FARMACI ANTIBIOTICI

Chemioterapia antibatterica

La moderna chemioterapia nasce intorno ai primi del ‘900 con Paul Ehrlich il quale definì la selettività d’azione di certi agenti chemioterapici chimicamente mirati contro siti molecolari d’azione presenti sugli organismi patogeni. Tale approccio sarebbe stato ottimale se tali siti d’azione non fossero stati presenti anche nell’organismo ospite. Fu così che si pervenne allo sviluppo dei composti arsenicali da cui poi si pervenne ai sulfamidici.

Antibiotico: sostanza naturale prodotta da microrganismi per bloccare la crescita di altri microbi;Agente antimicrobico: con questo termine facciamo riferimento sia agli antibiotici naturali, sia ai farmaci sintetizzati chimicamente in laboratorio.Al giorno d’oggi la maggior parte dei farmaci sono “semisintetici”, cioè sono costituiti da una frazione naturale (ottenuta per fermentazione microbica) e una frazione sintetica.

Gli agenti antimicrobici possono essere: Battericidi Batteriostatici

I farmaci battericidi uccidono i germi patogeni provocandone la lisi, mentre i farmaci batteriostatici agiscono bloccando la crescita cellulare dei microbi.

Lo stato immunologico è molto importante perché, se le difese dell’ospite sono adeguate, sarà sufficiente somministrare un farmaco batteriostatico. Ma, nel caso in cui le difese sono depresse o non operative (soggetti neutropenici) è preferibile somministrare un battericida.

CRITERI DI SCELTA TERAPEUTICA DEGLI AGENTI ANTIMICROBICI

Identificazione dell’agente patogenoSensibilità del microbo al farmacoFarmaco battericida o batteriostaticoPrecedenti allergici del soggettoEtàParametri farmacocineticiFunzione renaleFunzione epaticaGravidanzaFattori geneticiSito anatomico d’infezioneDifese dell’ospite.

CRITERI DI SCELTA TRA FARMACI BATTERICIDI

E BATTERIOSTATICI

Stato immunologico dell’individuo; Concentrazione del farmaco; Tipo di microrganismo implicato.

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI

5 Gruppi suddivisi in base al meccanismo d’azione dell’agente chemioterapico

Meccanismo d’azione Farmaci

Inibizione della sintesi o danneggiamento della

parete cellulare batterica

β-lattamici (Penicilline, Cefalosporine,

Monobactami e Carbapenemi)

VancomicinaBacitracina

Teicoplanina

Inibizione della sintesi o danneggiamento della membrana

citoplasmatica.

PolimixineAntifungini polienici

Alterazione della sintesi o del metabolismo degli acidi nucleici

ChinoloniciNitrofuraniRifampicina

Inibizione o alterazione della sintesi proteica

AminoglicosidiTetracicline

CloramfenicoloMacrolidi (Eritromicina,

Clindamicina, Spectinomicina…)

Alterazione Metabolismo energetico (metabolismo degli acidi folati)

SulfamidiciTrimetoprim

1. Identificazione dell’agente patogeno: Spesso la terapia antibiotica viene eseguita su base empirica ma è sempre più opportuno identificare l’agente microbico nel sito d’infezione per ottenere una probabilità più alta di successo della terapiaMETODI: Colorazione di Gram su liquidi biologici, Tecniche di agglutinazione, di immunofluorescenza e di ummunoelettroforesi.

2. Sensibilità del microbo al farmaco: I risultati dei test eseguiti per valutare la sensibilità al farmaco solitamente sono disponibili dopo 24-48ore dall’allestimento della coltura.METODI: Diffusione su disco (Non adatto per microbi a lenta crescita, consiste nel disporre un dischetto impregnato di farmaco su una coltura di batteri. Si pone ad incubare a 37° per 24h. Il farmaco diffonderà dal disco all’agar e si formerà quindi un alone di inibizione che è tanto più grande quanto maggiore è la sensibilità dei batteri al farmaco in esame.)In generale, un microrganismo è ritenuto sensibile ad un farmaco quando la CMI (concentrazione minima inibente) è pari ad un quarto della concentrazione plasmatici massima ottenibile.CMI: Concentrazione minima inibente alla quale non si osserva crescita batterica visibile;CMB: Concentrazione minima battericidaI Test di sensibilità devono comunque essere interpretati dal momento che, il gran numero di agenti chemioterapici a disposizione ha reso molto difficile eseguire il saggio di routine di tutti i farmaci.

3. Farmaco con effetto battericida o batteriostatico? Si è già detto che lo stato immunologico influenza tale scelta. Tuttavia, non solo è importante che in alcuni casi vengano adoperati farmaci battericidi (trattamento dell’endocardite batterica o della meningite) ma è anche necessario che tali farmaci raggiungano concentrazioni 4-16 volte superiori alla CMI.

4. Paziente: Precedenti allergici: Eseguire una corretta indagine anamnestica riguardo ad eventuali reazioni allergiche precedenti che potrebbero manifestarsi anche nei confronti di altri membri della stessa classe farmacologica. Le reazioni anafilattiche alle penicilline ad esempio ne precludono l’utilizzo (ma è possibile provare con altre pennicillamine).Rare le risposte allergiche agli aminoglicosidi.

5. Età: Con l’età si modifica la funzionalità renale (molti farmaci vengono eliminati per escrezione renale.). Altri farmaci NON vanno somministrati in età infantile (Tetracicline che si legano a tessuti ossei e dentari; Sulfamidici che spiazzano la bilirubina dall’albumina dando Ittero).

6. Parametri farmacocinetici: La somministrazione degli antibiotici generalmente avviene per via ORALE, IM e IV. Normalmente danno luogo a concentrazioni sieriche di picco entro 1-2 ore dopo via orale.

7. Funzione renale: Molti antibiotici sono eliminati per filtrazione o secrezione renale. Il regime di dosaggio quindi va modificato in base a fattori che influenzano la funzionalità renale (età, peso, creatininemia).

8. Funzione epatica: Dosaggio ridotto nel caso di pazienti epatopatici. La tossicità del Cloramfenicolo nei neonati è dovuta alla mancata glicuronoconiugazione che avviene di norma nel fegato.

9. Gravidanza: Molti farmaci antibiotici attraversano la placenta e possono quindi avere effetti teratogeni o tossici sul feto. (Rifampicina e Trimetoprim sono teratogeni; Le Tetracicline alterano la dentizione fetale e lo sviluppo osseo; Streptomicina è responsabile di ototossicità; Sulfamidici danno ittero.)

10. Fattori genetici: Alterazioni genetiche di determinati enzimi posso far variare il potenziale tossicologico di certi farmaci.(I soggetti “acetilatori lenti” non riescono ad inattivare sufficientemente l’isoniazide con conseguente neuropatia periferica.)

11. Sito anatomico d’infezione: Esso condiziona la scelta del farmaco, il dosaggio e la via di somministrazione. Ricordiamo che, nel caso di soggetti immunodepressi, sono necessarie concentrazioni di picco 8-16 volte superiori alla CMI. SITI DI MAGGIOR DISTRIBUZIONE: Quasi tutti i tessuti ad eccezione di Occhio, Cervello, Prostata e Liquor. ASCESSI: Terapia antibiotica raramente efficace per il basso PH, la presenza di pus e di frammenti necrotici. Generalmente gli antibiotici sono attivi su microbi in corso di crescita rapida. Negli ascessi i microbi crescono lentamente per il mancato apporto di ossigeno, l’ambiente acido. Inoltre il farmaco può essere inattivato da enzimi rilasciati dagli stessi microbi e la circolazione compromessa riduce l’apporto di leucociti ed anticorpi. CORPI ESTRANEI: (Cateteri uretrali, valvole cardiache e protesi ossee) I germi, a lenta crescita, si depositano sulla superficie del corpo estraneo rivestendosi di un materiale glucidico protettivo nei confronti del farmaco. Nel caso di Endocardite quindi è opportuno utilizzare Battericidi ad alte dosi e per tempi prolungati per permettere al farmaco di penetrare nella matrice fibrinica ove sono “intrappolati” i germi. LIQUOR: Nel caso di Meningite, non tutti i farmaci sono in grado di attraversare le barriere ematoencefalica ed ematoliquorale; (Le attraversano: Cloramfenicolo, rifampicina, metronidazolo, chinolonici, penicilline, cefalosporine, imipenem e aztreonam.)

12. Difese dell’ospite: Utilizzare agenti battericidi nei soggetti neutropenici.

I - INIBITORI DELLA PARETE CELLULARE BATTERICA

Β-lattamici

Agiscono tutti inibendo la sintesi della parete cellulare batterica.La scoperta e lo sviluppo degli antibiotici β-lattamici ha certamente rivoluzionato il trattamento delle malattie infettive. La penicillina è stata scoperta nel 1929 e il suo impiego nella pratica clinica è cominciato intorno agli anni ’40 grazie alla produzione su larga scala.Nel corso degli anni tuttavia, si sono sviluppati numerosi ceppi microbici “resistenti” ai β-lattamici e tale resistenza è principalmente dovuta alla produzione da parte dei microrganismi stessi di particolari enzimi idrolitici chiamati β-lattamasi o Penicillinasi.Al giorno d’oggi sono disponibili degli “Inibitori di β-lattamasi che vengono cosomministrati. (Clavulanato, Sulbactam e Tazobactam).

- β-lattamici (Penicilline, Cefalosporine, Monobactami e Carbapenemi)----------------- Vancomicina- Bacitracina- Teicoplanina

STRUTTURA: Tutti i β-lattamici sono caratterizzati dalla presenza dell’anello β-lattamico (lattame). Si tratta di un’amide ciclica con il gruppo amminico sul secondo atomo di carbonio dalla fine dell’acido (gruppo carbonile C=O).In pratica si tratta dunque di un piccolo anello instabile con 4componenti. Tale anello può andare incontro a idrolisi acida o basica, tanto che alcuni sono inefficaci per via orale perché vengono disattivati dall’acidità gastrica.Le Variazioni strutturali sono possibili sostituendo i gruppi radicalici R (in R4 e R5 si trova solitamente un secondo anello)Penicilline: Anello β-lattamico + Anello tiazolidinico (Acido 6-amino-penicillanico)Cefalosporine: Anello β-lattamico + Anello diidrotiazinicoMonobactami: Un solo anelloCarbapenemi: Anello insaturo con atomo di zolfo all’esterno dell’anelloOxicefemi: Lo zolfo delle cefalosporine è sostituito da OssigenoCarbacefemi: Lo zolfo delle cefalosporine è sostituito da carbonio.

CARATTERISTICHE: Generalmente battericidi ma possono comportarsi da batteriostatici in certe condizioni.

OBIETTIVI: Sia Gram+ che Gram-

MECCANISMO D’AZIONE: Interferiscono con la sintesi della parete cellulare portando a morte le cellule perché la membrana citoplasmatica nn rimane intatta in quanto la pressione osmotica nel citoplasma è elevata..La sintesi della parete cellulare avviene attraverso delle tappe che inizialmente si verificano nel citoplasma per poi terminare al di fuori della membrana citoplasmatica.GRAM+ La parete si presenta come una rigida matrice peptidoglicanica costituita da diversi strati di peptidoglicani (15-30) ma è priva della membrana lipopolisaccaridica.GRAM- Pochi strati peptidoglicanici rivestiti dal Lipopolisaccaride che è un doppio strato fosfolipidico.

Le catene peptidoglicaniche sono costituite da una serie di unità ripetute chiamate GLICANI. Ciascuna di queste unità è un disaccaride formato da Acido N-acetilmuramico + N-acetilGlucosamina. Tali unità disaccaridiche quindi si ripetono e sono unite da legami 1-4 β.Le catene inoltre sono rese ancora più stabili grazie alla presenza di legami crociati che si stabiliscono tra i PENTAPEPTIDI (a loro volta legati all’acido N-acetilmuramico.)Gli antibiotici β-lattamici interferiscono proprio con la formazione di questi legami crociati che avviene al di fuori della membrana citoplasmatica grazie ad enzimi transpeptidasici chiamati anche PBP (Proteine leganti la Penicillina).Tali enzimi in pratica idrolizzano il legame peptidico presente tra D-alanil e D-alanina, così che il gruppo –NH del residuo lisinico del pentapeptide si interpone tra le D-alanine di un altro pentapeptide adiacente.I β-lattamici, avendo delle analogie strutturali con il dipeptide D-alanil-D-alanina, si legano al sito attivo delle transpeptidasi che quindi idrolizzano l’anello β-lattamico.

Nota: Vancomicina: Agisce sul carrier fosfolipidico Fosfomicina: Inibisce la sintesi dell’acido N-acetilMuramico

RESISTENZA AI β-LATTAMICI: Produzione di β-lattamasi (Penicillinasi) o produzione di PBP alterate che non sono quindi più in grado di legarsi al farmaco.

Stafilococchi: 90% resistenti a Penicillina G, ampicillina.Stafilococcus Aureus: Sono anche Meticillina-resistenti proprio per la presenza di PBP modificate.

PENICILLINE:

Tipici Battericidi. Differiscono fra loro per l’assorbimento orale, il legame alle proteine sieriche, il metabolismo e l’escrezione renale. Normalmente vengono eliminate come farmaci immodificati tramite escrezione renale tubulare.Sono ben distribuite a tutte le principali regioni corporee ad eccezione di Occhio, Cervello e Prostata. Nel liquor raggiungono una concentrazione pari al 5% di quella plasmatica solo in caso di infiammazione meningea.

EFFETTI COLLATERALI: - Reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche IgE-mediate (Anafilassi e orticarie)- Neutropenia per soppressione del fattore stimolante i granulociti- Disfunzioni piastriniche- Tossicità renale: Nefriti interstiziali- Ipokaliemia e ritenzione sodica- Disturbi gastrointestinali (enterocoliti, diarrea…)- Alterata funzionalità epatica: aumento dei livelli di SGOT e fosfatasi alcaline.

Penicilline:

Target: Quasi tutti i Gram+ e solo 2tipi di Gram- (gonococchi e meningococchi)

- Penicillina G: Somministrata per via IM perché è instabile in ambiente acido gastrico. Inoculata ogni 4-5 ore perché è rapidamente eliminata per via renale (ultrafiltrata e secreta).

- Penicillina V: Può essere somministrata per via orale perché è stabile in ambiente acido.

Penicilline:Penicillina G (Benzilpenicillina) Penicillina V(fenossimetilpenicillina)Penicillina procainaPenicillina benzatina.

Penicilline β-lattamasi-resistenti (Meticillina, Oxacillina, Cloxacillina, Dicloxacillina, Nafcillina).

Penicilline ad ampio spettro:Aminopenicilline (Ampicillina e Amoxicillina e Bacampicillina)Carbossipenicilline (carbenicillina, ticarcillina)Ureidopenicilline (Mezlocillina, Azlocillina e Piperacillina).

- Penicillina procaina: Miscela equimolare di penicillina G e procaina; viene eliminata molto lentamente e quindi ritarda il picco plasmatico di 1-3 ore. Sono sufficienti quindi 2 somministrazioni al dì.

- Penicillina benzatina: Associazione di 1mole di penicillina e 2moli di ammonio base; Viene assorbita molto lentamente. Somministrata ogni 8-9gg. per 15-30gg. nelle infezioni da T.Pallidum e anche nella profilassi della malattia reumatica.

Penicilline β-lattamasi-resistenti:

Target: Gram+ (Stafilococchi e poco su Streptococchi)

Stafilococcus Aureus è resistente anche alla Meticillina.

Penicilline ad ampio spettro:

Si tratta di penicilline semi-sintetiche ottenute modificando il nucleo dell’acido 6-aminopenicillinoico. Vengono somministrate per via ORALE perché sono resistenti alle penicillinasi prodotte dalla flora batterica intestinale e vanno incontro al circolo entero-epatico (tanto che vengono utilizzate anche per le infezioni delle vie biliari).Se somministrate assieme agli Inibitori delle β-lattamasi sono più efficaci.

Amoxicillina ed Ampicillina:

Target: Gram- e solo alcuni Gram+ ma solo infezioni lievi. Streptococcus viridans Streptococcus piogenes E.Coli H.influenzae Bordetella pertussis

Nonostante vengano cosomministrati assieme agli inibitori (Clavulanato e Sulbactam) non agiscono su Proteus e Klebsiella pneumonite.

Carbenicillina e Ticarcillina:

Target: Proteus, Enterobacteriacee, Pseudomonas aeruginosa, Streptococchi, Enterococchi

Mezlocillina, Azlocillina e Piperacillina:

Target: Ampio spettro (soprattutto se associate a inibitori di β-lattamasi), Gram- e alcuni Gram+ e microrganismi difficili (Proteus, Klebsielle, Serratia, Pseudomonas Aeruginosa, Streptococchi, Enterococchi).Si tratta cioè di infezioni nosocomiali…

INIBITORI DELLE β-LATTAMASI:

Acido Clavulinico (Clavulanato): Clavulanato + Amoxicillina (Augmentin) Clavulanato + Ticarcillina

Agisce sulle β-lattamasi di GRAM+ e GRAM-Spesso associato alla amoxicillina perché possiede la stessa farmacocinetica.NON agisce su Proteus, Serratia, Pseudomonas, Enterobacteriacee…Somministrato per OS o per Endovena, viene eliminato per via renale come le penicilline.Le preparazioni farmaceutiche sono formate da 1parte di clavulanato e 7parti di amoxicillinaDOSE: 1-2 gr. al dì

Sulbactam: Sulbactam + Ampicillina Tazobactam: Tazobactam + Piperacillina (Tazocin)

CONCLUSIONI: Con il tempo si sono sviluppati ceppi resistenti alle penicilline e numerose reazioni allergiche anche per il loro largo uso.

Reazione allergica: Shock con edema della glottide subito dopo la somministrazione. Va trattato con Cortisonici e Adrenalina.Per vedere se il soggetto è allergico si procede alla blastizzazione dei linfociti oppure si somministrano altre penicillamine. Se il soggetto è allergico la Penicillina va sostituita da MACROLIDI.Soggetti che non sono mai stati allergici possono avere delle reazioni in seguito alla assunzione di latte di una mucca o di una pecora che è stata curata con penicillamine.

CEFALOSPORINE:

Antibiotici β-lattamici ottenuti dal fungo “Cephalosporium Acremonium”. La loro struttura di base comprende un nucleo noto come Acido 7-aminocefalosporanico che, se modificato, dà luogo ai derivati delle cefalosporine (cefalosporine semi-sintetiche).Ricordiamo gli Oxicefemi e i Carbacefemi (vd.sopra).Il Meccanismo d’azione è UGUALE a quello delle penicilline tanto che si possono verificare reazioni allergiche crociate.Anche le Cefalosporine sono attaccate dalle β-lattamasi e in particolare dalle cefalosporinasi prodotte dai GRAM-. Questo spiega perché sono comunque in grado di agire sui batteri GRAM+ penicillinasi produttori.La somministrazione di cefalosporine può inoltre indurre resistenza alle penicilline.

SPETTRO d’AZIONE: per via orale Spettro d’azione uguale a quello dell’amoxicillina per i GRAM+, un po’ più cupo per i GRAM-per via parenterale Spettro d’azione più ampio rispetto a quello dell’amoxicillina

DOSE: 1-2 gr. al dì

EFFETTI COLLATERALI:

- Reazioni allergiche cutanee e Anafilassi (meno frequenti rispetto alle penicilline)Nota: meno del 5% di individui allergici alle penicilline mostrano allergia analoga alle cefalosporine ma è sempre meglio evitare di somministrare cefalosporine a soggetti che manifestano gravi e immediate reazioni alle penicilline.- Febbre- Diarrea (rara)- Test di Coombs positivi ma raramente si ha Anemia emolitica, neutropenia e granulocitopenia.- Disfunzioni piastriniche- Rara Tossicità renale

MONOBACTAMI:

-- AZTREONAM –

Antibiotico β-lattamico monociclico.Agisce soprattutto su GRAM- . E’ utilizzato nelle gravi infezioni urinarie.NON viene inattivato dalle β-lattamasi.

EFFETTI COLLATERALI: Non mostra particolari controindicazioni; non si verificano reazioni allergiche crociate (cioè non reagisce contro gli anticorpi prodotti nei confronti delle penicilline). Dunque può essere somministrato a pazienti ipersensibili alle penicilline e/o alle cefalosporine.

CARBAPENEMI:

A) ImipenemB) Meropenem

Si tratta di β-lattamici atipici.

A) L’imipenem è battericida, viene somministrato per via parenterale ed ha uno spettro d’azione più ampio di quello delle cefalosporine di 3°generazione. E’ metabolizzato a

1° Generazione: Cefalotina, Cefazolina

2° Generazione: Cefoxitina Cefuroxima

3° Generazione: Ceftriaxone (Rocefin) Cefotaxima Ceftizoxima

4° Generazione: Cepirome

livello dei tubuli renali da una diidropeptidasi. Per evitare tale processo, viene somministrato assieme alla cilastina.

B) Non è inattivato dalla diidropeptidasi e quindi può essere somministrato singolarmente.ALTRI FARMACI NON β-LATTAMICI CHE INIBISCONO LA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE BATTERICA.

VANCOMICINATEICOPLANINA

FOSFOMICINA per via orale

BACITRACINA uso topico

La VANCOMICINA, è un battericida inibitore della sintesi della parete cellulare e, pur non essendo un β-lattamico ha acquistato notevole importanza perché viene utilizzato per:

- Ceppi stafilococcici meticillino-resistenti- Colite pseudomembranosa da Clostridium Difficile- Infezioni che non sono dominate dai vari β-lattamici. (Stafilococchi e Streptococchi)

La TEICOPLANINA si usa per le gravi infezioni da GRAM+ che non sono dominate da tutti i vari β-lattamici. Utile per l’endocardite lenta in particolare.La FOSFOMICINA inibisce la sintesi dell’acido N-acetilmuramico. Il suo spettro d’azione è uguale a quello dell’ampicillina. Utile nelle infezioni urinarie.La BACITRACINA è somministrata per uso topico data la sua notevole tossicità renale.

EFFETTI COLLATERALI:

- Reazioni di ipersensibilità (eruzioni cutanee) - Sindrome dell’uomo rosso (Ipotensione ed eritemi a collo e testa)- Ototossicità- Nefrotossicità se la Bacitracina è somministrata per via sistemica.

II – INIBITORI DELLA MEMBRANA CITOPLASMATICA

Polimixine

Per via parenterale

- Polimixine- Antimicotici polienici

Battericidi. Agiscono inibendo o danneggiando la membrana citoplasmatica delle cellule batteriche.

STRUTTURA: Decapeptidi ciclici

MECCANISMO D’AZIONE: Agiscono come detergenti cationici dotati di gruppi idrofili e liofili grazie ai quali interagiscono con i fosfolipidi di membrana che viene distrutta.Inizialmente il danno è a carico della parete cellulare batterica nella quale vengono aperti dei varchi da cui vengono persi enzimi periplasmici.

UTILIZZO e TARGET: Anche se non sono bene assorbite, vengono somministrate per via topica, orale e IV. Si distribuiscono poco ai vari tessuti e sono eliminate per filtrazione renale.

- Utili per le infezioni cutanee da Pseudomonas a carico delle mucose di occhi e orecchie- Per prevenire la colonizzazione intestinale nei soggetti neutropenici.

GRAM+ e germi anaerobi sono resistenti.

Nota: possono agire in maniera sinergica con Trimetoprim e Rifampicina.

EFFETTI COLLATERALI:

- Nausea e vomito - Nefrotossicità e neurotossicità

III – FARMACI CHE ALTERANO IL METABOLISMO O LASINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI.

Chinolonici

Agiscono danneggiando il DNA batterico.

MECCANISMO D’AZIONE: Bloccano la DNA topoisomerasi II (DNA girasi). Si tratta di un enzima molto importante per lo svolgimento dei filamenti di dna. Catalizza infatti la direzione e il grado di superavvolgimento delle catene. In particolare catalizza l’introduzione di spirali sferoidali negative nel Dna circolare chiuso e il congiungimento reversibile dei cerchi di DNA.

- Chinolonici- Nitrofurani- Rifampicina

I più antichi: Acido Nalidixico, Acido Oxolinico, Cinoxacina. (Fluorochinolonici) - I più moderni: Norfloxacina, Ciprofloxacina,

Ofloxacina, Levofloxacina.

UTILIZZO: Somministrati per via orale, vengono metabolizzati a livello epatico dove si generano prodotti attivi o inattivi e vengono eliminati per via renale tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulareNota: i fluorochinoloni anche per via endovenosa.TARGET: CHINOLONICI ANTICHI: Trattamento delle infezioni urinarie, EnterobacteriaceaeFLUOROCHINOLONI: Attivi su Gram+, Gram-, Pneumococchi. Sono utili per il trattamento della gonorrea, diarrea, infezioni del tratto respiratorio e gastroenterico, infezioni cutanee e osteomieliti.

EFFETTI COLLATERALI:

- Distrurbi gastrointestinali (nausea, vomito e dolori addominali)- Disturbi al Sistema Nervoso (vertigini, mal di testa, depressione)- Reazioni allergiche rare- Leucopenia, Trombocitopenia e Anemia emolitica- Danno alla cartilagine epifisaria (non somministrare nei bambini

Nitrofurani

- Nitrofurantoina Infezioni urinarie- Furazolidone Infezioni intestinali- Nitrofurazone Uso topico per molti gram+ e gram-

Agiscono danneggiando il DNA batterico inibendo molti sistemi enzimatici della cellula.Somministrati per via orale vengono assorbiti a livello gastroenterico per il 94%.Eliminati con la bile vengono riassorbiti ed escreti per via renale definitivamente.

EFFETTI COLLATERALI:

- Disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito)- Reazioni di ipersensibilità (cutanee, polmonari, epatiche, ematologiche)

IV – FARMACI CHE INIBISCONO O ALTERANO LA SINTESI RIBOSOMIALE PROTEICA.

- Aminoglicosidi- Tetracicline- Cloramfenicolo- Macrolidi (eritromicina, clindamicina, spectinomicina,

claritromicina…)

Agiscono tutti interferendo con la sintesi proteica a livello ribosomiale.Alcuni esplicano attività battericida e altri batteriostatica.

Cenni sulla sintesi proteica: La sintesi proteica si svolge nei ribosomi cellulari. Questi sono costituiti da due subunità che si uniscono proprio durante la sintesi. Ciascuna subunità è formata da Rna e proteine.I ribosomi batterici 70S sono costituiti dalle subunità 30S + 50S.Le particelle ribosomiali, una volta formate, scorrono lungo il filamento di mRNA che funge da stampo o matrice per la sintesi di nuove catene polipeptidiche. I ribosomi infatti aggiungono aminoacidi codificati dalle triplette nucleotidiche dell’mRNA.Ogni qualvolta un complesso aminoacil-tRNA raggiunge il ribosoma, si lega al sito accettore P (peptidilico); subito dopo, giunge un altro aminoacil-tRNA che si lega al sito A (aminoacilico).La peptidiltransferasi catalizza a questo punto la formazione di un legame tra questi primi 2aminoacidi così che il primo aminoacido si sposta dal sito P al sito A e un tRNA viene rilasciato.Infine, il ribosoma si sposta lungo il filamento di mRNA in direzione 5’->3’ e la catena polipeptidica in via di formazione passa nuovamente al sito P, lasciando libero il sito A.Tale lavoro è svolto contemporaneamente da molteplici ribosomi che nel loro insieme costituiscono il cosiddetto “polisoma”.

Nota: Tetracicline e Aminoglicosidi legano le subunità 30S Cloramfenicolo e Macrolidi legano le subunità 50S

Aminoglicosidi

STRUTTURA: Aminozucchero + Aminociclitolo (deossi-2-streptamina oppure streptidina)La posizione dei gruppi amminici distingue i composti fra loro.

MECCANISMO D’AZIONE: Esercitano azione battericida legandosi ai ribosomi e inibendo la sintesi proteica.

1. Attraversano la parete cellulare e la membrana citoplasmatica2. Si legano ai siti ribosomiali (o all’interfaccia o sulle stesse subunità 30S e 50S)

Prima si verifica una interazione ionica a livello della superficie batterica.Nei Gram- gli aminoglicosidi attraversano la membrana esterna attraverso i canali presenti.Nei Gram+ attraversano le zone ripiene d’acqua tra i peptidoglicani.Il passaggio attraverso la membrana citoplasmatica si realizza grazie ad un trasportatore e in presenza di un gradiente elettrico

- Gentamicina- Tobramicina- Netilmicina- Streptomicina- Kanamicina- Paromomicina e Neomicina

NOTA: Gli aminoglicosidi sono più efficaci contro i batteri GRAM- rispetto a quelli Gram+ perché attraversano più efficacemente la parete “complessa” dei gram-.

Il legame degli aminoglicosidi ai ribosomi comporta:Disaggregazione del PolisomaAlterata lettura dell’ mRNA (formazione di false proteine)

RESISTENZA AGLI AMINOGLICOSIDI:

Presenza di ribosomi alterati;Inadeguato trasporto all’interno della cellula;Modifiche enzimatiche a carico degli aminoglicosidi.

UTILIZZO: Azione battericida. Vengono somministrati per via IM, 2volte al dì (100-200 mg) ed eliminati per via renale. Il picco plasmatici si raggiunge dopo 30-60minutiAltre tecniche di somministrazione: Uso topico, instillazione intraperitoneale e intrapleurica, aerosol.Sono distribuiti nel liquido interstiziale ma non penetrano nei fagociti o altre cellule, e le maggiori concentrazioni vengono raggiunte nella corticale renale (cellule del tubulo renale prossimale).Concentrazioni urinarie elevatissime.Vengoni eliminati per via renale tramite filtrazione glomerulare ma senza essere metabolizzati e meno dell’1% viene escreto con la bile. La clearence degli aminoglicosidi è lineare a quella della creatinina anche se il valore è pari a ⅔.Possono essere inattivati dalle carbossipenicilline.

SPETTRO D’AZIONE:

Batteri aerobi Gram- (Proteus, Serratia, Pseudomonas, Enterobacteriaceae, Klebsielle). Infezioni urinarie

Meno efficaci sulle specie anaerobieIl loro uso è limitato dal basso indice terapeutico, dalla tossicità, dallo sviluppo di resistenza a questo tipo di farmaci e dall’esistenza di β-lattamici dotati si attività simile. (cefalosporine e altri..)Spesso usati in combinazione con altri antibiotici come β-lattamici che ne aumentano lo spettro d’azione.Se associati a β-lattamici: Gram+ (Endocarditi da enterococchi o streptococchi)

Infezioni respiratorie da Pseudomonas Aeruginosa (Polmonite nosocomiale)Stati settici sospetti con febbre e neutropenia

Se associati a Clindamicina o Metronidazolo: Infezioni addominali e genitali

NOTA: Paromomicina e Neomicina sono utilizzati per sterilizzare il tubo gastroenterico prima di un intervento chirurgico e anche nelle infezioni cutanee.Gentamicina e Tobramicina sono gli aminoglicosidi di prima scelta.

EFFETTI COLLATERALI:

-Nefrotossicità (Nel 5-25% dei pazienti si sviluppa insufficienza renale reversibile. Gli aminoglicosidi sono eliminati per filtrazione glomerulare ma una piccola quota viene riassorbita dalle cellule del tubulo prossimale e internalizzata nei lisosomi. Questo porta all’inibizione di

particolari enzimi (fosfolipasi) coinvolti nella sintesi di prostaglandine ad azione vasodilatante. Questo spiega la riduzione della clearence renale, cioè della filtrazione glomerulare.Fattori come età avanzata, sesso femminile, epatopatia e ipotensione favoriscono la tossicità renale. La neomicina è la meno nefrotossica mentre la streptomicina è la più tossica.-Ototossicità (Danneggiamento del nervo acustico e vestibolare. Si verifica infatti la distruzione delle cellule ciliari dell’organo del Corti, soprattutto le cellule più esterne del giro basale. Possono anche essere interessate le cellule ciliari della cresta ampollare con conseguente disfunzione vestibolare- Blocco neuromuscolare (Non somministrare a quelli affetti da Miastenia Gravis perché gli aminoglicosidi hanno un effetto simil-curarico. Possono determinare infatti inibizione del rilascio pre-sinaptico o blocco post-sinaptico dei recettori.

Tetracicline

Agenti batteriostatici. Agiscono legandosi alla subunità 30S e impedendo l’attacco dell’aminoacil-tRNA al complesso mRNA-ribosoma. Questo previene l’aggiunta di aminoacidi alla catena peptidica in via di formazione.

Resistenza alle tetracicline:

Ridotto accumulo intracellulare di farmaco per aumentato trasporto all’esternoAlterazione di proteine della membrana esterna.Protezione del sito di legame ribosomiale.

UTILIZZO: Somministrate per via orale, IM e IV. L’assorbimento è favorito a digiuno mentre è ridotto quando vengono somministrate con Latte, antiacidi e preparati contenenti ferro perché le tetracicline chelano i metalli bivalenti.Sono ampiamente distribuite a tutti i compartimenti.Vengono eliminate tramite Metabolismo, Escrezione renale e biliare.

SPETTRO d’AZIONE:

Gram+ e Gram- , aerobi e anaerobiRickettsie, Clamidie e MicoplasmiBrucella, Yersinia Pestis, Linfogranuloma Venereo

Brucellosi o Febbre Maltese (a Malta si era diffusa questa malattia tramite latte e formaggi)Acne Infetta (flogosi delle gh.sebacee di natura chimica o batterica)Infezioni delle vie biliariInfezioni respiratorie da Mycoplasma PneumoniteInfezioni del tratto urogenitale da Clamidie

- Tetraciclina- Tetramicina- Ossitetraciclina- Minociclina- Doxiciclina

EFFETTI COLLATERALI

Fotosensibilità accompagnata da eritema (non bisogna quindi esporsi al sole)Alterata dentizione fetale e sviluppo osseo per chelazione del calcio. (non bisogna quindi somministrare ai bambini <8anni, durante la gravidanza o in allattamento).Disturbi gastrointestinali: bruciori, nausea, vomito, ulcere esofageeTossicità epatica e renaleVertiginiCandidasi orale e vaginale (perché le tetracicline alterano la normale flora batterica intestinale).

Cloramfenicolo (CAF)

Batteriostatico. Blocca la sintesi proteica prevenendo l’aggiunta di nuovi aminoacidi alle catene polipeptidiche in via di formazione. Impedisce infatti il legame tra aminoacil-tRNA e subunità 50S. Inoltre impedisce il legame della peptidiltransferasi all’aminoacido.

UTILIZZO: Ben assorbito a livello gastrointestinale. Somministrato per via orale o IV.Si distribuisce a tutto l’organismo e attraversa la placenta e il latte materno.Oltre il 90% viene metabolizzato a livello epatico a glucuronide inattivo ed eliminato per filtrazione glomerulare.

SPETTRO D’AZIONE: Stesso spettro d’azione delle Tetracicline, è utilizzato soprattutto per: il trattamento delle: SalmonellosiSepsi da Gram-Meningiti da Gram- (perché penetra nel liquor cefalorachidiano)Ascessi cerebraliMalattie da Rickettsie

Nota: Negli anni ’50 il Cloramfenicolo veniva adoperato per trattare le polmoniti premature nei neonati (privi di surfactante). Poi però questi bambini morivano perché essi sono incapaci di formare glucuronidi.e quindi accumulavano alte concentrazioni di farmaco libero.

EFFETTI COLLATERALI:

Ha numerosi effetti dannossi, pertanto il suo uso va limitato a quei casi in cui nessun altro farmaco è adatto. Possibilmente è meglio sostituirlo con farmaci più moderni e meno tossici (Cefalosporine, Trimetoprim-Sulfametoxazolo, Carbapenemi).

- Disturbi ematologici: Leucopenia, trombocitopenia e aplasia midollare- Sindrome del bambino grigio con cianosi, pallore, vomito, shock (il Cloramfenicolo si accumula nel sangue quando si ha un’inadeguata glicuronoconiugazione).

Neuriti ottiche, candidasi intestinali e reazioni cutanee.

Macrolidi

Eritromicina e derivati: Probabilmente blocca la traslocazione del ribosoma sul filamento di mRNA.

- Somministrata per via orale perché è attivata dall’acidità. - Ben distribuita a molti tessuti tranne che al liquor cefalorachidiano Attraversa la placenta ed è presente nel latte materno. - Eliminata per demetilazione epatica e per escrezione biliare

Azione: - Farmaci relativamente sicuri adoperati per le infezioni dei bambini.- Lo spettro d’azione è molto simile a quello delle penicilline (tanto che i Macrolidi sono adoperati nel caso di soggetti allergici alle penicillamine.) Attivi su GRAM+, Mycoplasmi, Clamidie e Legionelle, Plasmodium Falciparum.

Nota: La IOSAMICINA è utilizzata nel caso di soggetti resistenti o allergici agli altri Macrolidi.

Dosaggi: Eritromicina (4 x 250-500 mg /die) Claritromicina (2 x 250-500 mg/die) Roxitromicina (2 x 150 mg/die)

Azitromicina (1 da 500 mg per 3gg.)

EFFETTI COLLATERALI: Sono pochi

Disturbi gastrointestinali (crampi addominali, nausea, vomito)EpatotossicitàSordità transitoriaSvuotamento gastrico

- Eritromicina- Clindamicina- Spectinomicina- Claritromicina- Iosamicina- Zaritromicina- Roxitromicina- Azitromicina

LINCOSAMIDI: Bloccano la sintesi proteica. (Clindamicina + Lincomicina)Si possono somministrare con i Macrolidi e in più agiscono su germi anaerobi. Per via orale e per via parenterale.

V – INIBIZIONE O ALTERAZIONE DEL METABOLISMO ENERGETICO (Metabolismo dei folati)

Agiscono inibendo la sintesi di Folati

Il sistema dell’Acido Folico funziona come donatore/accettare per il trasferimento di gruppi metilici e di elettroni L’uomo ricava il folato dall’alimentazione mentre i batteri sintetizzano i propri derivati dall’acido folico.

I Sulfonamidi rappresentano i primi agenti chemioterapici. Sono stati scoperti intorno agli anni ’30-’40 da Danac che aveva sintetizzato il Prontosil rosso . Questo, iniettato nel coniglio, veniva scisso a livello epatico in:- composto inattivo- sulfamilamide

La sulfamilamide ha la stessa struttura dell’acido para-amino-benzoico (necessario per la sintesi del tetraidrofolato), per cui compete con esso.I Sulfamidici sono quindi batteriostatici e i germi che non necessitano di Ac.Folico sono resistenti.

1 - Acido p-aminobenzoico + pteridina + ac.glutammico----------------------Acido Folico

2- Acido Folico-------------- Diidrofolato-------------Tetraidrofolato

Sulfamidici: Bloccano la prima reazione catalizzata dalla diidropteroato sintetasiTrimetoprim: Bloccano la seconda reazione della diidrofolato redattasi.

Insieme (Trimetoprim/Sulfametoxazolo - Bactrim) hanno un’azione battericida!!!Il trimetoprim può essere associato perché ha la stessa emivita.

UTILIZZO: Somministrati per via orale (1g per due volte al dì), vengono ben assorbiti a livello gastrointestinaleAttraversano molti compartimenti (oculare, pleurico, sinoviale, peritoneale, liquor compresa la placenta.Eliminati tramite Inattivazione metabolica (acetilazione epatica e/o glucuronidazione) e filtrazione glomerulare.I metabolici vengono eliminati con le urine

- Sulfamidici (o sulfonamidi)- Trimetoprim

SPETTRO D’AZIONE:

Sulfamidici:Poco usati al giorno d’oggi anche se ultimamente sono tornati alla ribalta per le infezioni opportunistiche in pazienti immunodepressi.Infezioni urinarie: soprattutto in passato e per le basse vie.NocardiosiToxoplasmosiTrattamento topico delle ustioni

Trimetoprim/Sulfametoxazolo (Bactrim)Infezioni urinarie ricorrenti non complicate (nelle donne soprattutto)GonorreaEsacerbazioni acute acute delle bronchitiPolmoniti da P.CariniiPolmoniti batteriche (da H.influenzae in particolare)Diarrea da Isospora Belli (negli immunodepressi)Portatori sani di S.Tiphy.

Nota: Il Trimetoprim non agisce su P.aeruginosa

EFFETTI COLLATERALI:

Sulfamidici: - Reazioni di ipersensibilità (eritemi, febbre, dolore articolare -Sindrome di Stevens-Johnson (per i sulfamidici ad azione prolungata) -Disturbi ematologici (agranulocitosi, anemia megaloblastica, anemia emolitica) -Precipitazione a livello renale con conseguente insufficienza. -Epatotossicità (con febbre, nausea, vomito, ittero…)

Trimetoprim/Smx: - Nausea, vomito e diarrea - Trombocitopenia, leucopenia, anemia megaloblastica

AGENTI ANTIMICOBATTERICI

I Micobatteri sono caratterizzati da un elevato contenuto lipidico sulla superficie della membrana.Mycobacterium tuberculosis, M.avium e M.leprae sono i più pericolosi per l’uomo.

La tubercolosi è un’infezione respiratoria che assume un aspetto molto grave nei soggetti immunodepressi. Colpisce soprattutto i giovani. E’ necessaria una terapia prolungata (6mesi) di associazione con 4farmaci insieme!!!Il M.tuberculosis si localizza in ascessi (cavità extracellulari), granulomi non caseosi e nei macrofagi intracellulari.

L’utilizzo della Streptomicina contro la TBC comincia intorno agli anni ’50. L’unica terapia sperimentata nel ‘900 è stata con l’aldeide formica (il medico Cervello iniettava questa sostanza in vena. Sperimentò tale terapia su Igea, figlia dei Florio; tuttavia questa morì e così i Florio trasferirono il Sanatorio nell’hotel villa Igea.)

MECCANISMI D’AZIONE:

Inibizione sintesi proteica (Streptomicina e Rifampicina)Inibizione sintesi parete cellulare (Cicloserina)Altri meccanismi (Isoniazide, pirazinamide, etionamide)

La Rifampicina inibisce l’ RNA polimerasi bloccando l’inizio della sintesi del RNA.L’Isoniazide inibisce la sintesi dell’acido micolico.L’Etambutolo impedisce l’incorporazione dell’acido micolico nella parete cellulare.

UTILIZZO: Somministrati per via orale, raggiungono tutti i compartimenti e liquidi corporeiL’Isoniazide è metabolizzata tramite acetilazione epatica. Più lenta è l’acetilazione, maggiore è l’emivita del farmaco.

SPETTRO D’AZIONE:Streptomicina: agisce sulle forme di Tubercolosi polmonare (1gr./die) – Anche Gram-Isoniazide e Acido Isonicotinico:Agiscono sui germi inglobati vivi nei macrofagi (600mg)

L’acido isonicotinico reagisce con il cofattore nicotinamide NAD

EFFETTI COLLATERALI:

Streptomicina: Lesioni del nervo acustico e vestibolareIsoniazide: Euforia e convulsioni epiletticheEtambutolo: Altera la visione del rosso e del giallo

TERAPIA ANTITUBERCOLARE: E’ necessario l’uso simultaneo di 2 o più farmaci con un trattamento prolungato per circa 6mesi in quanto bisogna:

- eradicare microrganismi che crescono lentamente in ambienti protetti- contrastare la resistenza sviluppata dai microbi nel tempo.

Terapia iniziale Isoniazide, rifampicina, etambutolo e pirazinamide per 2mesi

- Streptomicina- Isoniazide- Rifampicina- Rifabutina- Pirazinamide- Cicloserina

2° Ciclo Isoniazide + rifampicina per 4mesi

Più recentemente sono stati introdotti dei protocolli terapeutici più lunghi- Isoniazide + rifampicina per 12mesi- Isoniazide + rifampicina + etambutolo per 6mesi- Isoniazide + rifampicina + streptomicina per 6mesi

AGENTI ANTIFUNGINI

Si comportano come i detergenti e i disinfettanti, cioè come composti tensioattivi che danneggiano la membrana citoplasmatica.I funghi posso dar luogo ad affezioni superificiali ma anche viscerali e organiche (cioè sistemiche).

Polieni

- Nistatina- Amfotericina B

STRUTTURA: Lattoni macrociclici con doppi legami multipli

MECCANISMO D’AZIONE: Agiscono legandosi agli steroli di membrana formando canali idrofili che permettono la fuoriuscita di K e Mg. Lo sterolo presente nelle membrane fungine è l’ergosterolo mentre nelle cellule dei mammiferi è presente il colesterolo.

UTILIZZO: Somministrati per via orale, IV e topica (nistatina) Emivita plasmatici di 24ore ed eliminazione finale dopo 15giorni Eliminati in parte con la bile.

SPETTRO D’AZIONE: Nistatina: Infezioni locali da CandidaAmfotericina B: Infezioni da Criptococcus neoformans soprattutto in immunodepressi.

EFFETTI COLLATERALI:Nefrotossicità, febbre, brividi, anemia, ipokaliemia, disturbi gastrointestinali.

- Polieni- Antimetaboliti- Imidazolici- Griseofulvina

Antimetaboliti (Flucitosina o 5-fluorocitosina)

Somministrata per IV negli immunodepressi da AIDS.La flucitosina viene trasportata all’interno dei funghi e convertita nella forma attiva che inibisce la sintesi del DNA, interferendo con la Timidilato SintetasiFlucitosina 5-fluorouracile 5-fluoro-2-deossiuridina-5-monofosfato (forma attiva)Ben assorbita per via orale, è ampiamente distribuita ai vari liquidi corporei.Eliminata per filtrazione glomerulare in forma immodificata.Agisce su Criptococcus Neoformans e Candida AlbicansImidazolici

- Miconazolo (uso topico e IV)- Fluconazolo (via orale)- Ketoconazolo (via orale)

Possono comportarsi da fungistatici e da fungicidi.Inibiscono la sintesi dell’ergosterolo. (inibizione di 14-demetilasi p450 dipendente)Attivi contro Dermatofiti, Lieviti, Funghi dimorfici e alcuni fitomiceti

Effetti collaterali: Nausea, vomito, epatotossicità, ginecomastia, azospermia, impotenza

Griseofulvina

Inibisce la mitosi cellulare. Si lega infatti ai microtubuli che formano il fuso mitotico impedendo la polimerizzazione della tubulina.

Somministrata per via orale e per uso topico, ampiamente distribuita nei liquidi e nei tessuti. Secreta con il sudore, si deposita sullo strato corneo della cute (accumulandosi nei cheratinociti dello strato spinoso che sono in attiva sintesi cheratinica).Viene glicuronoconiugata a livello epatico ed eliminata con le urine.

Agisce su Dermatofiti.

Effetti collaterali: Cefalea, letargia, confusione, nausea, vomito

FARMACI ANTI-PARASSITARI

Da Elminti (vermi) Infezioni parassitarie

Da Protozoi

- Nematodi- Trematodi- Cestodi

Le malattie protozoarie sono particolarmente diffuse nei Paesi tropicali ma anche in USA.I viaggi internazionali e le immigrazioni favoriscono la diffusione di queste patologie (Malaria, Leishmaniosi, Tripanosmiasi, amebiasi, Giardiasi…)

La malaria è responsabile di oltre 1milione di bambini all’anno in Africa!!Sempre più spesso, queste malattie sono associate a soggetti immunodepressi con AIDS.

La Terapia delle infezioni protozoarie è mirata a:- Controllo del vettore- Miglioramento delle misure igieniche- Vaccinazioni- Farmaci chemioterapici.

MALARIA: Causata da Plasmodium, è trasmessa nell’uomo dalla zanzara.I protozoi sono accolti nell’ospite umano sia durante la fase eritrocitica, sia durante quella esoeritrocitica.Ciclo vitale: La zanzara infetta l’uomo iniettando nel sangue gli sporozoiti; questi raggiungono gli epatociti dove si trasformano in schizonti, i quali a loro volta entrano in una fase di quiescenza trasformandosi in ipnozoiti.Gli ipnozoiti diventano nuovamente schizonti, questi si trasformano in merozoiti e penetrano nei globuli rossi; i merozoiti diventano trofozoiti e da questi si formano i gametofiti che vengono “succhiati” dalla zanzara. Nell’intestino di questa si forma l’oocisti che contiene circa 100.000 sporozoiti.

I sintomi della Malaria sono principalmente dovuti alle forme asessuate ematiche.

Clorochina e Chinina/Sulfamidici Fase eritrociticaPrimachina Fase esoeritrocitaria (asintomatica)Clorochina/Primachina Attacchi ricorrenti

Nota: Sulfamidici, Trimetoprim, Pirimetamina, Meflochina e Tetracicline possono essere utilizzati come antimalarici in caso di resistenza alla clorochina. (inibiscono la diidrofolato reduttasi nei parassiti.)

Meccanismo d’azione: Probabilmente Clorochina e Chinina si legano alla ferroprotoporfirina IX rilasciata dall’emoglobina infetta, generando un composto tossico sia per i parassiti sia per gli eritrociti stessi.

Utilizzo: Chinina e Clorochina vengono somministrati per la profilassi della Malaria; somministrati 8gg. prima e 8gg. dopo il viaggio nel paese endemico.

Effetti collaterali: Generalmente il trattamento delle infezioni protozoarie è efficace quando la terapia è iniziata molto precocemente. Il progressivo sviluppo di resistenza in questi microrganismi pone seri problemi perché obbliga ad aumentare le concentrazioni dei farmaci.

- Retinopatia progressiva (clorochina)- Lesioni cutanee ””- Ototossicità ”” - Scompenso cardiaco- Emolisi in pazienti carenti di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (primachina)- Effetti sul SNC: analgesia, ipotensione

FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI

Il sistema immunitario è coinvolto in numerosi eventi organici.- Protegge l’organismo da infezioni e neoplasie (perché discrimina tra self e non-self)- Interviene nelle malattie autoimmuni- E’ responsabile delle reazioni di ipersensibilità (abnormi reazioni a stimoli antigenici)- E’ coinvolto nelle reazioni di rigetto dei trapianti d’organo.

Pertanto, la modulazione farmacologica del sistema immunitario può essere di grande utilità per sopprimere o stimolare la risposta immunitaria.

Immunosoppressione Per impedire le reazioni di rigetto e/o per ridurre le malattie autoimmuniImmunostimolazione Per combattere le infezioni e le neoplasie.

Immunosoppressione farmacologica

Consiste nell’eradicare determinate cellule immunocompetenti coinvolte nella risposta che vogliamo sopprimere.Naturalmente è preferibile eliminare o alterare in maniera selettiva le subpopolazioni cellulari antigene-specifiche onde evitare danni agli altri tessuti.In base alla selettività esistono 3 metodi diversi:

1. Inibizione della proliferazione cellulare mediante radiazioni ionizzanti, agenti alchilanti il DNA e antimetaboliti. (Tessuti a rapida proliferaz. come midollo ed epiteli sono alterati)

2. Rimozione fisica delle cellule immunocompetenti (splenectomia) o siero anti-linfocitario.3. Ciclosporina o anticorpi monoclonali antigene-specifici (metodo molto selettivo).

- Corticosteroidi (glucocorticoidi)- Ciclosporina- Ciclofosfamide- Azatioprina- Metotrexato- Tacrolimo- Sirolimo

Corticosteroidi: Effetti immunosoppressori e antinfiammatori. La loro somministrazione determina una riduzione del numero di linfociti, basofili ed eosinofili. I neutrofili invece aumentano.Inoltre i corticosteroidi riducono la funzione dei macrofagi inibendo la produzione di IL-1 e impedendo la fagocitosi.I derivati di sintesi dei glucorticoidi sono assunti per via orale, IV e topica.In genere vengono associati ad altri immunosoppressori (antiproliferativi) per ridurne la dose e quindi gli effetti tossici.Sirolimo: Non blocca la produzione di IL-1 come fanno gli altri corticosteroidi ma inibisce la risposta dei linfociti T alle citochine

Ciclosporina: Antibiotico peptidico ciclico liposolubile. Influenza le risposte T-dipendenti agendo in una fase precoce della differenziazione delle cellule T.In particolare, inibisce l’attivazione selettiva di linfociti T-helper e T-suppressor, bloccando la trascrizione di geni per IL-2, IL-3, IFN-γ (fattori cioè che vengono solitamente prodotti in risposta alla stimolazione antigenica).La ciclosporina entra nelle cellule immunitarie e si lega ad un recettore enzimatico citoplasmatico (teofillina. Il complesso inibisce la calcineurina (fosfatasi calcio-dipendente) e cioò impedisce la traslocazione al nucleo del fattore di trascrizione per il gene dell’IL-2.

E’ lentamente e non completamente assorbita per via orale. Emivita di 24ore, eliminata con la bile.Si è dimostrata efficace nel:-trattamento delle malattie autoimmuni-Prevenzione del rigetto acuto nel trapianto d’organi (durante le prime 3settimane)

Spesso si associa a Prednisone.

Effetti collaterali Nefrotossicità, epatotossicità (colestasi), Neurotossicità, Iperglicemia, Iperlipemia

Tacrolimo (FK-506): (Macrolide derivato da Streptomyces isukubaenois)Ciclosporina e Tacrolimo agiscono soprattutto nelle fasi proliferative e differenziative.Come la ciclosporina, infatti, inibisce l’attivazione delle cellule T. (stesso meccanismo).-Si lega ad una proteina cellulare diversa dalla teofillina (FKBP)-Il complesso inibisce la fosfatasi calcineurina-Mancata defosforilazione (attivazione) del fattore NFAT che agisce sul gene di IL-2

Lentamente e non completamente assorbito a livello gastrointestinale. Emivita di 12ore, risulta legato all’albumina per il 75-99%. Metabolizzato a livello epatico e i metabolici sono escreti con la bile.E’ 10-100 volte più potente della ciclosporina!!! Attualmente è in fase di sperimentazione clinica per la profilassi del trapianto di cuore, pancreas e midollo.Utilizzato per i trapianti di fegato e rene.

DOSI: Finalizzati a raggiungere una concentrazione plasmatici di 5-20 ng/mlTrapianto di rene 0,2mg/Kg/dieTrapianto di fegato 0,1-0,15 mg/Kg/die

Effetti collaterali: Gli stessi della ciclosporina

Ciclofosfamide: Determina alchilazione del DNA con azione antiproliferativa ed effetto citotossico selettivo su cellule B.Usata per il trattamento delle malattie autoimmuni e per la profilassi dei rigetti di trapianto.Spesso associata a corticosteroidi

Effetti collaterali: Mielodepressione e cistite emorragica.

Metotrexato: Antiblastico che agisce sulla Fase M. Può essere adoperato come immunosoppressore nella terapia dell’artrite reumatoide. Gli effetti antinfiammatori svolgono un ruolo importante.Non va somministrato con il Bactrim. Il sovradosaggio di Acido Folico può essere trattato con metotrexato perché questo blocca la folicoreduttasi.

Immunostimolazione

Sarebbe molto utile avere a disposizione farmaci in grado di stimolare la risposta immunitaria contro infezioni e neoplasie. Purtroppo però hanno scarsa efficacia e numerosi effetti collaterali.

- Citochine (interleuchine) Modificatori della- Fattori di stimolazione (TNF e interferoni) risposta bilogica.

Interleuchine: IL-2 è un peptide prodotto dalle cellule T-helper. E’ disponibile in commercio la forma umana ricombinante..

IL-2 stimola la proliferazione di cellule T-helper e di CTL (responsabili della lisi di cellule tumorali).

CSF (Colony stimulating factors) e TNF: Hanno effetti su popolazioni cellulari del midollo a differenti stadi evolutivi e ne stimolano la proliferazione e la differenziazione.

Batteri e altri organismi patogeni stimolano i macrofagi e i linfociti a produrre questi CSF. Questi ultimi, a loro volta, stimolano la produzione di altri CSF da parte delle cellule endoteliali e la produzione di neutrofili e macrofagi da parte del midollo.

TNF Prodotto dai macrofagi in risposta ad alcune componenti della parete cellulare batterica.Determina necrosi emorragica delle cellule tumorali

Interferoni: Interferiscono con l’RNA virale e con la sintesi proteicaIFNαProdotto da macrofagi in seguito ad infezione virale.

- multiCSF (Interleuchina 3) Stimola le cellule progenitrici di granul.,megacar.,eritr..- GM-CSF- G-CSF Granulociti- M-CSF Macrofagi

IFNβProdotto da macrofagi e fibroblastiIFNγProdotto da linfociti T in risposta all’antigene.

IFN umana ricombinante è disponibile in commercio.

IFNα e IFNβ Attività antivirale soprattutto. (induzione di enzima che rompe l’RNAvirale)IFNγ Influenza maggiormente il sistema immunitario (inducendo l’espressione di MHC, stimolando l’attività citocida di macrofagi, attivando le cellule NK).

IL-2 per via endovenosa (in bolo o in infusione continua)TNF per via IM o IVIFN uso topico, IV, IM, SC, via endonasale

UTILIZZO:

Interleuchine Carcinomi metastatizzati (solo che provocano ritenzione idrica) Coltivazione di cellule LAK somministrate per il trattamento di tumori.

CSF e TNF Utili nella terapia di certi tumori.Pazienti sottoposti a trapianto di midollo o con anemia aplastica possono trarne giovamento.

Interferoni IFN-α nel trattamento di tumori ematologici (leucemia mieloide cronica) Utile anche nel trattamento di infezioni virali (epatite cronica B)

EFFETTI COLLATERALI:

Interleuchine Febbre, brividi, letargia, malessere, ritenzione idrica (da aumento della permeabilità vasale)CSF e TNF Dolore osseo per aumento dei globuli bianchi.

Shock endotossico e cachessiaInterferoni Febbre, mialgia, cefalea, fatica, mielodepressione.

FARMACI ANTIVIRALI

I Virus devono penetrare all’interno delle cellule per sopravvivere perché NON si riproducono autonomamente. Sono costituiti da un nucleoide, un capside e un involucro lipoproteico.Una volta penetrati, i virus sfruttano le vie biosintetiche (sintesi proteica, sintesi DNA o RNA) della cellula e talvolta possono anche integrare il proprio genoma nel cromosoma batterico instaurando una fase di latenza.

I Farmaci oggi disponibili agiscono:- Interferendo con la biosintesi o la regolazione dell’acido nucleico virale.- Interferendo con il legame virus-cellula- Interrompendo lo “svestimento” (decapsidazione) del virus

- Stimolando la risposta immunitaria dell’ospite. I farmaci che bloccano singole tappe del ciclo replicativi virale sono considerati virostatici

perché non debellano l’infezione ma bloccano soltanto la proliferazione.E’ necessaria infatti un’ottimale partecipazione del sistema immunitario e spesso è consigliabile una terapia prolungata.

Terapie associative con farmaci agenti su più tappe, sembrano essere efficaci per l’HIV.

Non esistono farmaci in grado di eliminare la latenza virale. Per agire i farmaci antivirali debbono concentrarsi all’interno delle cellule (essi sono

analoghi di componenti dell’acido nucleico che interferiscono con la produzione di DNA e/o RNA.Vengono rapidamente metabolizzati ed eliminati).

Nota: Poiché i Virus spesso cominciano la fase replicativa di sintesi proteica e acido nucleico prima che si manifesti il quadro clinico, i farmaci antivirali debbono penetrare nelle cellule già infettate. Pertanto sono più efficaci se somministrati precocemente nel corso dell’infezione.Molti farmaci però hanno effetti tossici sulle cellule sane e quindi vengono adoperati per uso topico!

Amantidina e rimantidina:

L’amantidina Trattamento dell’influenza A Inibisce la fase tardiva di “svestimento” (decapsidazione) mediante innalzamento

del Ph lisosomiale Assorbita per via orale, è ben distribuita a tutto il corpo. Escreta con il latte ed eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

Rimantidina Trattamento dell’influenza A Attività simile ma diversa farmacocinetica. Ben Assorbita (>90%)

Effetti collaterali: Disturbi gastrointestinali ed effetti sul SNC. (nervosismo, insonnia..)

Vidarabina: Infezioni da H.simplex e H.zoster (questo in pazienti immunodepr.)Inibisce la DNApolimerasi umana e virale con diminuita sintesi di Dna virale.Inibisce anche altri sistemi enzimatici catalizzanti la poliadenilazione dell’RNA e la transmetilazione.Somministrata per IV e per uso topico.

- Amantidina e rimantidina- Vidarabina- Aciclovir (acicloguanosina)- Ganciclovir- Foscarnet (acido fosfonoformico)- Ribavirina- Zidovudina- Fluorouracile- Interferoni- Immunoglobuline

Nota: E’ stata sostituita da Aciclovir!!! Nel trattamento dell’encefalite erpetica infatti, è meno efficace in termini di sopravvivenza e di sequele neurologiche residue.

Effetti collaterali: Anoressia, nausea, vomito, Mielodepressione, crampi muscolari…

Aciclovir Infezioni da H.simplex ed H.zosterAnalogo sintetico della guanosina che viene attivato tramite fosforilazione da una timidina chinasi virale.Inibisce la replicazione virale in 3modi:- inibizione competitiva della DNApolimerasi- terminatore di catena di DNA- Legame irreversibile tra DNApolimerasi e catena interrotta.

Somministrato per os, IV e via topica

Effetti collaterali: Ben tollerato, poche controindicazioni. Effetti sul SNC, nefropatia

Ganciclovir Retinite da Citomegalovirus (è attivo anche contro Herpes Virus)Analogo della guanosina che necessita (come l’Aciclovir) di fosforilazione per essere attivato. Inibisce competitivamente l’incorporazione di guanosina trifosfato nel DNA.Disponibile solo per somministrazione IV; Emivita 3-4ore; Eliminato in forma immodificata con le urine.

Effetti collaterali: Mielodepressione, alterazioni a carico del SNC, eruzioni cutanee, febbre

Foscarnet Retinite da Citomegalovirus (in pazienti con AIDS)Inibisce DNApolimerasi, RNApolimerasi, trascrittasi inverse.Agisce bloccando il sito recettoriale della Dnapolimerasi.Somministrato per via IV, può depositarsi nel tessuto osseo e viene eliminato con le urine in forma immodificata.

Effetti collaterali: Potendo chelare il Calcio e altri cationi bivalenti, è responsabile di ipocalcemia, ipomagnesemia. Insufficienza renale, febbre, aritmie cardiache

Ribavirina Polmonite da Virus respiratorio sinciziale, Febbre di Lassa.Nucleoside purinico sintetico. Agisce riducendo la formazione di guanosina trifosfato oppure inibendo il “capping” dell’mRNA oppure impedendo l’elongazione dell’mRNA.

Zidovudina Infezioni da HIV, AIDS Nucleoside timidinico che viene fosforilato (cioè attivato). Agisce come Inibitore competitivo della trascriptasi inversa virale e come terminatore della catena di DNA.

Fluorouracile Condiloma acuminatoAnalogo nucleosidico pirimidinico fluorato che inibisce la sintesi di timidilato interrompendo la normale sintesi di DNA e RNA.Il suo uso è primariamente correlato alla distruzione delle cellule infette (verruche) per applicazione topica.