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FARMACODEPENDENCIA
Adicción en perspectiva
• Hasta el siglo XX la farmacodependencia no era percibida como un problema legal ni social.
• Las regulaciones comenzaron en los años ’20-’30, con prohibición (junto con alcohol).
• En los años ’50, la OMS y consensos internacionales elaboraron definiciones incluyendo tolerancia, dependencia física, psíquica y efectos adversos para el individuo y la sociedad.
• Desde los ’80-’90, el concepto es bastante distinto.
Actualmente • Incluida entre las enfermedades mentales
crónicas, con criterios diagnósticos en catálogos como DSM-IV o equivalentes.
• Criterios de DSM para Dependencia (≥3 en un año): tolerancia; abstinencia; dosis o duración superior a la establecida; intentos infructuosos de suprimir la droga; empleo de mucho tiempo usando la sustancia, recuperándose de sus efectos o tratando de obtenerla; reducción o abandono de actividades importantes por la sustancia; uso continuado pese a tener conocimiento de los problemas físicos o psicológicos que causa.
¿Qué tan importante es la adicción como problema?
Es muy importante, en forma creciente, y va mucho más allá de las drogas de
uso terapéutico. Un ejemplo....
Prevalencia de uso de una droga ilícita a lo largo de la vida en adolescentes en USA
Bruner & Fishman, JAMA 280:597, 1998
¿Seguirá igual?
• De acuerdo al informe 2012 de la Substance Abuse and Mental Health Services Administration, en los 12 meses previos, aproximadamente 15% de la población de 12 o más años experimentó alteraciones por uso de sustancias, con alcohol, cigarrillos o drogas ilícitas.
• Los desórdenes por uso de alcohol solos tienen una prevalencia annual de alrededor del 10% y dan cuenta de 4,6% de todos los años de vida ajustados por discapacidad en los países desarrollados.
Adicción: Conceptos centrales
• La adicción es una enfermedad mental crónica, recidivante, con aspectos conductuales y en el contexto social.
• La adicción es el resultado de efectos prolongados de las drogas en el cerebro, que producen la búsqueda y empleo compulsivos de la droga, pese a sus consecuencias negativas, tanto pasadas como futuras.
Adicción: Conceptos centrales (cont.)
• La compulsión para buscar y usar la droga es el rasgo MÁS CARACTERÍSTICO de la adicción, NO la severidad del síndrome de abstinencia.
• El proceso adictivo incluye componentes cognitivos, que involucran regiones cerebrales, además de las clásicas vías de recompensa (rewarding).
¿Por qué el análisis de la adicción por las neurociencias es relativamente reciente?
• Los modelos previos (hoy considerados erróneos) consideraban la adicción como consecuencia de procesos sociales (el adicto era la víctima), características de personalidad o defectos morales.
• Muy diferentes perspectivas entre los proveedores de servicios de salud y los investigadores.
• Comorbilidades y otros problemas asociados.
Métodos de estudio
• Neuroimágenes funcionales: ü fMRI ü MR espectroscopia ü PET (estudio de receptores en reposo o
activados) • Electrofisiología • Ejecución de tareas neurocognitivas
Sistema dopaminérgico mesolímbico
Neurona DA del VTA
Circuitos DA centrales
Van Craenenbroeck et al Mol Cell Endocrinol 245:10, 2005
Agonistas parciales D3 y craving
¿Pueden distintas drogas adictivas actuar en vías diferentes?
• SI Hay diferencias interindividuales en la
distribución de receptores, efectos subjetivos, etc.
• NO Redes y vías neurales comunes participan en el
abuso por todas las drogas adictivas identificadas hasta el presente.
Todas las drogas de abuso ejercen efectos a través de redes mesolímbicas y de la corteza prefrontal
Circuitos neurales de recompensa
Koob & Folkow, Neuropsychopharmacology. 2010; 35:217-238.
Abreviaturas de la figura AC, anterior commissure; AMG, amygdala; ARC, arcuate nucleus; BNST, bed nucleus of the stria terminalis; Cer, cerebellum; C-P, caudate-putamen; DMT, dorsomedial thalamus; FC, frontal cortex; Hippo, hippocampus; IF, inferior colliculus; LC, locus coeruleus; LH, lateral hypothalamus; N Acc., nucleus accumbens; OT, olfactory tract; PAG, periaqueductal gray; RPn, reticular pontine nucleus; SC, superior colliculus; SNr, substantia nigra pars reticulata; VP, ventral pallidum; VTA, ventral tegmental area.
¿Qué se ve? • Es una sección sagital de un cerebro de roedor, con las vías y
receptores involucrados en las acciones agudas de refuerzo de las drogas adictivas.
• Cocaína y anfetaminas activan la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y la amígdala, por acciones directas en los terminales dopaminérgicos.
• Los opiáceos activan receptores de opioides en VTA, núcleo accumbens y amígdala en forma directa o indirecta (por interneuronas). Facilitan la liberación de dopamina en el núcleo accumbens por acción en la propia VTA y/o en el núcleo accumbens. Se postula que también pueden activar elementos independientes del sistema dopaminérgico.
• Alcohol activa receptores GABA-A y libera GABA en VTA, núcleo accumbens y amígdala. Se postula que facilita la liberación de opiodes en las mismas estructuras.
¿Qué se ve? Continuación… • La nicotina activa receptores nicotínicos (directa o indirectamente,
a través de interneuronas) en las mismas estructuras • Los canabinoides activan el receptor canabinoide CB1 en VTA,
núcleo accumbens y amígdala. Facilitan la liberación de dopamina en núcleo accumbens por un mecanismo desconocido en VTA o en el propio accumbens.
• Las flechas azules representan las interacciones dentro del sistema amigdalino extendido, del cual se supone que tiene unpapel clave en el refuerzo de las drogas.
• El asa medial del cerebro anterior representa proyecciones ascendentes y descendentes entre el cerebro anterior ventral (núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, área septal) y el cerebro medio ventral (VTA, que no se muestra en la figura para no hacerla más confusa).
Aspectos cognitivos de la Adicción
• Existe evidencia sugerente de la participación de la Corteza Orbito-Frontal en varios componentes de la conducta inadaptada (maladaptative) de los adictos, incluyendo la expectativa, craving y el daño en los mecanismos de decisión.
London et al., 2000.
¿Qué es una conducta adecuada?
• Alude al proceso de toma de decisiones. • La capacidad de seleccionar la conducta
más ventajosa a partir de un conjunto de respuestas posibles.
• Involucra un conjunto de circuitos en la Corteza Prefrontal ventromedial.
• Defectuosa en pacientes con lesiones de la corteza prefrontal y en adictos.
Ho: los tres estadios de la adicción
Kalivas & Volkow, Am J Psychiatry. 2005; 162:1403
Los opiáceos son adictivos
Su uso puede generar diversos tipos de dependencia, incluyendo adicción, con facetas económicas y sociales importantes. Uno de los principales grupos de riesgo son los médicos.
Cambios en sensibilidad de Gi
JUEGUITOS INOCENTES???
5-HT 1B
Vulnerabilidad
Mamdyam & Koob, Trends Neurosci. 2012; 35:250-260
En ratas, la vulnerabilidad a recaer, en diversos modelos de adicción, parece depender de la pérdida de nuevos progenitores neuronales (en hipocampo y regiones corticales). La normalización de la neurogénesis y/o gliogénesis alterada por las drogas puede ayudar a revertir la neuroplasticidad durante la abstinencia y así reducir la probabilidad de recaída, ayudando a la recuperación.
PET
PET en Abusador de Cocaína
Metilfenidato IV sobre DA extracelular y glucosa en estriado de cocainómanos
Kalivas & Volkow, Am J Psychiatry. 2005; 162:1403
Metanfetamina (ice) Science. 1990 Aug 10;249(4969):631-4. Ice: a new dosage form of an old drug. Cho AK. Ice, which has been described as the drug of the 1990s, is a pure form of (+)methamphetamine hydrochloride; it is more dangerous because of its purity and because it can be inhaled. Taken by this route, the drug causes an effect similar to that from an intravenous dose, and much more intense than that from ingestion. The detailed mechanism of action differs from that of cocaine, but the overall stimulant effect of methamphetamine is similar. Methamphetamine effects, however, persist for hours, whereas cocaine effects are over in minutes. Ice is, therefore, just another agent for abuse by those seeking psychostimulation and, as with cocaine, compulsive abusers of amphetamines consume the drug repeatedly and continuously. Unlike cocaine, methamphetamine is a synthetic compound and is manufactured in illicit laboratories within the United States.
En los años siguientes se diseñaron muchos derivados
• Una reciente investigación (Gołembiowska et al., Neurotox Res. 2016; 29:394-407) analizó y confirmó el efecto neurobiológico de varios de ellos: 4-methoxyamphetamine (PMA), 4-methoxy-N-methylamphetamine (PMMA), y mephedrone (MEPH).
• Las nuevas “drogas de diseño” psicoactivas son compuestos sintéticos desarrollados para proporcionar efectos similares a las drogas ilícitas de abuso, pero no sometidas a control legal.
• El estado legal rápidamente cambiante de las nuevas drogas psicoactivas estimula el desarrollo de nuevos compuestos, análogas de las bien conocidas anfetamina y mescalina.
• Empleadas como sustituto en las pastillas de éxtasis, las nuevas drogas de diseño son las menos investigadas y pueden causar efectos que comprometan la vida.
Muchas anfetaminas son fácilmente producidas
Una fábrica de droga sintética detectada en 2013 por la PFA. Foto: Archivo. Tomado de http://www.lanacion.com.ar/1890075-superman-y-otras-pastillas-que-hacen-volar-en-las-fiestas-electronicas Acceso 17-04-2016
Hace poco hubo muertos en Buenos Aires
Se trata de una pastilla de forma triangular, de color rojo, amarillo o naranja con una S en el centro. Foto: Archivo. http://www.lanacion.com.ar/1890075-superman-y-otras-pastillas-que-hacen-volar-en-las-fiestas-electronicas Acceso 17-04-2016
“TRAGEDIA EN UNA FIESTA ELECTRÓNICA Conmoción por la muerte de cinco jóvenes en una fiesta electrónica- Según el estudio toxicológico, las víctimas habían consumido drogas; investigan si fueron pastillas de éxtasis adulteradas; hay cinco internados en estado reservado.” Tomado de http://www.lanacion.com.ar/ acceso 17-04-2016.
Cosas similares pasan por doquier Nicol et al. Deaths from exposure to paramethoxymethamphetamine in Alberta and British Columbia, Canada: a case series. CMAJ Open. 2015 Jan 13;3(1):E83-90. doi:10.9778/cmajo.20140070. BACKGROUND: Paramethoxymethamphetamine (PMMA) is a ring-substituted amphetamine similar in structure to 3,4-methylenedioxymetham- phetamine (MDMA or "ecstasy"), but substantially more toxic. We describe the clinical features of fatal exposures in the provinces of Alberta and British Columbia, Canada. METHODS: We conducted a retrospective case series on deaths in Alberta and BC between June 2011 and April 2012 for which forensic toxicologic analysis was positive for PMMA and the drug was implicated as the primary toxic agent. Data collected included patient demographics, exposure history, clinical features, investigations, therapy provided and postmortem toxicologic findings. RESULTS: A total of 27 PMMA-associated deaths (20 in Alberta, 7 in BC) were reported in the 11-month period. The median age was 24 (range 14-52) years, and 22 (81%) were male. Ten patients were pronounced dead at the scene, and 17 died in hospital. The median time from exposure to death was 17 (range 5-264) hours. The median first-recorded vital signs (and ranges) were: heart rate 160 (86-201) beats/min, blood pressure 89/43 (69/30-162/83) mm Hg, respiratory rate 40 (26-48) breaths/min, oxygen saturation 81% (68%-100%) and temperature 39.4°C (34-43.8°C). CONTINÚA
Cosas similares pasan por doquier Nicol et al. Deaths from exposure to paramethoxymethamphetamine in Alberta and British Columbia, Canada: a case series. CMAJ Open. 2015 Jan 13;3(1):E83-90. doi:10.9778/cmajo.20140070. …. Sixteen of the 17 people who died in hospital presented with clinical features consistent with serotonin syndrome. End-organ dysfunction included hepatic (30%) and acute kidney injury (85%), rhabdomyolysis (54%), coagulopathy (61%) and cardiac ischemia (15%). Other drugs identified on toxicologic analysis were MDMA (n = 27), cocaine or its metabolite benzoylecgonine (n = 14) and methamphetamine (n = 12). INTERPRETATION: Exposure to PMMA was characterized by multiorgan dysfunction and serotonin syndrome, followed by cardiovascular collapse. In addition to PMMA, multiple synthetic amphetamines were present on toxicologic analysis. When evaluating patients suspected of exposure to sympathomimetic drugs of abuse, clinicians must anticipate multiple clinical effects from the increased release of dopamine, serotonin, norepinephrine and other neurotransmitters.
Efecto de la concentración
Parece ser relevante la velocidad de entrada en SNC y la tasa de variación
Concentración de metilfenidato
Es un estudio en voluntarios sanos con dos formulaciones (n=6 para cada una)
Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387
Ocupación de DAT en estriado
Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387
Ocupación de DAT por PET
Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387
PET con 11C-altropano en 2 voluntarios sanos que recibieron formulaciones
diferentes de metilfenidato
Correlato subjetivo
Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387
Medido en encuesta con 29 puntos, cuanto más alto el valor, mayor experiencia subjetiva (tanto agradable como desagradable).
Alcohol: es la sustancia psicoactiva más frecuentemente abusada
Pulido et al., Rev Esp Salud Publica. 2014 Aug;88(4):493-513.
Abstinencia alcohólica aguda • Las personas con dependencia moderada en
general pueden ser tratadas en instituciones comunitarias, a menos que sean menores de 18 años, o de alto riesgo de reacciones severas o de falla de tratamiento.
• Los casos con dependencia severa deberían realizar la supresión internados. La supresión en pacientes severamente dependientes sin apoyo medico puede resultar en convulsiones, delirium tremens y muerte.
Abstinencia alcohólica aguda • Para atenuar los síntomas se suelen usar
benzodiazepinas de acción prolongada, por ej. (UK) clordiazepóxido. Si no se puede, se reemplaza con carbamazepina. En caso de excitación marcada o alucinaciones, haloperidol u olanzapina.
• En atención primaria se suelen usar regímenes de reducción de dosis fija, en tanto que en internación se usan regímenes flexibles, en base a los síntomas, con evaluación continua y monitoreo cada 24-48 h, usualmente seguidos por un esquema de reducción de dosis en 5 días (a veces se continúa hasta 10 días).
• Los pacientes con enfermedad hepática descompensada deberían ser tratados con supervisión especializada.
Prevención de recidiva • Drogas preferidas: acamprosato y
naltrexona. Alternativa (sólo cuando no se pueden las otras): disulfiram.
• A veces, se usa nalmefeno para reducir el consumo de alcohol en pacientes con alta probabilidad de consumo de riesgo, sin manifestaciones de abstinencia física y que no requieren detoxificación inmediata.
Acamprosato (no hay) • Junto con asesoramiento, puede ser de ayuda
para mantener la abstinencia alcohólica en pacientes con dependencia al alcohol.
• Es útil para casos con fuerte compulsión, que preocupa al paciente por la recidiva.
• Debería iniciarse lo más precozmente posible después de la supresión, y continuar 1 año, manteniéndolo incluso si hizo recidiva breve, pero suspenderlo si vuelve a tomar durante más de 4 a 6 semanas después de haber empezado.
• NO es efectivo en todos los pacientes.
Efectos adversos y dosis
• El acamprosato puede producir diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, flatulencia, frigidez, impotencia, fluctuación en la libido, prurito, erupción maculopapular. Muy raramente, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo urticaria y angioedema) y reacciones cutáneas.
• Dosis: adulto de 18 a 65 años y ≥ 60 kg, 666 mg 3 veces/d; <60 kg, 666 mg al desayuno, 333 mg a mediodía y 333 mg a la noche.
Contenido de cafeína
Receptores nicotínicos en SNC • Son canales iónicos pentaméricos, activados por ligando,
compuestos por subunidades α (2-10) y β (2-4). • Están alterados en adicción, ansiedad, enfermedad de
Parkinson, ADHD, esquizofrenia, desorden depresivo mayor, epilepsia, autismo y enfermedad de Alzheimer.
• En cerebro humano, el subtipo más común es el α4β2. Se encuentra en todo el cerebro, en particular en las neuronas dopaminérgicas que proyectan al estriado ventral. Están regulados por el desarrollo.
• Las subunidades α4β2* son críticas en la modulación de DA en N. accumbens; la modulación de esta liberación por nicotina involucra esos receptores.
Receptores nicotínicos y adicción
Dwoskin et al., Biochem Pharmacol. 2009; 78:732-743.
Vareniclina • Main results • We found seven trials of varenicline compared
with placebo for smoking cessation; three of these also included a bupropion experimental arm.
• We found one relapse prevention trial, comparing varenicline with placebo.
• We also found one open-label trial comparing varenicline with nicotine replacement therapy. The nine trials covered 7267 participants, 4744 of whom used varenicline. We identified one trial of cytisine (Tabex) for inclusion.
Vareniclina • The pooled risk ratio (RR) for continuous abstinence at
six months or longer for varenicline versus placebo was 2.33 (95% confidence interval [CI] 1.95 to 2.80). The pooled RR for varenicline versus bupropion at one year was 1.52 (95% CI 1.22 to 1.88). The RR for varenicline versus NRT at one year was 1.31 (95% CI 1.01 to 1.71). The two trials which tested the use of varenicline beyond the 12-week standard regimen found the drug to be well-tolerated during long-term use. The main adverse effect of varenicline was nausea, which was mostly at mild to moderate levels and usually subsided over time. Post-marketing safety data suggest that varenicline may be associated with depressed mood, agitation, and suicidal behaviour or ideation. The labelling of varenicline has been amended, and the FDA is conducting a safety review.
Vareniclina • The one cytisine trial included in this review found
that more participants taking cytisine stopped smoking compared with placebo at two-year follow up, with an RR of 1.61 (95% CI 1.24 to 2.08).
Vareniclina • Authors' conclusionsVarenicline increased the chances
of successful long-term smoking cessation between two- and threefold compared with pharmacologically unassisted quit attempts. More participants quit successfully with varenicline than with bupropion. One open-label trial of varenicline versus nicotine replacement therapy demonstrated a modest benefit of varenicline. The effectiveness of varenicline as an aid to relapse prevention has not been clearly established. The main adverse effect of varenicline is nausea, but mostly at mild to moderate levels and tending to subside over time. Possible links with serious adverse events, including depressed mood, agitation and suicidal thoughts, are currently under review.
Vareniclina • Authors' conclusions..... • There is a need for independent community-based
trials of varenicline, to test its efficacy and safety in smokers with varying co-morbidities and risk patterns. There is a need for further trials of the efficacy of treatment extended beyond 12 weeks. Cytisine may also increase the chances of quitting, but the evidence at present is inconclusive.
