Upload
cristina-borha
View
7
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Farmacologie
Citation preview
16. FARMACOGENETICA
16.1. NOŢIUNI INTRODUCTIVE
Farmacogenetica îşi are originile ei cele mai timpurii în anii ’50 ai secolului
trecut, când au început să fie studiate variaţiile inter-individuale în ceea ce
priveşte diferenţele de concentraţii plasmatice şi efecte terapeutice ale unor
medicamente, cum ar fi: isoniazida, sparteina, debrisoquinona şi succinil-
colina. Încă de atunci s-a observat că metabolizarea acestora are variaţii
importante de la un individ la altul. Însă bazele genetice ale acestor
observaţii au putut fi demonstrate odată cu dezvoltarea tehnicilor de genetică
moleculară. Din acest motiv, farmacogenetica modernă este o ramură nouă a
geneticii, perfectată continuu odată cu proiectul genomul uman. De fapt,
farmacogenetica este un domeniu în continuă evoluţie, astăzi, în epoca
studiilor de tip “Genome wide association”, a resecvenţării paralele masive a
genomului uman şi a progreselor făcute în ceea ce priveşte epigenomul.
Termenul “farmacogenetică” tinde să fie înlocuit de termenul
“farmacogenomică”; acesta din urmă se referă la o viziune complexă asupra
relaţiei medicament-genom şi ţine cont de toate interacţiunile dintre factorii
genetici individuali şi o anumită substanţă activă (medicament) şi metaboliţii
acesteia, spre deosebire de “farmacogenetică”, termen care oferă o viziune
mai simplistă, ţinând cont de regulă de unul sau câţiva factori genetici
individuali în relaţie cu un anumit medicament. Însă foarte frecvent cei 2
termeni sunt folosiţi alternativ. Din acest motiv, în cele ce urmează, vom
folosi termenul “consacrat” de “farmacogenetică”.
Scopul principal al farmacogeneticii este medicina individualizată, oglindire
de fapt a mai vechiului dicton: “nu există boli, ci numai bolnavi”. Aceasta
înseamnă tratamentul potrivit (cu tot ceea ce presupune aceasta – substanţa
activă, posologie, doza, forma farmaceutică), adaptat fiecărui pacient, în
conformitate cu profilul genetic individual. Aceasta înseamnă mai puţine
reacţii adverse, mai multe însănătoşiri sau cel puţin ameliorări şi în general,
o reducere substanţială a costurilor pentru sistemele de sănătate, legate de
apariţia reacţiilor adverse şi lipsa efectului terapeutic scontat.
Medicamentul parcurge un traseu destul de complex, odată introdus în
organism. El trebuie absorbit, transportat, metabolizat şi eliminat. Aceste 4
faze sunt reunite sub termenul de farmacocinetică, sau cu alte cuvinte, ceea
ce face organismul cu medicamentul respectiv. Dar înainte de a fi eliminat,
orice medicament, pentru a-şi valida efectul, trebuie să acţioneze asupra
unei/unor structuri din organism. Cu alte cuvinte, orice medicament are o
ţintă în organsim, de obicei o proteină. Aceasta este farmacodinamia unui
medicament, sau cu alte cuvinte ceea ce face medicamentul respectiv cu
organismul.
16.2. IMPLICAŢII ALE GENETICII ÎN FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR 16.2.1. Implicaţii în absorbţia şi transportul medicamentelor
Absorbţia şi transportul medicamentelor sunt etapele iniţiale ale
farmacocineticii. Există numeroase proteine implicate în aceste procese, în
special în absorbţie.
Absorbţia medicamentelor este controlată în special de două clase majore de
proteine: proteinele “solute-carrier” (SLC), care transportă medicamentele
intra-celular, şi proteinele “ABC” (ATP-binding cassette), care sunt pompe
de eflux celular, transportând aşadar medicamentele din interiorul celulelor
înafara lor. În mod normal, cele două clase de proteine conlucrează pentru
reglarea concentraţiei intracelulare a medicamentelor, şi implicit reglează
disponibilul de medicament pentru enzimele intracelulare care le vor
metaboliza.
În special proteinele ABC au fost studiate în relaţie cu variaţia răspunsului
terapeutic. Aceste proteine sunt exprimate abundent la nivelul enterocitelor,
celulelor epiteliale renale şi al celulelor epiteliului canaliculelor biliare. De
asemenea, sunt prezente şi la nivelul celulelor care fac parte din bariera
hemato-encefalică, bariera sânge-testicol sau la nivelul placentei. Prin
funcţia şi localizarea pe care o au, proteinele ABC previn pătrunderea şi
acumularea xenobioticelor în organism, dar, din păcate, din acelaşi motiv,
câteodata pot duce la eşec terapeutic.
Trei familii de proteine ABC sunt implicate în special în metabolismul
medicamentelor: ABCB, care cuprinde proteinele MDR (Multiple drug
resistance), ABCC, care cuprinde proteinele MRP (Multiple drug resistance
associated proteins), şi ABCG.
Familia ABCB este cea mai importantă în metabolismul medicamentelor, în
special reprezentantul ABCB1 (glicoproteina-P, sau MDR1 - Multiple drug
resistance 1), intens studiat în ultimii 10-15 ani.
-MDR1 (Multiple drug resistance 1). Numeroase medicamente sunt
substrat pentru MDR1, cum ar fi: digoxina, fenitoina, tacrolimus,
ciclosporina A, fexofenadina şi numeroase citostatice. Gena care codifică
MDR1 este foarte polimorfică, fiind descrise peste 100 de variante ale
acesteia. Dintre acestea, polimorfismul 3435 C>T a fost cel mai studiat,
pentru că este asociat cu rezistenţa parţială la tratamentul cu medicamente-
substrat pentru MDR1.
De asemenea, amplificarea genei care codifică MDR1 a fost observată în
unele cancere, ceea ce duce la eşecul tratamentului cu citostatice.
16.2.2. Implicaţii în metabolizarea medicamentelor
Metabolizarea medicamentelor este un proces deosebit de complex. Sediul
major al acestui proces este ficatul. Metabolizarea, etapă a farmacocineticii
unui medicament, este o etapă-cheie în transformarea acestuia în organism.
În funcţie de activitatea enzimelor implicate în activarea sau inactivarea unui
medicament, se descriu mai mulţi termeni, a căror semnificaţie este util de
clarificat şi reţinut. Termenul “extensive metabolizer”, însemnând
metabolizator rapid (normal), se referă la un individ homozigot normal, care
are ambele alele de tip “wild-type”, codificând o izoformă enzimatică cu
activitate normală. Termenul “intermediate metabolizer”, însemnând
metabolizator intermediar, se referă la un individ heterozigot, având aşadar o
alelă de tip “wild-type”, care codifică o variantă/populaţie enzimatică cu
activitate normală, şi o alelă mutantă, care codifică o vatiantă/populaţie
enzimatică cu activitate scăzută sau absentă. Termenul “poor metabolizer”,
însemnând metabolizator lent, se referă la un individ care are ambele alele
mutante (homozigot mutant sau heterozigot compus), codificând o izoformă
enzimatică cu activitate scăzută sau absentă. Termenul “ultra-extensive
metabolizer”, însemnând metabolizator ultra-rapid, se referă de obicei la un
individ care are mai mult de două alele normale, funcţionale, pentru un locus
(duplicaţie genică); acest termen se referă mai rar la un individ care are două
alele mutante, consecinţa mutaţiei fiind în acest caz creşterea cantităţii de
enzimă codificată. Aceşti termeni se referă în special la reacţiile de fază I,
fiind folosiţi de regulă în relaţie cu izoformele citocromului P450,
principalul sistem enzimatic implicat în metabolizarea medicamentelor.
Metabolizarea medicamentelor cuprinde reacţii de fază I, cum ar fi hidroliza,
oxidarea şi reducerea. Aceste reacţii au rolul fie de a inactiva unele
medicamente, fie de a le activa pe altele (prodroguri). Reacţiile de fază II
sunt reacţii de conjugare în special (glicuronil-, metil-, acetil-, sulfonil-,
gluation-conjugare), pregătind medicamentele sau metaboliţii acestora
pentru eliminare.
16.2.2.1. Implicaţii în faza I de metabolizare a medicamentelor.
Deşi faza I de metabolizare poate cuprinde numeroase reacţii catalizate de o
mulţime de enzime diferite (alcool şi aldehid dehidrogenaze, epoxid
hidroxilaze, esteraze, monoaminoxidaze, peroxidaze, monooxigenaze flavin-
dependente, dihidropirimidin dehidrogenaza şi altele), de departe cea mai
mare pondere în această fază o are superfamilia citocromului P450.
-16.2.2.1.a. Superfamilia citocromului P450. Superfamilia de gene CYP
codifică zecile de isoforme diferite ale sistemului enzimatic citocrom P450.
Acesta este cel mai complex şi cel mai important sistem enzimatic implicat
în metabolizarea medicamentelor. Peste 80% din reacţiile de faza I se
desfăşoară via izoformelor CYP, în special la nivelul microsomilor hepatici.
Există cel puţin 18 familii de isoforme CYP, însă în metabolismul
medicamentelor utilizate în practică sunt importante doar primele 3, notate
CYP1, CYP2, şi respectiv CYP3.
-a.1. Familia CYP1. Cei mai importanţi reprezentanţi ai familiei CYP1 sunt
isoformele CYP1A1, CYP1A2 şi CYP1B1. Aceste isoforme nu sunt
implicate în metabolizarea unui număr semnificativ de medicamente şi ca
atare, variaţia genelor corespunzătoare, deşi este semnificativă, nu are
corelaţii practice. Ca un detaliu interesant, merită a fi menţionat faptul că
mutaţiile CYP1B1, în stare homozigotă sau heterozigotă compusă, determină
glaucom congenital.
-a.2. Familia CYP2. Familia CYP2 este foarte heterogenă, având mai multe
subfamilii, notate cu majuscule (A, B, C, D, E), fiecare subfamilie având la
rândul ei mai multe isoforme, notate din nou cu cifre arabe. Reprezentanţii
familiei CYP2 metabolizează numeroase medicamente, aproximativ 50% din
toate medicamentele prescrise în lume. De asemenea, genele care codifică
reprezentanţii familiei CYP2 sunt polimorfice, variaţia acestora având
consecinţe importante asupra metabolizării şi deci asupra efectelor
terapeutice ale medicamentelor respective. Cei mai importanţi pentru
practica medicală sunt următorii reprezentanţi ai familiei CYP2: CYP2C9,
CYP2C19, şi CYP2D6.
-CYP2C9. Isoforma CYP2C9 metabolizează aproximativ 10% din
medicamentele prescrise uzual, printre care: anticoagulante orale (warfarina,
acenocumarol şi fenprocumona), antidiabetice orale (tolbutamida şi
glipizida), unele antiepileptice (fenitoina), precum şi majoritatea
antiinflamatoarelor non-steroidiene (de exemplu diclofenac, ibuprofen şi
piroxicam). Gena care codifică CYP2C9 este polimorfică, fiind descrise cel
puţin 20 de alele diferite. Majoritatea acestor alele duc la scăderea activităţii
enzimatice a lui CYP2C9. Aşadar, în special homozigoţii pentru aceste alele
vor fi metabolizatori lenţi pentru medicamentele-substrat pentru CYP2C9.
Cele mai importante polimorfisme CYP2C9 sunt: alelele CYP2C9*2 şi
CYP2C9*3, ambele prezente în stare heterozigotă (metabolizator
intermediar) la 10-15% din indivizi, şi în stare homozigotă sau heterozigotă
compusă (metabolizator lent) la aproximativ 5% din indivizi. Alelele
CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 modifică foarte mult răspunsul la anticoagulante
orale, după cum va fi prezentat pe larg.
-CYP2C19. Acesta este un alt reprezentant important al familiei CYP2C.
Isoforma CYP2C19 metabolizează aproximativ 10% din medicamentele
prescrise curent, cum ar fi de exemplu: inhibitori de pompă de protoni
(omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol), unele antidepresive din
grupa inhibitorilor recaptării serotoninei (de exemplu fluoxetina), unele
antiepileptice, unii inhibitori de protează HIV (de exemplu efavirenz), unele
antimicotice (de exemplu voriconazol), şi antiagregantul plachetar
clopidogrel. Gena CYP2C19 este foarte polimorfică, fiind descrise cel puţin
25 de alele care duc la scăderea activităţii enzimatice a lui CYP2C19,
precum şi o alelă care duce la creşterea activităţii enzimatice a lui CYP2C19;
în populaţia caucaziană, cea mai frecventă alelă defectivă este CYP2C19*2,
prezentă în stare heterozigotă la 15-20% din indivizi (metabolizatori
intermediari) şi în stare homozigotă la aproximativ 5% din indivizi
(metabolizatori lenţi). Alela CYP2C19*17, prezentă în stare homozigotă la
aproximativ 5% din indivizi, duce la un fenotip “metabolizator ultra-rapid”.
Testarea genetică pentru alelele CYP2C19 şi-a găsit utilitatea practică în
două direcţii: în tratamentul pentru eradicarea Helicobacter pylori, pentru
care succesul terapeutic este maxim la indivizii metabolizatori lenţi şi minim
la metabolizatorii ultra-rapizi, şi în tratamentul cu clopidogrel, pentru care
metabolizatorii intermediari, dar mai ales cei lenţi, nu beneficiază de o
antiagregare eficientă, ceea ce se traduce prin evenimente cardio-vasculare,
chiar sub tratament cu clopidogrel. Tocmai de aceea, FDA (Food and drug
administration) recomandă testarea genetică pentru alela CYP2C19*2,
înainte de iniţierea tratamentului cu clopidogrel; în cazul heterozigoţilor, dar
mai ales al homozigoţilor, nu se recomandă clopidogrelul, ci un antiagregant
plachetar alternativ.
-CYP2D6. CYP2D6 este un reprezentant foarte important al familiei CYP2,
el metabolizând aproximativ 30% din medicamentele prescrise, cum ar fi:
numeroase antidepresive, unele statine, majoritatea analgezicelor opioide,
(inclusiv codeina), unele antihipertensive, antiestrogenicul tamoxifen şi
numeroase alte medicamente. Gena CYP2D6 este foarte polimorfică,
probabil cea mai polimorfică din superfamilia CYP. Există numeroase alele
ale acestei gene, unele cu scăderea activităţii enzimatice; acestea conduc la
un fenotip metabolizator lent (la homozigoţi) sau metabolizator intermediar
(la heterozigoţi). Există de asemenea şi duplicaţii ale acestei gene, care duc
la un fenotip metabolizator ultra-rapid. Alela cea mai importantă în populaţia
caucaziană este CYP2D6*4, asociată cu un fenotip metabolizator lent la
homozigoţi, adică la 5-10% din populaţie.
Testarea pentru variantele genetice ale CYP2D6 (în special alela *4, cea mai
frecventă în populaţia caucaziană) şi-a găsit importanţa practică în special în
relaţie cu tamoxifenul, un antagonist potent al receptorului de estrogeni (la
nivelul ţesutului epitelial mamar), folosit pe scară largă în profilaxia şi
tratamentul cancerului de sân pozitiv pentru acest receptor. Metabolizatorii
lenţi pentru CYP2D6 nu răspund la tratamentul cu tamoxifen. Variaţia
CYP2D6 este importantă şi în relaţie cu analgezicele opioide –
metabolizatorii lenţi nu răspund la tratamentul cu aceste medicamente, în
vreme ce metabolizatorii ultra-rapizi pot dezvolta fenomene de toxicitate.
-a.3. Familia CYP3. Familia CYP3 are un reprezentant major, şi anume
CYP3A4, care metabolizează un număr impresionant de medicamente
(aproximativ 50% din cele prescrise uzual). Deşi această isoformă
metabolizează cele mai multe medicamente, variaţia genei sale se pare că nu
prezintă importanţă majoră în metabolismul acestora.
16.2.2.1.b. DPYD (dihidropirimidin dehidrogenaza) şi farmacogenetica
tratamentului cu 5’-Fluorouracil. 5’-Flurouracilul şi derivatul său,
capecitabina, sunt analogi pirimidinici folosiţi în tratamentul unor forme de
cancere derivate din ţesuturi epiteliale (colon, sân, ovar etc). În organism,
dihidropirimidin dehidrogenaza (DPYD) este enzima de bază în catabolismul
pirimidinelor. 5’-Flurouracilul şi capecitabina, fiind analogi pirimidinici, vor
suferi o metabolizare prin aceeaşi enzimă, respectiv DPYD. Persoanele cu un
deficit de DPYD sunt susceptibile să dezvolte manifestări toxice severe,
posibil letale, la administrarea 5’-Fluorouracilului sau a capecitabinei:
agranulocitoză, diaree severă şi mucozite. Deficitul de DPYD este genetic;
aproximativ 3% din persoane au un deficit moderat de DPYD (heterozigoţii
pentru mutaţii ale genei DPYD), în vreme ce aproximativ 0.1% din populaţie
are un deficit complet de DPYD (homozigoţii şi heterozigoţii compuşi
pentru mutaţiile DPYD); aceste persoane în special vor dezvolta cele mai
severe fenomene toxice la administrarea 5’-Fluorouracilului şi a
capecitabinei. Datorită faptului că deficitul de DPYD este relativ frecvent în
populaţia generală, cel puţin în stare heterozigotă, este obligatorie
genotiparea tuturor pacienţilor cu cancer la care 5’-Fluorouracilul sau
capecitabina reprezintă o opţiune terapeutică, cel puţin pentru mutaţia IVS
14+1G>A (alela *2A), care este cea mai frecventă şi importantă mutaţie
DPYD.
16.2.2.2. Implicaţii în faza a II-a de metabolizare a medicamentelor16.2.2.2.a. UGT (UDP-glucuronil-transferazele). Acestea aparţin unei
superfamilii de enzime de fază a II-a, implicate în glucuronidarea multor
substanţe endobiotice (de exemplu bilirubina şi unii hormoni) şi xenobiotice
(medicamente şi substanţe carcinogene). Cele mai multe isoforme UGT se
găsesc la nivelul microsomilor hepatici.
Una dintre cele mai importante isoforme ale superfamiliei UGT este
UGT1A1, crucială în metabolismul bilirubinei. Mutaţiile genei UGT1A1
produc diverse sindroame genetice caracterizate prin hiperbilirubinemie, mai
mult sau mai puţin importantă (sindromul Gilbert, sindroamele Criegler-
Najar tipurile I şi II). De asemenea, aceste mutaţii pot duce la modificarea
ratei glucuronidării şi deci eliminării unor xenobiotice, inclusiv a unor
medicamente. În practică, genotiparea pentru mutaţiile UGT1A1 şi-a găsit
importanţa în relaţie cu irinotecanul, un citostatic folosit în chimioterapia
multor forme de cancer. Indivizii homozigoţi pentru alela UGT1A1*28 (o
inserţie la nivelul casetei “TATA” din promoterul genei UGT1A1, care scade
rata transcripţiei acestei gene), adică aproximativ 5-10% din populaţie, sunt
predispuşi la neutropenie şi diaree severă, la doze obişnuite de irinotecan.
16.2.2.2.b. NAT (N-acetil transferazele). Există 2 isoforme de N-acetil
transferaze, notate NAT1 şi NAT2. În special variaţia genei NAT2 este
importantă mai ales în relaţie cu două medicamente: hidralazina, folosit ca
vasodilatator şi isoniazidul, folosit de regulă în schema terapeutică pentru
eradicarea infecţiei cu Mycobacterium tuberculosis. Deşi există peste 30 de
variante ale genei NAT2, trei dintre acestea, respectiv alelele *5, *6, şi *7
explică cea mai mare parte din variabilitatea inter-individuală a activităţii
enzimei NAT2. Acetilatorii rapizi au o expunere mai redusă la hidralazină şi
deci un efect terapeutic mai slab al acestui medicament. Acetilatorii lenţi
(aproximativ 50% din populaţie) au o expunere prelungită la isoniazidă, ceea
ce potenţează efectele toxice ale acestui medicament, în special neuropatia
periferică.
16.2.2.2.c. TPMT (tiopurin metil transferaza) şi farmacogenetica
tratamentului cu tiopurine. Tiopurinele sunt folosite fie drept
imunomodulatoare (azatioprina), în diverse boli auto-imune, fie drept
citostatice (6-mercaptopurina) în leucemiile acute. Ambele medicamente
sunt pro-droguri, ceea ce înseamnă că pentru a-şi îndeplini efectul terapeutic,
ele trebuie metabolizate înspre compusul final activ biologic, şi anume
tioguaninele. Tiopurin metil transferaza (TPMT) este enzima cea mai
importantă în această cale metabolică. Persoanele care au un deficit de
TPMT, vor prezenta niveluri foarte ridicate de tioguanine, ceea ce poate
conduce la apariţia fenomenelor de toxicitate asociată tratamentului cu
tiopurine. În special două reacţii adverse sunt deosebit de periculoase:
mielosupresia severă (aplazie medulară) şi hepatotoxicitatea. Deficitul de
TPMT este genetic şi este legat în majoritatea populaţiilor de patru mutaţii
ale genei TPMT, respectiv alelele *2, *3A, *3B, şi *3C. Au fost descrise şi
alte mutaţii ale genei TPMT, însă acestea sunt foarte rare (<10% din cazurile
de deficit de TPMT). Persoanele homozigote pentru mutaţiile TPMT
(aproximativ 0.5% din populaţie) au un deficit complet de TPMT şi sunt cel
mai expuse toxicităţii tiopurinelor, la doze uzuale. Persoanele heterozigote
pentru mutaţiile TPMT (5-10% din populaţie), de asemenea sunt expuse
toxicităţii tiopurinelor, însă riscul poate fi scăzut mult cu o ajustare
corespunzătoare a dozelor, lucru care nu este valabil şi pentru homozigoţi.
Datorită faptului că fenomenele toxice pot fi fatale şi că mutaţiile TPMT sunt
relativ frecvente în populaţie, genotiparea TPMT înainte de iniţierea
tratamentului cu tiopurine trebuie efectuată obligatoriu la toţi pacienţii.
16.2.3. Implicaţii în farmacodinamia medicamentelor
După cum punctam în noţiunile introductive, farmacodinamia se referă la
locul din organism unde acţioneaza un medicament sau metabolit al acestuia.
Cu alte cuvinte, ceea ce face medicamentul organismului. Cel mai frecvent,
ţinta unui medicament este sau un receptor, sau o enzimă. Proteinele acestea
pot fi codificate de gene polimorfice; aceasta variaţie genetică poate
influenţa modul în care medicamentul interacţionează cu ţinta sa şi deci
efectul său terapeutic. Un exemplu clasic deja este cel al simpatomimeticelor
anti-astmatice; acestea sunt agonişti ai receptorilor beta-2 adrenergici.
Polimorfismul Gly16Arg al genei ADRB2 este asociat cu o rezistenţă parţială
la tratamentul cu anti-astmatice, alela Gly16 fiind cea detrimentală.
Farmacogenetica are aplicaţii din ce în ce mai largi în domeniul oncologiei.
În ultima vreme, companiile farmaceutice dezvoltă din ce în ce mai multe
medicamente biologice, în tratamentul diverselor tipuri de cancer. Un
medicament biologic acţionează ţintit, foarte specific, asupra unei proteine
normale sau modificate (receptor de obicei), prezente ori exclusiv ori în
cantităţi mari doar la nivelul celulelor canceroase. Primul medicament
biologic a fost imatinib mesylate-ul (Glivec), un inhibitor de tirozin-kinaze,
care acţionează asupra tirozin-kinazei hibride BCR-ABL, rezultat al
translocaţiei (9;22), evenimentul genetic specific leucemiei mieloide cronice.
Din anul 2000 de când a fost introdus, acesta a devenit tratamentul standard
al acestei afecţiuni maligne; însă pe parcurs, s-a observat ca unii pacienţi nu
răspund la tratament. Sunt pacienţii care prezintă mutaţii care afectează
reziduurile de fixare a imatinibului pe molecula hibridă BCR-ABL. Aşadar o
rezistenţă primară, genetică, a celulei canceroase la tratament. Această
rezistenţă primară poate fi depăşită prin utilizarea unor inhibitori de tirozin-
kinaze de generaţie secundă, ca dasatinib-ul sau nilotinib-ul, însă totuşi
există o mutaţie, T315I, care asociază rezistenţă la toţi inhibitorii de tirozin-
kinaze.
Recent, a fost introdus vemurafenib-ul ca tratament în melanomul metastatic.
Vemurafenib-ul este un medicament biologic care acţionează exclusiv asupra
celulei maligne care poartă o proteină BRAF anormală, rezultat al mutaţiei
BRAF V600E; aproximativ 60% din pacienţii cu melanom metastatic au
această mutaţie; doar aceşti pacienţi vor răspunde la tratamentul cu
vemurafenib.
Cancerul colo-rectal metastatic beneficiază recent de doi anticorpi
monoclonali îndreptaţi împotriva EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor), şi anume cetuximab şi pamitumumab. Frecvent însă celulele
canceroase ale acestor pacienţi poartă mutaţii somatice ale genei KRAS, în
special la nivelul codonilor 12 şi 13 ai acesteia. Aceste mutaţii induc o
rezistenţă primară la cetuximab şi pamitumumab; de aceea aceste mutaţii
trebuie obligatoriu testate înainte de începerea tratamentului.
Cancerul pulmonar rămâne unul din procesele maligne cu cel mai prost
prognostic. Arsenalul chimioterapeutic al acestui tip de cancer s-a îmbogăţit
recent cu două molecule anti-EGFR, şi anume erlotinib şi geftinib. Aceste
medicamente sunt eficiente în toate formele de cancer pulmonar, cu excepţia
celui cu celule mici. Aceste medicamente au efecte benefice însă doar la
pacienţii ale căror celule canceroase au mutaţii activatoare ale genei EGFR
(deleţiile exonului 19 şi mutaţia L858R din exonul 21), adică doar la
aproximativ 10% din pacienţii europeni. Aşadar aceste mutaţii trebuie testate
obligatoriu la pacienţii la care erlotinibul sau geftinibul sunt considerate o
opţiune. Mai mult de atât, există şi o rezistenţă primară la molecule anti-
EGFR, legată în special de mutaţia somatică T790M, care apare spontan în
celulele canceroase ale unor pacienţi.
Amplificările genice sunt evenimente relativ frecvente, cel puţin în unele
forme de cancer. Aşa este amplificarea genei HER2 (Human Epidermal
Growth Factor Receptor 2), întâlnită în aproximativ 20-30% din cazurile de
cancer mamar. Este important de testat amplificarea HER2, deoarece doar
pacientele la care s-a produs acest eveniment genetic vor răspunde la
tratamentul cu transtuzumab, un anticorp monoclonal dirijat împotriva
proteinei Her2.
16.3. FARMACOGENETICA TRATAMENTULUI ANTICOAGU-LANTELOR ORALE
Anticoagulantele orale (warfarina şi acenocumarolul) sunt printre cele mai
prescrise medicamente în toată lumea. Ele sunt folosite pentru tratamentul şi
profilaxia evenimentelor trombo-embolice.
Răspunsul la anticoagulante orale, oglindit prin variaţia INR-ului
(International Normalized Ratio), depinde de o serie de parametri, cum ar fi
sexul, vârsta, greutatea pacientului, însă cei mai importanţi sunt factorii
genetici. Aceştia sunt responsabili de cel puţin 60% din variabilitatea inter-
individuală privind răspunsul la anticoagulantele orale. Esenţială este
variaţia a două gene: una implicată în faza I de metabolizare a
anticoagulantelor orale, şi anume CYP2C9, iar alta codifică chiar ţinta
farmacodinamică a acestora (vitamin-K epoxid-reductaza), şi anume
VKORC1. Variaţia acestor 2 gene explică peste 50% din variabilitatea inter-
individuală privind răspunsul la anticoagulante orale. Alelele majore ale
genei CYP2C9, respectiv *2 şi *3, prezente în stare heterozigotă
(metabolizator intermediar) la 10-15% din indivizi şi în stare homozigotă sau
heterozigotă compusă (metabolizator lent) la aproximativ 5% din indivizi,
prezic o sensibilitate la anticoagulante orale. De asemenea, polimorfismul
1173 C>T al genei VKORC1, prezent în stare heterozigotă la peste 40% din
persoane şi în stare homozigotă la aproximativ 15% din persoane, este
puternic asociat cu sensibilitatea la anticoagulante orale. Persoanele care
poarta cel puţin una din aceste variante genetice (adică peste 55% din
populatie) sunt susceptibile la supra-anticoagulare, care în forma extremă se
poate traduce prin hemoragii, uneori grave, în special în primele săptămâni
de tratament, la doze uzuale de anticoagulante orale. De aceea, în mod ideal,
pacienţii care urmează să primească tratament cu anticoagulante orale, ar
trebui genotipaţi pentru variantele CYP2C9 şi VKORC1, şi doza lor ajustată
corespunzător genotipurilor individuale. De altfel, aceasta este şi
recomandarea FDA-ului. Recent a fost demonstrat rolul altor două
polimorfisme genetice, respectiv CYP4F2 rs2108622 şi GCCX rs11676382,
care contribuie suplimentar cu aproximativ 10% la variabilitatea inter-
individuală privind răspunsul la anticoagulante orale.
Există mult mai rar şi o rezistenţă genetică la anticoagulante orale, unele
mutaţii ale genei VKORC1 asociind acest fenotip.
Bibliografie selectivă
1. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):529-37.
2. Kim K, Johnson JA, Derendorf H. Differences in drug pharmacokinetics between East Asians and
Caucasians and the role of genetic polymorphisms. J Clin Pharmacol. 2004 Oct;44(10):1083-105.
3. Tomalik-Scharte D, Lazar A, Fuhr U, Kirchheiner J. The clinical role of genetic polymorphisms in
drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics J. 2008 Feb;8(1):4-15.
4. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice.
Pharmacol Rev. 2006 Sep;58(3):521-90.
5. Giacomini KM, Brett CM, Altman RB, et al; Pharmacogenetics Research Network. The
pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response. Clin Pharmacol
Ther. 2007 Mar;81(3):328-45.
6. Yang L, Ge W, Yu F, Zhu H. Impact of VKORC1 gene polymorphism on interindividual and
interethnic warfarin dosage requirement a systematic review and meta analysis. Thromb Res. 2010
Apr;125(4):e159-66.
7. Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol
Ther. 2011; 90(4): 625-9.
8. http://www.pharmgkb.org/