Farmacología 2006 - AR

ARTRITIS REUMATOIDEA

Enfermedad articular inflamatoria crónica con frecuente compro-miso sistémico, que afecta al 0.2 a 2% de la población caucásica.Prevalencia en Argentina: (Spindler 2002-Soriano 2003)

General = 0.2% Mujeres 3.2% Varones 0.6%Extrapolando al censo 2001: 41599 mujeres y 10335 varones con AR

Etiología Factor ambiental: Desconocido (péptidos virales o bacterianos?)Factores genéticos: Asociación primaria con alelos del HLA

Epitope Compartido (EC)HLA DR1 (0101, 0110)HLA DR4 (0401, 0404, 0405,0408)HLA DR6 (1402)HLA DR10 (1001)

Frecuencia de EC en Argentina (Citera, et al 2001)Frecuencia del EC en población general: 23.3%Frecuencia del EC en pacientes con AR: 50 %

OR: 3.3

Criterios de Clasificación de Artritis Reumatoidea “American College of Rheumatology 1987”

Presencia de al menos 4 de los siguientes

1. Rigidez matutina de más de 1 hora de duración antes de la máxima mejoría duranteal menos 6 semanas consecutivas.

2. Tumefacción articular o derrame articular durante al menos 6 semanas consecutivascomprobado por un médico, de 3 o más de las siguientes áreas articulares del ladoderecho o izquierdo: IFP, MCF, carpo, codo, rodilla, tobillo, MTF.

3. Tumefacción articular o derrame articular en carpo, MCF o IFP durante al menos 6 semanas consecutivas, comprobada por un médico.

4. Tumefacción articular o derrrame articular simétricos de las articulaciones referidasen el punto 2, durante al menos 6 semanas consecutivas, comprobada por un médico

5. Nódulos subcutáneos en zonas de prominencia ósea, superficies extensoras o regiones yuxtaarticulares, comprobada por un médico.

6. Presencia de factor reumatoideo en suero detectado por un método que sea positivoen menos del 5% de la población control.

7. Evidencia radiográfica en las manos o en los carpos de erosiones articulares u osteopenia en las articulaciones afectadas.


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 4 6 8 10

1 arteria

2 arterias

3 arteris

A.C.I.

A. Enfermedad coronaria

0

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100

2 4 6 8 10

Estadío I

Estadío II

Estadío III

Estadío IV

B. Enfermedad de Hodgkin

Pincus T et al: J of Rheumatol 1986; 13: 841-5

años años

0

10

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2 4 6 8 10

< 10 artic

11-20 artic

21-30 artic

> 30 artic

C. Artritis Reumatoidea (nº de artic inflamadas)

0

10

20

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90

100

2 4 6 8 10

> 90%

81-90%

71-80%

<70%

D. Artritis Reumatoidea (AVD Scores)

añosaños

SO

BR

EV

IDA

SO

BR

EV

IDA

SO

BR

EV

IDA

SO

BR

EV

IDA

ARTRITIS REUMATOIDEAEVOLUCION

Objetivos Clásicos del tratamiento de la AR

• Aliviar el dolor• Disminuir la inflamación• Prevenir la destrucción articular• Preservar la capacidad funcional• Corregir la deformidad articular• Mantener la calidad de vida


Evolución de conceptos vs Evolución de actitudes


Objetivo en el tratamiento de la AR

Suprimir la inflamación y controlar la actividad de la enfermedad

• Retardar/Impedir la aparición de erosiones óseas y deformidades articulares• Restablecer/Mantener la capacidad funcional• Mantener/Mejorar la calidad de vida

IMPEDIR LA MORTALIDAD PREMATURA

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento

• Educación del paciente/familia• Tratamiento farmacológico• Terapia Física/Kinesiología• Terapia Ocupacional• Terapia Psicológica• Tratamiento quirúrgico/ortopédicoEQUIPO MULTIDISCIPLINARIO

• Reumatólogo• Clínico/Generalista• Terapista física/Kinesiólogo, Terapista ocupacional• Psicólogo• Cirujano ortopédico

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

• Reducen el dolor y la inflamación• No alteran el curso/pronóstico de la enfermedad

AINEs Clásicos

• Aspirina• Indometacina• Naproxeno• Diclofenac• Ibuprofeno• Piroxican• etc

Inb. esp. de COX-2

• CelecoxibCelecoxib• RofecoxibRofecoxib• ValdecoxibValdecoxib• Etoricoxib

• Meloxican• Nimesulida

ESTEROIDES EN AR

BAJAS DOSIS: < 10 mg/día de prednisona

• Muy útiles para controlar la inflamación

• Reducen la progresión radiológica y la aparición de nuevas erosiones (Kirwan, et al :N.E.J.M 1995)

Capacidad para modificar el curso de la enfermedad

• Toxicidad a largo plazo (osteoporosis inducida)

• No estan indicados como terapia única en AR, pero pueden ser un puente hasta alcanzar el efecto deseado de las drogas de acción mediata.

ESTEROIDES EN AR

DOSIS ALTAS: > 10 mg/día de prednisona

• Para manifestaciones extraarticulares severas• Rápido control de la inflamación y descenso rápido de la dosis (Estudio COBRA, Boers, et al: LANCET 1997)

• Elevada toxicidad a mediano y largo plazo

INTRAARTICULARES

• Muy efectivos para sinovitis persistente en 1 ó 2 articulaciones como coadyuvante del tratamiento sistémico

• Toxicidad local ante infiltraciones reiteradas

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con Drogas Modificadoras de la AR (DMAR)

DMAR DOSISOro oral 6 mg/díaOro parenteral 0.05 g/semanaCloroquina 200 mg/díaHidroxicloroquina 400 mg/díaSulfasalazina 2 a 3 g/díaMetotrexato 7.5 a 25 mg/semanaLeflunomida 20 mg/día (mantenimiento) Azatioprina 1-2 mg/Kg/díaCiclosporina 1-3 mg/Kg/díaTacrolimus 2-3 mg/kg/día

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con DMAR

Evidencia de diferentes estudios Randomizados, Placebo-controlados

• El tratamiento con DMAR mejora significativamente los signos clínicos y la función comparado con AINEs solos.

• El tratamiento temprano con DMAR es significativamente mejor que el tratamiento tardío.

• El tratamiento temprano con DMAR reduce la mortalidad.

• El tratamiento a largo plazo con DMAR reduce la progresión radiológica.

“Todo paciente con AR establecida debe ser tratado tempranamente con DMAR”

METOTREXATO

• Dosis: 7.5 - 25 mg/semana• Vía adm. Oral, parenteral

• El tratamiento concomitante con ácido fólico (5 mg/sem) reduce significativamente algunos efectos adversos.

Efectos Adversos

Frecuentes(> 20%): intolerancia digestiva (37%), eleva-ción de transaminasas 2 (34.6%)Poco Frecuentes (5-19%): Elevación de trans >2 (16%)Leucopenia (6.2%) Caída de cabello (5.2%) Nodulosis (4.6%)Infrecuentes (< 5%): mucositis (1.2%), neumonitis (1.2%)

Datos IREP 2001, sobre 81 pts tratados (mediana 67 meses)

METOTREXATO

• Demostrada eficacia y seguridad tanto en estudios doble-ciego controlados como observacionales

• Mayor adherencia al tratamiento a largo plazo.• Reduce el daño estructural (progresión radiológica)

• Reduce la mortalidad (Krause 2000, Wolfe 2001, Choi 2002)

• Fácil dosificación (semanal)

• Bajo costo

• Aceptable perfil de seguridad

MTX es el “Gold Standard” en el tratamiento de la AR

I MTX

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con Drogas Modificadoras de la AR (DMAR)

DMAR DOSISOro oral 6 mg/díaOro parenteral 0.05 g/semanaCloroquina 200 mg/díaHidroxicloroquina 400 mg/díaSulfasalazina 2 a 3 g/díaMetotrexato 7.5 a 25 mg/semanaLeflunomida 20 mg/día (mantenimiento) Azatioprina 1-2 mg/Kg/díaCiclosporina 1-3 mg/Kg/díaTacrolimus 2-3 mg/kg/día


Tratamiento combinado con DMAR

Fundamentos

• Utilización de drogas con diferente mecanismo de acción con el objeto de obtener sinergismo.

• La posibilidad de utilizar dosis menores de las drogas y minimizar los efectos adversos.

Efectividad en los 90s

• Modesta ventaja, y alta toxicidad

• Metaanálisis: Solo recomendable para casos seleccio- nados. Felson DT, A&R 1994



Tratamiento aditivoTratamiento con 2 ó más DMAR en pacientes norespondedores a la inicial (tiempos y modos variables)

Tratamiento inicialTratamientos combinados “de entrada” con 2 ó más DMAR

• En AR temprana (< 2 años)

• En AR tardía

“Combos”

“step up”

“step down”“step up”

“step down”



• MTX + CICLOSPORINA A (Tugwell 1995, Proudman 2000)

• MTX + LEFLUNOMIDA (Kremer 2000)

• MTX + SFZ (Dougados 1999)

• MTX + SFZ + OHCL (Calgunery 1999, Mottonen 1999)

• MTX + SFZ + PREDNISOLONA ( Boers 1997- COBRA)• MTX + SFZ + OHCL ( O´Dell 1996-2002- RAIN)

PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

macrófago

Célula T

CPA

Célula B

TCR

HLAANTIGENO

PROLIFERACION CLONAL

SINOVIOCITOS

OSTEOCLASTO

CONDROCITOS

FIBROBLASTOS

IL-2

TNFIL-6

IL-1

GM-CSF

TNFIL-1IL-6

FACTORREUMATOIDEO

PANNUS

PRODUCCION DE COLAGENASASTROMELISINA, ETC

EROSION OSEA

INTERACCIONDE CITOQUINAS

IL-10/IF

GM-CSF

Estimula elcrecimiento del Pannus

Tráfico de leucocitos desde

los vasos sanguíneos

GC 1999

TRATAMIENTOS BIOLOGICOS APROBADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDEA

INHIBIDORES DEL TNF

• ETANERCEPT • INFLIXIMAB • ADALIMUMAB

INHIBIDOR DEL RECEPTOR DE IL 1

• ANAKINRA

ETANERCEPT

• Proteína humana recombinante, formada por 2 re- -ceptores p75 del TNF ligado a la fracción Fc de IgG humana.

• Inhibe al TNF en forma competitiva.

• Se une con alta afinidad al TNF, reduciendo los niveles de TNF biológicamente activo.

• Administración subcutánea.• Dosis: 25 mg 2 veces por semana.

• FDA marzo 2003: 3389 Pts en seguimiento por 4 años en estudios comparativos. (7365 Pts-año). Mayor cantidad de pacientes en uso comercial, no controlado > 102.000 pacientes (FDA Med Watch octubre 2001)

ETANERCEPTEFECTOS ADVERSOS

Reacciones cutáneas a la inyección en 40%

Vigilancia Post-Marketing (FDA-Med Watch) 102.000 pts,(17 de agosto 2001)TBC 11 casos, Histoplasmosis = 1, Listeriosis = 1,Aspergilosis = 5, Candidiasis = 7, Pneumocystis = 5, CMV = 5

Esclerosis Múltiple: 6 casos nuevos 8 reactivaciones

Anemia aplásica 4 casos, Reacciones cutáneas lupus-like 3Insuficiencia Cardíaca 30 casos (Suspensión de estudios RECOVER y RENAISSANCE)

Incidencia de Neoplasias igual a la población general

INFLIXIMAB

• Anticuerpo monoclonal quimérico, región hipervariable de origen murino y el resto IgG humana

• Inhibición directa del TNF

• Administración endovenosa

• Dosis: 3 mg/Kg a 10 mg/kg

• Esquema: Semanas 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas

• FDA marzo 2003: 2421 Pts en estudios controlados de AR y Crohn (4148 Pts-año) Mayor cantidad de pacientes en uso comercial no controlado > 120.000 pacientes (FDA Med-Watch octubre 2001)

INFLIXIMABEFECTOS ADVERSOS

Reacciones por la infusión: 17% vs 7% en placeboFiebre, Prurito, Escalofríos, Urticaria, HipotensiónReacciones serias sólo en el 0.5%

Infecciones:a) Ensayos: Infecciones generales: 35% vs 44% Placebo Clínicos Infecciones severas: 8% vs 6% Placebob) Vigilancia Post-Marketing (FDA Med-Watch,Ag-2001) (120.000 pts)

TBC: 83 casos (la mayoría en Europa), 2 casos fatalesIncidencia de TBC en USA: 6-8/100.000/añoIncidencia de TBC con Infliximab: 24/100.000/añoHistoplasmosis = 9, Listeriosis = 11, Pneumocystis = 12Aspergilosis = 6, Candidiasis = 7, Criptococosis = 2

70 casos de Lupus-like, 15 casos de pancitopenia, 21 casos de exacerbación deinsuficiencia cardíaca. Elevación de transaminasas.Incidencia de neoplasias comparable a la población general.

ADALIMUMAB

• Anticuerpo monoclonal recombinante humano.

• Inhibición directa del TNF

• Administración subcutánea

• Dosis: 40 mg cada 2 semanas (utilizado como monodroga sin MTX puede requerir la administración semanal para obtener un beneficio comparable.)

• FDA (estudios de seguridad agosto 2002) 2468 pacientes evaluados durante 2 años de tratamiento controlado Aprobación para AR, 31 de diciembre de 2002.

ADALIMUMAB

Efectos Adversos

• Reacciones en el sitio de inyección 8% vs 1% en Placebo

• Incidencia de infecciones no-serias: 5/paciente-año,

• Incidencia de infecciones serias: 0.04/paciente-año, ambas comparables al grupo placebo.

• 13 casos de TBC (implementación de guías CDC en fase I)

• 6 casos de infecciones oportunistas (histoplasma, aspergillus, nocardia)

• 3 casos de enfermedad desmielinizante.

• Atc-Anti-ADN (4%), ninguno con confirmación de LES.

• Incidencia de neoplasias comparable a la población general.

LINFOMAS

AR: Mayor incidencia de linfomas que en la población general. Tasa de incidencia standarizada (SIR) =1.5 – 8.7

INCIDENCIA DE LINFOMAS CON BLOQUEANTES ANTI-TNF FDA MARZO 2003

BIOLOGICO SIR IC 95%

ETANERCEPT 3.5 1.59 – 6.59INFLIXIMAB 6.4 1.73 – 16.26 ADALIMUMAB 5.4 2.6 – 10.0

ANAKINRA

Antagonista del receptor de Interleukina 1Administración subcutánea diaria, dosis 100 mg/día, evaluaciones en más de 2000 pac. con AR, combinadocon MTX 10 a 25 mg/semana

05

1015202530354045

ACR 20 ACR 50 ACR 70

IL1RA+MTX Placebo+MTX%

Efecto adverso más frecuente: irritación sitio inyecciónen el 45%

*

*

*

* p<0.01

TRATAMIENTOS BIOLOGICOS EN ARTRITIS REUMATOIDEA

Resultados obtenidos en ensayos controlados de eficacia y seguridad en AR severa vs MTX

• Mayor control de la actividad de la AR• Mejoría de la capacidad funcional (HAQ)• Mejoría en la calidad de vida (SF36)• Reducción del daño estructural (Rx)• Efectos adversos en general comparables, con mayor incidencia de TBC, ICC, Enf. desmielinizantes, auto-atc.

RB

RIESGO

BENEFICIO

RIESGO/BENEFICIO

COSTOBENEFICIO

BIOLOGICOS EN ARTRITIS REUMATOIDEA COSTO/BENEFICIO

COSTOS DEL TRATAMIENTO

COSTO DE LA DROGA POR 1 AÑO DE TRAT.

COSTOSADICIONALES

TOTAL

Etanercept U$ 12.610 NO U$ 12610Infliximab (3 mg/Kg) U$ 12.534 U$ 5048 U$ 18046

(MTX, Aplicación)

Adalimumab (2003) U$ 13.200 NO U$ 13200

Nuijten MJ, et al: Pharmacoeconomics 2001,19:1051-64

TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

Desafío Actual

AR Temprana

Establecer factores de mal pronóstico

“NO” “SI”

TratamientoConvencional

TratamientoAgresivo

FACTORES DE MAL PRONOSTICO EN AR

HISTORICOS-TEORICOS• Comienzo insidioso• Poliartritis• FR positivo• Altos Títulos de FR

• Uso prolongado de esteroides• Aparición precoz de erosiones• HLA-DR4 positivo• Nódulos subcutáneos

REALES-OBSERVACIONALES

• Factor reumatoideo positivo• Número de articulaciones inflamadas (> 3)• Elevación persistente de reactantes de fase aguda• Retardo en la iniciación de DMAR• Retardo en controlar la actividad de la enfermedad (escalada de dosis, agregado de otra DMAR)• Deterioro progresivo de la capacidad funcional medido por HAQ

Clínicas de artritis de reciente comienzo: (Ann Rheum Dis 2002)

OBSERVACION SISTEMATICA EN AR

• EVALUACION CLINICA

• EVALUACION FUNCIONAL

• EVALUACION DE LABORATORIO

• EVALUACION RADIOLOGICA

• EVALUACION GENETICA


MALA EVALUACION

MALTRATAMIENTO

INCAPACIDADFUNCIONAL

MORTALIDADPREMATURA

COMO ENCARAR EN FORMA IDEAL A UN PACIENTE CON AR

• Ver al paciente lo más tempranamente posible• Determinación basal del estado clínico, HAQ, reactantes de fase aguda y Rx de manos y pies

• Iniciar DMAR precozmente SUPRIMIR LA INFLAMACION

• Monitorear al paciente con parámetros objetivos: Nº artic. HAQ, RFA, Score Rx (evitar el “Me parece” o “Creo”)

• Asegurarse que no persistan articulaciones inflamadas (dosis plenas de DMAR, combinaciones terapéuticas más efectivas que drogas únicas escalonadas)

• Tratar a aquellos pacientes no respondedores, que muestren deterioro funcional como una verdadera emergencia médica

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento

HIPERTENSION ARTERIAL vs ARTRITIS REUMATOIDEA

HTA AR

Enfermedad Benigna Benigna Formas Malignas raras Formas Malignas raras

Daño Orgánico Cardíaco Musculoesquelético Neurológico

Control Control de T.A con Rto. Art. Infl/dolorosas esfigmomanómetro HAQ, Score Rx

Objetivo del Normalizar “Urgente” Suprimir “Urgente”Tratamiento la T.A la inflamación

Medicación Unica o múltiple Unica o múltiple Vasoldilatadores AINEs Beta-bloqueantes Esteroides Diuréticos DMARs

Biológicos GC 2002

MORALEJA PARAEL NUEVO MILENIO

Nuevas Alternativas Terapéuticas en Fases II y III

“Treatment of Rheumatoid Arthritis by Selective Inhibition of T-Cell Activation with Fusion Protein CTLA4Ig” Kremer JM, et al N Engl J Med 2003;349:1907-15

CPA CD 4 HLA TCR

CD 80

CD 86

CD 28

Señal Primaria

Señal Coestimulatoria DiferenciaciònProliferaciòn

Reconocimiento antigènico


CPA CD 4 HLA TCR

CD 80

CD 86

CD 28

CTLA 4

CTLA 4 + Ig G Bloquea señal coestimulatoria


339 pacientes con AR activa sin respuesta a MTX. 3 ramas de tratamiento1) MTX solo, 2) MTX + CTLA 4 IgG 2 mg/Kg, 3) MTX + CTLA4 IgG 10 mg/Kg Infusión EV los días 1, 15, y luego mensual durante 6 meses. Evaluación de eficacia por ACR 20, 50 y 70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ACR 20 ACR 50 ACR 70

35.3

12

1.7

42

23

10.5

60

36.5

16.5**

***

* p< 0.001MTX solo

MTX + CTLA4IgG, 2 mg

MTX + CTLA4IgG,10 mg

Efectos AdversosComparables en los 3 gruposNo infecciones oportunistasNo reacciones a la infusión

%

Inhibidores TACEInhibidores de la enzima convertidora de TNF (TACE) La TACE es una metaloproteinasa que convierte el pro TNFde 26 kDa a la forma soluble de 17 kDa (fase II)

Inhibidores de P38 MAP kinaseLa P38 MAP kinase activa la transcripción y traslación de factores nucleares que resultan en aumento de la síntesis y liberación de varias citoquinas (TNF, IL-1, IL-6)Compuestos pirimidil imidazólicos están en fase 1

Tratamiento combinado con BiológicosCombinación de anti-TNF + anti IL-1 receptorCombinación de anti-TNF + Anti IL-12

TRATAMIENTOS EN FASE II

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Farmacología 2006 - AR