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Farmacodinamica e terapia di combinazione dei farmaci antinfettivi

Università degli studi di Cagliari

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Neuroscienze “B. B. Brodie”

Sezione Farmacologia ClinicaProf.ssa Maria Del Zompo

THF

DHF

PABA

Proteine

Cellula batterica

DNA RNA

THF

DHF

PABA

Proteine

Cellula batterica

DNA RNA

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1. Farmaci che inibiscono la sintesi della parete batterica 2. Farmaci che aumentano la permeabilità della membrana cellulare 3. Farmaci che inibiscono la sintesi proteica legandosi alle subunità

ribosomiali 30S e 50S4. Farmaci che influenzano il metabolismo degli acidi nucleici 5. Farmaci antimetaboliti

Antibiotici e antifungini

Antivirali

Classificazione

1. Analoghi degli acidi nucleici (inibitori della DNA polimerasi virale, inibitori della transcrittasi inversa)

2. Inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa del virus HIV3. Inibitori di enzimi virali 4. Inibitori della fusione

La classificazione più comune dei farmaci antimicrobici è basata sulla struttura chimica e sul meccanismo d'azione: farmaci che inibiscono la sintesi della parete batterica questi includono le penicilline e le cefalosporine che sono composti simili, e composti diversi quali cicloserina, vancomicina, bacitracina e gli antifungini azolici (clotrimazolo, fluconazolo e itraconazolo), farmaci che agiscono direttamente sulla membrana cellulare del microrganismo, alterandone la permeabilità e causando la fuoriuscita di composti intracellulari; questi includono sostanze ad azione detergente come la polimixina, e gli antifungini polienici nistatina e amfotericina B che si legano agli steroli della parete cellulare; farmaci che alterano le funzioni delle subunità ribosomiali 30S e 50S, causando un'inibizione reversibile della sintesi proteica: questi composti batteriostatici includono cloramfenicolo, tetracicline, eritromicina, clindamicina e pristinamicina; farmaci che si legano alla subunità ribosomiale 30S alterando la sintesi proteica e provocando la morte cellulare questi composti includono gli aminoglicosidi; farmaci che alterano il metabolismo degli acidi nucleici batterici come le rifamicine (rifampicina), che inibiscono la RNA polimerasi, e i chinoloni che inibiscono le topoisomerasi; antimetaboliti come il trimetoprim e i sulfamidici che bloccano gli enzimi essenziali per il metabolismo dell'acido folico; farmaci antivirali che sono a loro volta suddivisi in molte classi: analoghi degli acidi nucleici come l'aciclovir o ganciclovir che inibiscono selettivamente la DNA polimerasi virale, e zidovudina o lamivudina che inibiscono la transcriptasi inversa; inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa come nevirapina o efavirenz; inibitori di altri enzimi virali essenziali per esempio gli inibitori delle proteasi dell'HIV o della neuroaminidasi del virus influenzale.

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• Azione batteriostatica: blocca la crescita o la replicazione batterica senza determinarne la morte

• Azione battericida: i batteri sono in grado di uccidere il batterio responsabile dell’infezione

Farmaci batteriostatici Farmaci battericidi

Macrolidi Betalattamine

Tetracicline Glicopeptidi

Cloramfenicolo Cicloserina

Clindamicina Bacitracina

Sulfonamidi Fosfomicina

Trimetroprim Aminoglucosidi

Chinoloni

Isoniazide

Rifampicina

Quinupristin/Dalfopristin

Antibiotici

L’azione degli antibiotici può essere classificata come battericida (che causa morte del batterio) o batteriostatica (che ne previene la crescita). Le implicazioni dell’azione battericida nelle infezioni gravi da batteri gram positivi che causano patologie potenzialmente fatali o ospedalizzazione del paziente sono ancora materia di dibattito.

Gli antibiotici battericidi, come i beta lattamici (incluse le cefalosporine e i carbapenemi), glicopeptidi (inclusa la vancomicina), i fluorochinoloni, le polimixine e il lipopeptide daptomicina, sono spesso preferiti per il trattamento di patologie quali neutropenia febbrile, meningite ed endocarditi. Tuttavia, ci sono delle eccezioni: il cloramfenicolo è stato usato per il trattamento delle meningiti nonostante sia un antibiotico batteriostatico. Il cloramfenicolo e altri antibiotici batteriostatici (macrolidi, tetracicline, sulfonamidi, trimetoprim, tigeciclina e clindamicina) hanno mostrato anche una certa efficacia contro leinfezioni dermatologiche complicate e la polmonite acquisita in comunità. Inoltre, la natura battericida non è una proprietàintrinseca di un certo antibiotico ma può essere influenzata dalle specie target e/o dalla concentrazione del farmaco.

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Antibiotici

Antibiotici introdotti nella pratica clinica

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Penicilline

Aminoglicosidi

Cloramfenicolo

Chinoloni

Glicopeptidi

TrimetoprimMacrolidi

TetraciclineLipopeptidi

Oxazolidinoni

Figura modificata da Liselotte Diaz Hogberg et al. Trends in Pharmacological Sciences xx(2010)1–7.

Negli ultimi 30 anni sono state inserite solo due classi completamente nuove: l’oxazolidinone linezolid e la lipopeptide daptomicina.

Nonostante la portata del problema e un rapido sviluppo di resistenze batteriche, sono stati fatti solo piccoli passi verso la ricerca e lo sviluppo di nuovi agenti antibatterici efficaci contro i ceppi resistenti. La maggior parte delle classi di antibiotici è stata scoperta tra gli anni ’30 e i ’60, ma negli ultimi 30 anni sono state introdotte solo due nuove classi: gli oxazolidinoni e i lipopeptidi. Tuttavia, queste nuove classi non sono efficaci contro i batterigram negativi, in cui la resistenza multifarmaco è un problema importante e le alternative terapeutiche sono limitate.

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Parete cellulare

Membrana cellulare

THF

DHF

PABA

Proteine

Cellula batterica

DNA RNA

PABA= Acido paraminobenzoico

DHF= Diidrofolato

THF= Tetraidrofolato

Struttura e funzione della membrana cellulare

Colistina

Polimixina B

Costruzione della parete

Bacitracina

Fosfomicina

β-lattamici

Glicopeptide

Struttura o funzione del DNA

Chinoloni Nitromidazolo

Nitrofurantoina

Sintesi delle proteine

Macrolidi

Lincosamide

Aminoglicosidi

Tetracicline

Rifampicina

Sintesi Acido folico

Trimetroprim

Sulfonamidi

Gli antibiotici possono interferire a diversi livelli: 1. A livello della parete cellulare impedendo:

•Il formarsi degli incroci tra pentapeptidi: betalattamine•La polimerizzazione delle singole catene di muramilpentapeptide: glicopeptidi•L’incorporazione della D-alanina nel peptidoglicano: amminoacidi•La fosfoenolpiruvatotransferasi: fosfonici

2. A livello della membrana mediante:•Legame all’ergosterolo della membrana: antibiotici polienici•Inibizione della 14 alfa demetilasi: azoli•Interazione con i fosfolipidi della membrana: polimixina A•Mediante depolarizzazione: lipopeptidi

3. A livello della funzione ribosomiale:•Inibendo l’esatta trasduzione dell’mRNA: aminoglucosidi•Legandosi alla subunità 30S del ribosoma: tetracicline•Legandosi alle subunità ribosomiali 50S: cloramfenicolo•Legandosi al sito P della subunità ribosomiali 50S: ossazolidinoni

4. A livello della sintesi dell’acido tetraidrofolico:•Inibitori dell’incorporazione del PABA nell’acido folico: sulfonamidici•Inibitori della diidrofolicoreduttasi: trimetoprim

5. A livello della replicazione del DNA:•Interferenza con la DNA girasi: chinoloni•Inibizione dell’RNA polimerasi: rifamicine

Gli antibiotici possono essere quindi classificati come segue:

1. Inibitori della sintesi della parte batterica: • Betalattamine (penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi), Glicopeptidi

(vancomicina, teicoplanina), aminoacidi (cicloserina), peptidici (bacitracina), fosfonici (fosfomicina)

2. Alteranti le funzioni della membrana: • Lipopeptidi (daptomicina), polimixine

3. Agenti che causano una inibizione reversibile della subunità proteica, interferendo con le funzioni delle subunità ribosomiali 50 S:

• Macrolidi (eritromicina, azitromicina, claritromicina), cloramfenicolo, streptogramine (dalfopristina-quinupristina), chetolidi (telitromicina), ossazolidinoni (linezolid)

4. Agenti che causano una inibizione reversibile della subunità proteica, interferendo con le funzioni delle subunità ribosomiali 30 S:

• Tetracicline (Tetraciclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Limeciclina, Minociclina e Oxitetraciclina)

5. Agenti interferenti il metabolismo degli acidi nucleici batterici:• Rifamicine, chinoloni

6. Antimetaboliti:• Sulfonamidici, trimetoprim

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Farmacodinamica- Nuovi antibiotici

C CU A GT U CA A CA

A CT

A GU T GT

C CU A GT U CA

A CT A GUT GT

A CA

DaptomicinaInteragisce con la membrana cellulare

Peptidi cationiciInteragiscono con la membrana cellulare

GlicopeptidiBloccano la formazione del peptidoglicano

StreptogramineInibiscono la sintesi proteica

OxazolidinoniInibiscono la sintesi proteica

Figura modificata da: “Robert E W Hancock. Mechanisms of action of newerantibiotics for Gram-positive pathogens. Lancet Infect Dis 2005; 5:209–18”

Oxazolidinoni: linezolid

Il linezolid agisce legandosi al ribosoma e inibendo la sintesi proteica batterica. L’antibiotico blocca reversibilmente la formazione delle proteine mediante il legame alla subunità 23S del ribosoma 50S presso l’interfaccia formata con la subunità 30S. Il linezolid si lega vicino ai siti di legame del cloramfenicolo e della lincomicina e compete con questi per il legame. Tuttavia, questi antibiotici agiscono con un meccanismo d’azione differente, questo fa si che ci sia una scarsa resistenza crociata tra linezolid e cloramfenicolo o lincomicina.

Lipopeptidi: daptomicina

La daptomicina ha mostrato di agire in vitro da battericida con un meccanismo d’azione diverso dagli altri antibiotici in commercio. Il farmaco è in grado di legarsi, inducendo la rapida depolarizzazione della membrana e l’inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e del RNA.

Streptogramine: quinupristina/dalfopristina

Le streptogramine sono state scoperte negli anni ’60 e consistono in una mistura di due antibiotici peptidici ciclici strutturalmente differenti. La quinupristina e la dalfopristina in combinazione sono battericidi, agiscono in sinergia sulla subunità ribosomiale 50S inibendo la sintesi proteica.

Il sinergismo è dovuto al fatto che il legame iniziale della dalfopristina al ribosoma aumenta il seguente legame della quinupristina e anche perché i due antibiotici si legano a die regioni ribosomiali diverse ma sovrapponibili.

La quinupristina si lega allo stesso sito della eritromicina e degli altri macrolidi.

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• Terapia empirica di un’infezione grave la cui causa non sia nota

• Trattamento di infezioni polimicrobiche

• Aumento dell’attività antimicrobica

• Prevenzione della comparsa di resistenza

Terapia antibiotica di associazione

L’impiego di un’associazione di antiobici può essere giustificato nei seguenti casi:

1. La terapia empirica di un’infezione è probabilmente il motivo più comune dell’uso di un’associazione di antibiotici. In generale, la conoscenza del tipodi infezione, della sua microbiologia e dello spettro di attività degli antimicrobici è essenziale per la scelta razionale del trattamento antibiotico.Tuttavia, in presenza di una malattia grave e senza la certezza dell’agente scatenante spesso è necessario fare ricorso a una terapia iniziale di copertura ad ampio spettro. In questi casi può rendersi necessario impiegare piùfarmaci attivi per assicurare che la terapia includa un composto attivo contro i potenziali patogeni. È tuttavia da evitare la somministrazione prolungata su base empirica di antibiotici ad ampio spettro o di piùantibiotici perché spesso non è necessaria e inutilmente costosa.

2. Il trattamento degli ascessi intraddominali, epatici e cerebrali e di alcune infezioni del tratto genitale potrebbe richiedere l'impiego di un'associazione di antibiotici per eradicare queste tipiche infezioni miste da batteri aerobi e anaerobi. Queste e altre infezioni miste possono essere causate da due o piùmicrorganismi sufficientemente differenti per sensibilità antimicrobica, cosìche nessun farmaco da solo può generare una copertura adeguata.

3. Quando due farmaci antimicrobici vengono somministrati insieme si può avere un effetto sinergico. L'esempio meglio documentato dell'utilità di un'associazione sinergica di farmaci antimicrobici è il trattamento dell'endocardite da enterococchi.

4. L'associazione può prevenire la selezione di mutanti resistenti a un singolo farmaco. Questa è la base teorica della chemioterapia di associazione per la tubercolosi per cui un singolo farmaco probabilmente non è efficace a causa dell'insorgenza di mutanti resistenti durante la terapia. L'uso concomitante di due o più farmaci attivi aumenta di molto la percentuale di successo prevenendone lo sviluppo di resistenza. In generale, pochi dati supportano l'ipotesi che le associazioni producano un esito migliore della terapia prevenendo la comparsa di resistenza.

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Beta-lattamici + aminoglicosidi: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Escherichia coli e altre Enterobacteriaceaeper il trattamento delle infezioni nosocomiali, della batteriemia e della neutropenia febbrileLa terapia di combinazione NON migliora gli esiti clinici rispetto alla monoterapia beta-lattamica ma aumenta il tasso di reazioni avverse

Beta lattamici e glicopeptidi + aminoglicosidi: Staphylococcus aureusper il trattamento dell'endocarditiNon sono presenti studi prospettici che giustifichino l'uso di questa terapia per il trattamento delle infezioni da gram+

Ceftriaxone + ampicillina: Enterococcus per il trattamento delle endocarditi

Terapia antibiotica di associazione

Mical Paul et al. “Combination Antimicrobial Treatment VersusMonotherapy: The Contribution of Meta-analyses” Infect Dis ClinN Am 23 (2009), 277-293

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1. Antimicotici per infezioni sistemiche:

• Polienici: Amfotericina B, Flucitosina

• Derivati Azolici: Imidazoli e Triazoli

• Echinocandine: Capsofungina, Anidolafungina, Micafungina

2. Antimicotici sistemici per le infezioni cutanee:

• Griseofulvina

• Terfinabina

3. Agenti antimicotici per uso topico:

• Nistatina

• Azoli per uso topico

• Allilamine per uso topico

Antifungini

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Antifungini

1950 1960 19801970 20001990

2

6

4

8

12

10

14

Nu

mer

o d

i an

tifu

ng

ini

dis

po

nib

ili

Nistatina

Anfotericina B

5-FC

Griseofulvina

Miconazolo

Ketoconazolo

Fluconazolo

Itraconazolo TerbinafinaABLC

ABCDL-AmB

AnidulafunginCaspofunginMicafunginVoriconazoloPosaconazolo

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Antifungini: farmacodinamica

Parete cellulare

Membrana cellulare

Struttura degli acidi nucleici

5-Fluorocitosina

Sintesi ergosterolo

Azoli

Allilamine

Sintesi della parete cellulare

Echinocandine

Distruzione dell’integritàdella membrana

Derivati polienici

Distruzione aggregazione dei

microtubuli

Griseofulvina

I farmaci antimicotici utilizzati in terapia hanno diversa struttura chimica e differenti meccanismi d’azione. Per quel che riguarda la struttura chimica i farmaci antimicotici si dividono in: antibiotici, derivati azolici, allilamine e analoghi della pirimidina.

La maggior parte dei farmaci antimicotici agisce colpendo selettivamente il micete all’origine dell’infezione. La selettività del meccanismo d’azione si basa sulla differenza nella composizione lipidica delle membrane cellulari dei miceti e delle cellule dei mammiferi. Infatti, la membrana dei miceti contiene un’alta percentuale di ergosterolo, mentre lo sterolo principale presente nelle membrane cellulari di batteri e mammiferi è il colesterolo. Nonostante questa selettività d’azione nei confronti dell’ergosterolo, alcuni antifungini sistemici sono in grado di influenzare anche la funzione o la biosintesi degli steroli presenti nelle cellule dei mammiferi.

Appartengono al gruppo dei farmaci interferenti con la biosintesi dell’ergosterolo i derivati polienici (amfotericina B) e i derivati azolici (triconazolo, fluconazolo) e le allilammine (terbinafina).

Un altro bersaglio specifico dei farmaci antifungini è rappresentato dai componenti della parete cellulare. Per molti funghi la chitina, i glucani e le mannoproteine sono elementi chiave della parte cellulare.

È presente una ulteriore classe di farmaci antimicotici, comprendente farmaci quali la flucitosina, in grado di espletare la propria azione interferendo con la sintesi proteica e del DNA.

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Amfotericina B + azoli: effetto antagonista

Amfotericina B + voriconazolo/posaconazolo: effetto sinergico contro l'Aspergillus

Capsofungina + Amfotericina B/voriconazolo: effetto sinergico control'Aspergillus

Flucitosina + Azoli : effetto sinergico contro la Candida

Risultati in vitro con risvolti clinici non chiari

Le poche combinazioni antifungine (amfotericina B+flucitosina vs fluconazolo, amfotericina B+ fluconazolo vs fluconazolo, amfotericina B liposomiale+ capsofungina vs amfotericina) valutate nell'ambito di studi clinici randomizzati e controllati hanno migliorato gli esiti clinici ma non la sopravvivenza

Terapia antifungina di associazione

Mical Paul et al. “Combination Antimicrobial Treatment VersusMonotherapy: The Contribution of Meta-analyses” Infect Dis ClinN Am 23 (2009), 277-293

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1. Analoghi degli acidi nucleici che inibiscono selettivamente la

DNA polimerasi

2. Analoghi degli acidi nucleici che inibiscono la transcrittasi

inversa del virus HIV

3. Inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa del virus HIV

4. Inibitori di enzimi (proteasi, neuroaminidasi) virali essenziali

5. Inibitori della fusione

Antivirali

I virus sono parassiti endocellulari obbligati il cui genoma può essere costituito da DNA a singola o doppia elica o da RNA racchiuso all’interno di un involucro proteico chiamato capside. Alcuni virus possiedono anche un rivestimento lipidico che come il capside può contenere antigeni glicoproteici. La maggior parte dei virus contiene o codifica enzimi essenziali per la replicazione virale all’interno delle cellule ospite, e quindi usurpano il sistema metabolico delle loro cellule ospite. Gli agenti antivirali efficaci inibiscono eventi replicativi virus-specifici o la sintesi delle proteine e degli acidi nucleici diretta da virus piuttosto che quella diretta dalla cellule ospite. Comunque, le molecole della cellule ospite che sono essenziali per la replicazione virale possono anch’esse rappresentare un target per lo sviluppo di nuove terapie a breve termine. I virus a DNA includono il poxvirus (vaiolo), gli herpesvirus (varicella, herpes genitale e orale), gli adenovirus (congiuntivite, mal di gola) gli hepadnavirus (epatite B), e il papillomavirus (verruche), I virus a DNA entrano nel nucleo della cellula ospite all’interno del quale il DNA viene trascritto nell’mRNA dalla polimerasi della cellula ospite, l’mRNA viene tradotto nelle proteine specifiche del virus utilizzando gli stessi processi della cellula ospite, una variante è rappresentata dal poxvirus che possiede la propria mRNA polimerasi e di conseguenza si replica nel citoplasma della cellula ospite. Per i virus ad RNA la strategia di replicazione prevede l’utilizzo sia degli enzimi del virione (cellula virale completa) per sintetizzare il proprio mRNA che dello stesso RNA virale che serve come suo proprio RNA. L’mRNA viene tradotto nelle varie proteine virali, inclusa la RNA polimerasi, che dirige la sintesi dell’RNA virale e dell’RNA genomico. La maggior parte dei virus a RNA completano la loro replicazione nel citoplasma, ma alcuni come il virus dell’influenza sono trascritti nel nucleo della cellula ospite. Esempi di virus ad RNA sono il rubella virus (rosolial), il rabdovirus (rabbia), i picornavirus(poliomielite, meningite, raffreddore, epatite A), arenavirus (meningite),i flavivirus (febbre gialla, epatite C),gli ortomixovirus (influenza), i paramixovirus (morbillo, orecchioni) e i coronavirus (raffreddore, Sindrome Respiratoria Acuta Severa). Un gruppo di RNA virus particolari sono i retrovirus, questi virus contengono la transcrittasi inversa responsabile della sintesi del DNA a partire dalla catena di RNA. La copia di DNA viene quindi integrata nel genoma della cellula ospite che verrà definito a partire da questo momento provirus e verrà trascritto sia nel RNA genomico che nell’mRNA per la traduzione nelle proteine virali.

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FarmacodinamicaAntivirali: farmacodinamica

Perdita del rivestimento e trasferimento del DNA virale nel nucleo della cellula

DNAvirale

mRNAvirale

Sintesi delDNA virale

Inibizione della DNA polimerasi viraleAciclovir, vidarabina, foscarnet, ganciclovir

Trascrizionenell’mRNA

virale

Adesione

Gemmazione

Liberazione della nuovaparticella virale

Sintesi delle proteine da partedei ribosomi della cellula ospite

Proteine strutturali

Enzimivirali

Proteine diregolazione

Assemblaggiodel virione

ACICLOVIR: inibisce la sintesi del DNA virale tramite l’interazione con due proteine virali la timidina chinasi virale e la DNA polimerasi. Gli enzimi cellulari convertono l’aciclovir monofosfato ad aciclovir trifosfato che è in grado di competere con la deossiguanosina trifosfato endogena, inibendo competitivamente la DNA polimerasi virale e in misura minore quella cellulare. Inoltre esso viene incorporato nel DNA virale dove provoca l’arresto del processo di allungamento della catena a causa della mancanza del gruppo idrossile in posizione 3’. Per mezzo di un meccanismo definito inattivazione suicida, lo stampodi DNA interrotto contenente aciclovir si lega alla DNA polimerasi virale inattivandola in modo irreversibile. FOSCARNET: inibisce la sintesi dell’acido nucleico virale interagendo direttamente con la DNA polimerasi dell’herpesvirus o con la transcrittasi inversa dell’HIV. Blocca reversibilmente e in modo competitivo il sito di legame del pirofosfato presente nella polimerasi virale, inibisce la liberazione del pirofosfato dal deossinucleotide trifosfato. GANCICLOVIR: analogo nucleosidico aciclico della guanina. Subisce la trifosforilazione e nella forma trifosfato agisce come inibitore competitivo dell’incorporazione della deossiguanosinatrifosfato del DNA, inibendo preferenzialmente la DNA polimerasi virale.

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Antivirali: farmacodinamica

Endosoma

RNAv

Ribavirina

Legame alla superficiecellulare

EMOAGGLUTININA

Gemmazione

Liberazione della nuovaparticella virale

Trasportointracellulare

e assemblaggio

Proteine strutturali

Replicazionedell’RNA

cRNA

RNAp

RNAp

RNAp

Endocitosi

Proteine nonstrutturali

Sintesi delleproteine

vRNA

mRNA

Perdita delrivestimento M2

Proteina M2

H+

FusioneEMOGLUTININA

AmantadinaRimantadina

ZanamivirOseltamivir

AMANTIDINA e RIMANTADINA: inibiscono una fase iniziale del processo di replicazione virale, probabilmente la perdita del rivestimento virale, forse alterando la produzione di emoagglutinina.

OSELTAMIVIR: la neuroaminidasi del virus dell’influenza taglia i residui terminali di acido sialico e distrugge i recettori riconosciuti dall’ emoagglutinina virale, che sono presenti sulla superficie cellulare, e sulla progenie dei vironi. Quest’azione è essenziale per il rilascio del virus dalle cellule infettate, l’interazione di questi farmaci con la neuroaminidasi causa un cambiamento conformazionale nel sito attivo dell’enzima e di conseguenza inibisce la sua ativitàl’inibizione dell’attività di questo enzima porta ad aggregazione virale sulla superficie della cellula e una diminuzione della diffusione del virus nel tratto respiratorio.

ZANAMIVIR: come l’oseltamivir inibisce la neuroaminidasi causando l’aggregazione del virus sulla superficie cellulare e riduce la diffusione del virus nel tratto respiratorio.

RIBAVIRINA: inibisce competitivamente l’enzima cellulare inosina-5’-fosfato deidrogenasi e interferendo con la sintesi della della guanosina trifosfato e più in generale con la sintesi degli acidi nucleici.

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Antivirali: farmacodinamica

Virioneextracellularematuro

Attacco e fusione

gp160+

gp41

Recettore per lechemochine e CD4

Enfuvirtide

Penetrazione escopertura

Nucleocapside

Membranacellulare

Nucleo

Citoplasma

Trascrizioneinversa

Integrazione

Trascrizione Traduzione

Inibitori nucleosidici della RTInibitori non nucleosidici della RT

ComplessocDNA-RNA

RT RT

Rnasi H

Integrasi

RNA genomicodel virione

DNA a doppiaelica non integrato

RNAvirale

Assemblaggio

Proteine strutturaligp120, p24, p18, ecc.

mRNAvirale

Proteine regolatorietat, rev, nef, ecc.

Particella HIV(virione maturo)

Gemmazionee rilascio

Inibitori della

proteasi

Regolazione

Provirus

Cromosoma ospite

INIBITORI NUCLEOSIDICI E NON NUCLEOSIDICI DELLA TRANSCRITTASI INVERSA: la DNA polimerasi RNA-dipendente codificata dall’HIV converte l’RNA virale in DNA che viene poi integrato in un cromosoma della cellula ospite. Come tutti i farmaci antiretrovirali disponibili impediscono l’infezione delle cellule ma non hanno alcun effetto sulle cellule già infettate. Devono entrare nella cellula ed essere fosforilati per funzionare come substrati sintetici dell’enzima. Gli analoghi fosforilatibloccano la replicazione del genoma virale perché competono con i nucleotidi presenti nella cellula per il legame all’enzima e, una volta incorporati, provocano l’interruzione della catena del DNA provirale.

ENFUVIRTIDE: blocca l’interazione alcune sequenze della glicoproteina gp41 che previene la formazione del raggruppamento a sei eliche, critica per la fusione delle membrane e l’entrata del virus nella cellula ospite. Inibisce la fusione fra la membrana dell’HIV e quella della cellula ospite.

INIBITORI DELLE PROTEASI: inibiscono in modo competitivo l’attività della proteasi aspartica del virus, bloccando la maturazione delle particelle virali dell’HIV alla forma infettiva.