiento con LCGY , los aspectos que mostraron una recuperación significativa en la escala NMS son:
sueño / fatiga, función gastrointestinal, urinario y sexual
El 75% en LCGy mejora en su calidad de vida y los síntomas no motores (SNM).
En el grupo de Apo, una proporción similar mejora en la calidad de vida, pero solo el 40% de en escala NMS.
Efectos Adversos frecuentes:
Peritonitis con LCGy y nódulos cutáneos en Apom
ESTIMULACIÓN CONTINUA CON APOMORFINA
Un gran estudio con una cohorte de 125 pacientes
tratados con Apo con un seguimiento de 32 – 31
meses presentaron resultados positivos en
fluctuaciones motoras y diskinesias
(en particular en el grupo de pacientes con reducción de la dosis
diaria de L-dopa, por la introducción de Apo c)
Diferencia no estadísticamente significativa,
respecto a cambios en trastornos del animo
TRASTORNO CONTROL DE IMPULSO
El trastorno del control de impulsos ha sido hasta ahora
poco investigados.
Cohorte de pacientes que recibieron Apom o LCIy, se
siguieron por 3 años, para evaluar síntomas no motores
y los trastorno del control de impulso.
Método
Muestra:
41 pacientes (24 varones / 17 mujeres)
Edad media de 61,9 años;
Duración EPI del 14,2 ± 4,5 años
Seguimiento mensualmente por 3 años.
Ambas formas de infusión continua tienen un riesgo relativamente bajo de desarrollo de la trastorno C.I.
La apomorfina y LCGy se pueden utilizar en los casos con trastorno CI, si está indicado clínicamente.
En este contexto la LCGy reviste menos riesgo de aparición o exacerbación de TCI.
(Clin Neuropharm 2015; 38: 132-134)
Existen consensos del año 2015 que discuten
aspectos prácticos de la administración LCIy y
Apo.
Los consensos en la medicación no oral EPI
recomiendan la estimulación cerebral profunda
(DBS) o LCIy, en lugar de Apo, en pacientes en
con trastorno control de impulso.
PROYECTO…. QUE SE ESTUDIA????
Gel enteral que contiene L-dopa / carbidopa /entacapona que se va a administrar de manera similar a LCIY , pero los resultados del estudio sobre la farmacocinética no han sido publicados.
VIA SUBCUTÁNEA: L-dopa / carbidopa 60/14 mg / ml.
El estudio caso- control incluyó 30 pacientes con EPI moderada y severa.
Escasos eventos adversos , tan solo, se notificaron reacciones temporales de la piel.
Estos hallazgos son interesantes ya que la administración subcutánea es menos invasivo que LCIY o DBS.
SEGURIDAD
SEGURIDAD EN LAS TERAPIAS
Según un metanálisis 2016 sobre seguridad LCIY
Reporte de Reacciones Adversas:
76% reacción adversa relacionado con el dispositivo.
92% reacción adversa no relacionado con el dispositivo, por ejemplo, insomnio o caídas.
Eventos adversos graves como para dar lugar a la interrupción del Tto en el 17% de los pacientes
0,5% de los pacientes incluidos murieron durante el seguimiento de una causa posiblemente relacionado al tratamiento.
Aunque la mayor parte de lo eventos adversos
fueron transitorios, esto pone de manifiesto que
existen riesgos asociados no despreciables LCIY.
RAM EN APOMORFINA INF
RAM frecuente: la formación de nódulos subcutáneos.
Un 75% de los pacientes discontinúa tratamiento a los 4
años por una desmejoría en la respuesta terapéutica.
Otros efectos secundarios tales como: alucinaciones,
hipotensión ortostática o náuseas
Tasa de retirada 2-3% de los pacientes
Una reducción de la dosis diaria de L-dopa equivalente, ya sea,
al alta del hospital o durante el seguimiento fue un predictor
significativo de tratamiento prolongado (más largo de 4
años).
Otro efectos secundarios de la Apom:
Náuseas
severa somnolencia
trastorno por control de impulso
Efectos secundarios que aparecen a los 6 meses de seguimiento,
ocurren con una 7-9% de los pacientes.
Ninguno lo suficientemente grave como para causar interrupción.
EN LCGY RAM EN RELACION A DISPOSITIVO
Se plantea que una sonda / dispositivo de titanio,
genera pocas complicaciones locales y buen
rendimiento.
En sonda convencional, reacciones alrededor del
estoma son comúnes (63%).
SEGUIMOS SEGURIDAD…
IPX066 es otra formulación de L-dopa carbidopa
que consiste en una cápsula, que contiene
componentes tanto de liberación inmediata como
de liberación prolongada.
La eficacia de IPX066 se ha evaluado en ensayos
clínicos de fase III.
Se incluyen pacientes con EPI avanzada, quienes
fueron seguidos durante un período adicional de 9
meses.
El perfil de seguridad de la formulación parece muy similar a la de las
formulaciones de liberación inmediata disponibles actualmente de L-
dopa-carbidopa.
La reducción del tiempo en OFF fue sostenida durante los 9 meses de
seguimiento.
A principios de 2015, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el
medicamento a la venta en los Estados Unidos.
TERAPIA TRANSDÉRMICA
La rotigotina es un agonista dopaminérgico que se formuló como un sistema transdérmico.
Se puede usar en la Enfermedad de Parkinson inicial y avanzada
Un total de 283 pacientes completaron un estudio doble ciego de rotigotina que se centró en los resultados no motores de la terapia
Se utilizó la escala NMS.
No hubo ninguna diferencia significativa en la puntuación total NMS entre los que habían recibido rotigotina y los que había recibido un parche placebo.
No hay efectos importantes sobre los síntomas no motores.
Otros estudios han indicado efectos favorables de
la rotigotina en :
mejorar la marcha .
problemas gastrointestinales
disfagia
dolor crónico en EPI
fragmentación del sueño
Sin embargo, con la excepción del estudio
sobre el dolor crónico, las investigaciones
fueron observasionales y no tenía un grupo de
control ¡¡¡
INNOVACIONES PENDIENTES
Sería útil en Enfermedad de Parkinson Avanzado
Un mejor desarrollo de LCI yeyunal es probable,
al optimizar la concentración de la solución
utilizada para la infusión, ello permitiría una
reducción del tamaño y peso de la bomba.
CONCLUSION
En la actualidad hay un número de opciones terapéuticas con el objetivo de estimulación dopaminérgica continua que son parte de la práctica clínica.
Ninguno de ellos ha sido probado para modificar el la progresión de la enfermedad de Parkinson.
Muchos de estos fármacos, sin embargo, tienen el potencial de mejorar tanto los síntomas motores y no motores , como también reducir las repercusiones en la calidad de vida de los pacientes
EDC
EPI
Seguridad
Investigación
Administración
FIN
CANDIDATOS A TERAPIAS DE INFUSION
DACEPTOM / DUODOPA
King's College Hospital, London, United
Kingdom
( Todorova et al , UK, Clin Neuropharm 2015;38: 132–
ORIGEN ESTUDIO MARITINEZ -
MARTIN
