диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДВККЛ характеризуется диффузнойпролиферацией атипичных аномzlл ьных крупн ыхклеток с везикулярным ядром, выступающимиядрышками и базофильной цитоплазмой.

В плане имN/уногистохиN,,Iии клетки обычноэкспрессируют пан-В-клеточньlе маркеры :

CDl9, CD2O,CD22, CD79a. В 60% случаевэкспрессируется bcl-6.

В ходе исследований по определению профилягенной экспрессии выделены 2 группы ДВККЛпо принципу происхождения клеток: В-клеткизародышевого центра (ВЗЦ) и не-ВЗl_{ илиактивированных В-клеток (АВК).

-/ lщcD1o( *,lL-\ +r/MUMr1

BcL6< - \г :

--\ | В rц ll2 u-,чJч\

F"Jц,й;Бl

Лимфомы, образованные В-клетками типазародышевого центра - ВЗЦ(СDI0+ или CD10-,bc1-6+, MUM1-), показывают лучший прогноз.

У пациентов с лиlr,лфомами, образованнымиакти в и рован н ы п,ли периферическип,4 и клеткаIv инезародьlшевого центра - АВК или не-ВЗl {

(CD10-, Ьс1-6+, N/UN/1+), отмечается худший прогноз.

Однако не все исследования подтвердилипрогностическую значимость подтипов ВЗL_l, ине-ВЗL{ лип,tфоп,льt ДВККЛ п ри п роведе аии ИГХ.

У пожильtх пациентов вьlделяют 4 подтипа ДВККЛс определенньlми характеристиками: с большимсодержаниеп,t Т-клеток, кожные, L_]HC и ВЭБ+.

оДВККЛ З7%

.Фл 29уо

! MALT 9%

u лимфомы манlийнойзаNьl lu/o

lХЛЛ/МЛЛ 12 а/.

ц ПМЛБ 3%в с высокой степенью

l дифбеоеншиоовки.Бду 2,59"

п Беркипа 0,8Оlо

rЛlvlзс 0,9%

s НЛМ3 2%

Элпл 1,4уо

з 9 10 11 12 1з11 15 16 17 1Е 1920 21 222з

Лет

ДВККП составляет'l/З всех Н)СЛ в запалныхстранах. Однако этот вид лимфомы еще болеераспространен в развивающихся странах.3аболеваемость увеличилась за последние3 десятилетия.

Этиология заболевания известна. БольшинствоДВККЛ имеют происхождение ude novo>, однаконекоторые развиваются плем трансформацииуже имеющейся вялотекущей липлфомы,

ВИЧ-инфекция является фактором риска дляразвития ДВККЛ. У такой группы пациентовтакже может быть положительный результат ВЭБ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ1. Почему диффузные крупноклеточные В-клеточные лип,лфоп,лы названы именно так?2. Какие основные подтипы ДВККЛ вьlделяют по происхождению клетки?3. Назовите несколько факгоров риска развития !ВККЛ

л90э80эь70оБ.оФ

Чrохэ40ф

Езоfю20о10

0

,, ,11-ti.l,

'f ,lц.lр41.1-1..111

з]Chiappella и Vitolo

ВЗЦ lп=64)

Не ВЗЦ (п=В8)

Клиническое проявление, определение стадии и прогнозПо проявлению такие липлфомы представляютсобой быстро развивающуюся безболезненнуюмассу в ЛУ или экстранодальном органе. N/ог}ттакже прислствовать В-сип,лптомы. Среднийвозраст при диагностике составляет 60-70 лет.

Требуется проведение стандартной процедурыстадирования лимфомы с применением КТ и,если возможно, ПЭТ/КТ. В 11 -27Yо случаевзатронут КМ.

У 60% пациентов заболевание диагностируетсяна поздней стадии (ll1-1Ч, В 40% случаевпоражены экстранодальньlе органы.

У следующих пациентов необходимо проводитьпрофилактическую терапию рецидива лимфомы l-{HC:

Поражение определенных l-Ll, ..,l

экстранодальных участков

вl:-:.. l':ll

l].. ]

| .:" l,: :.:]r, ]Ё' 'ts]l t.]1:.]''L,

l....r

Высокое промежрочное/ _.i ,_.'..]l ..!.n.' | ]._-

.'высокое значение МПИ |]:!:ts']- l-]:]|i l1] ii; i]

:jli'] |,.] ], ." L i'|.| _l |,:jia

Международный прогностический индекс(МПИ) выделяет 4 группы риска пациентов:возраст >60, стадия ll1-1Ц ОС >1 , повышенныйуровень Лff Г, экстранодzlльноераспространение >2.

Скорректированный по возрасry N/ПИ (свN/ПИ)основан на ЛД,Г, стадии и ОС и приt\,4еняется

для пациентов в возрасте <60 лет. УточненныйN/ПИ (У-МПИ) используется для пациентов,приниlvающих риryксиплаб.

Были также описаньl прочие клинические(нап ример, [32-п,,rикрогло бу лин) илибиологические (наприплер, перестройка BCL2 иMYC) прогностические фактоlэьl, однако лучшевсего для дифференцировки подходит N,4ПИ.

Чаще всего поражению подвергаютсяследующие эксrранодальные области: ЖК-тракт(обычно желудок), реже кости. грудь, Яичко,L{НС, щитовидная железа, печень и почки,

flополнительнь е обследования: эндоскопия,если прислствуют ЖК-сиIvптоN,4ьl, ультразвуковоеисследование яичка при его увеличении илиналичии узлового образования в яичке, МРТголовы при невролоtических признаках,

Исследование LjСЖ с помощью цитологиии проточной цитометрии рекомендованопациентам с риском инфильтрации L1HC.

Международный прогностический индекс

Коли- % Процент 5-летняячество пациен- полного вьживае-факторв тов ответа мостьриска0,1 з5о/о 87% 7з%

2 27% 67% 5]%

з 22% 55% 4з%

4,5 16% 44% 26%

НизкийНизкийсреднийВысокийсреднийВысокий

!ЁоФ

фSх!m

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ1. Какие оценки исходного уровня должны проводиться у пациентов с ДВККЛ при определении

стадии заболевания?2. Какие существуют факгоры риска поракения l_]HC?З. Какие факторы риска определяют Международный прогностический индекс?

,Щиффузная крупноклеточ ная В - клеточная ли ttллфоttла

-a\)/

В течение десятилетий основным способопллечения ДВККЛ высryпала хиl\,4иотерапия с

режиI\4ом Снор Сегодня она также играетважнейшую роль, несмотря на то, что в процесслечения бьtли внесены некоторые изменения.

,Щобавление ритуксимаба к режиму СНОР(R-СНОР) вызвало значительное улучшениерезультатов среди пациентов с ДВККЛ, как дляБПВ, так и для ОВ,

Возп,tожно, получится еще улучшить результатыпутем дальнейших доработок режима СНОР,например, добавляя к терапии цитотоксическиепрепаратьl или у"силизэя схему лечения,

| 12 2i зa 48 0i] 12

Месяцев с момента рандомизацииКоличэство пациентов с повь шенным рискоIJ

Е AOVBP ]96 ]75 ]5з ]07 60 24 1

R cloP ]зэ ]]i ] 14 3a 55 ]з 0

Отслствуют точные данньlе о TOIV1, сколькоциклов терапии должно бьть проведено (6 или 8)

ПРИ ПОt'Д|,l, ^-аД,'С, З r,О-€Всг1,4а, НО На

основании данных наблюдений большинствоврачей останавливают свой вь бор на б циклах,

У rациентов с !ВККЛ -о p.lrFel iаДV/отI\,,]ечается тот же результат после З цикловВ-СНОР и последующего приема lF-RТ или после6 циклов R-СНОР

Выбор наилучшего режима лечения заболеванияна ранней стадии зависит отлокализации поражения,

Предпочтител ьно применять только хиlvиотерапию,чтобы Lлзбежать проведения ЛТ на ткани с высокойчувствительностью к облучению, например, в

области уха, горла, носа.

У молодых пациентов с низким рискомзаболевания дополнительное введение в

лечение этопозида (R-СНОЕР) или ифосфамида,МТ и Ara-C (R-АСVВР)улучшило показателиБПВ и ОВ в сравнении с СНОР.

DA-R-EPOCH - усиленная версия терапииR-СНОР с добавлениеIv1 этопозида и введениемопределенных препаратов в виде инфузий в течение

З дней с увеличением дозьL в каждом цикле.

Режим СНОР, проводимый каждые 14 дней(СНОР-14), показывает лучшие результаты в

сравнении с режимом проведения в течениекаждых 21 рня. Однако при добавлении клечению риryксимаба картина меняется(R-СНОР-1 4 = R-CHOP-21).

Общая выживаемость

Е 100оо

Ф" "ФSХ о,sофк

I>ппл

оц_S

хас03

Е

jtsооIцооФm

0.8

о,7

0.6

0.5

0.4

0.з

о.2

0.1

Собь rия, п (9,;)

2 летняя оВЛсгранговьй критерий р=0,70ОР 195О,ь нь й ДИ) о.95 {0,711,2з)

R-cHoP21 R"cHoP14

123|2з| 11т {22|

аlо/о аЗ'/о

ВОПРОСЫ И ЗМАНИЯ1. обязательно ли введение риryксип,tаба в дополнение к Снор при лечении двккл?2. Существуют ли какие-либо различия в результатах между режимами R-снор-,1 4 и R-СНоР-21?3. Какие имеются варианты лечения ДВККЛ на ранней стадии?

l0 леln;я Бiвв L]HOlj 2] l]7iб в

срав|]ении aа|о? 21 2а%

ОР прогрессирования0,48 (95!,6-нь й ДИ 0,з0 0,76)р=0.00] 5

0123456Прошедшие годы с момента рандомизации

ПаL ]иенть с повь шеннь L] оискомh-bHdЁii

- gЫ-- --lzl- ' "' Ъsi 2з1 120 2а 1

R-cHoP14 ilo 476 з9з 242 117 30 1

Chiappella и Vitolo

- R_cHoP21

. ] , ,]:,'.,. ]' ',,,,',.

R-CHOP считается стандартным способомлечения для молодых пациентов (<60) снизким риском по МПИ (О-2) или пациентовстарше 60 лет при любых показателях МПИ.

Более интенсивные, чеN/ R-СНОР, режип,tы даютлучшие результаты, но обладают большейтоксичностью. Поэтому их применяют для молодыхпациентов с высоким риском (N/ПИ: З-5).

Нет возможности назвать лучший режим леченияс применением риryксимаба, так как отсугствуютрандомизированные исследования, сравнивающиесхемы лечения этим препаратом.

i;нrlгLле эв-ор"i ]Чl' l]|:]l Т; (/е l, ]еТaДLr:-]кa lel]r]', эiтal l.н:] IJ ]

В настоящее вреN4я ведутся споры о при]\4ененииЛТ для закрепления полученного результатана месте ранее массивного поражения или наостаточных мaccax согласно Пэт+,

Консолидация среди пациентов с высокимриском, получающих В!ХТ и АТСК, улучшаетпоказатель БПВ, однако действие консолидациина ОВ точно не определено, даже в эпохуприменения риryксимаба.

Необходимо учитывать острую токсичность ипотенциальный риск долгосрочных осложненийпри выборе В!ХТ и АТСК в качестве терапиипервой линии,

Отсрствует единое мнение о том, стоит ливводить дополнительнь е v]етодьl лечения кхимиотерапии, и если да, то когда именно.К допол нительньllv] I\,4етодам относятсяпрофилактическая терапия ЦНС ЛТ и В!ХТ.

Некотоlэьtе исследования показали, чтопрофилактическая тэl]апl.я L{HС значительноснизила количество случаев рецидива заболеванияЦНС у пациентов с вьlсоким рискоN4, Однако другиеисследования не подтвердили данньtй факт.

При профилактической терапии L_]HC прип,леняютсяследующие препараты: систеl",tньtй МТ З|, и/илиДrа-С или интратекаль ная хиI\,,]иотерапия сдобавлен иек.л N,4T ил и л и посоl\,4ал ьно го Аrа- С.

Ф-Qq

_S#I

>чФх*ощо

Е

]0090

80

7а

60

50

40з02а

]о0

0

41з4,10

48 60

зт027]

12

Jl!)

24 збВремя (месяцы)

266 ]5]205 ] 04

По-следу- БПВющее при

наблю- В!ХТдение

БпвСтан-дартхими-отера-

пии

lll

овСтан-дартхими-отера-

пии

овР привдхт

Vitolo и др.FlL-DLcL04

Stiff и др.SWOG/US

Schmitz и .. .

др.DSНNНL ''

Le GouillИДР. . , :'

GoELAMS

009 8з

0с5 76

tU лз

|2

85 нз

8l F.]нз

н.з 75

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ1. Какой наилучший способ лечения первой линии существует для пожилых пациентов и молодых

пациентов с низким риском при ЩВККЛ?2. !остаточного ли стандартного лечения R-СНОР-2-1 для молодых пациентов с низким риском?3. Влияет ли возраст пациента во время диагностики на выбор лечения?

Вопросы по лечению ДВККЛ: первая линия лечения

а^" /v"б |ryЕ ry-ъД: ЧЧът^"тti^ ]довJdv/

"и }. /мdб , /l ,ио. eodl/o , ot оdшеl tsо V/ и-тбрвdаllr'- /иrаFС )oD, -новы^rР^оРо-"

,Щиффузная крупноклеточ ная В- клеточная л и мtфома

з4

При рецидиве или прогрессировании заболеванияBflXT и АТСК могр производить терапевтическийэффект, однако этот вариант лечения подходиттолько для молодых пациентов с хорошимобщим состоянием.

ВДХТ и АТСК применяются для лечения пациентов,деN/онстрирующих устойч и вость к воздействиюхиI\4ическиNли препаратами, т. е. проявляющих ответна терапию спасения. Обычно такие случаисоставляют приблизительно 50% общего количества.

Существует N,4 ножество допусти l\l ых режи ]v овтерапии спасения (наприпzrер, DHAP, lСЕ, ESHAP,GPD, lGЕИ. В целоп,л, не было установлено, какой изних более эффективен.

Традиционное лечение

Ип,леются определенные данные,свидетельствующие о том, что при !ВККЛ типаВЗl_.J, предпочтительно применение режима терапииспасения с препаратаIvи платины и Аrа-С (DHAP).

Неблагоприятные прогностические факторыдля результатов лечения после В!ХТ и АТСКвключают в себя резистентное заболевание,

ранний рецидив, Nz]ПИ высокого риска, ПЭТ+после терапии с|асения и предшествующегоприеIйа риryксиплаба.

Пациенты, у которых проявился рецидивзаболевания после приема ритуксимабав качестветерапии первой линии, имеютменьшие шансы излечения методом В!ХТи АТСК, так как они демонстрируют плохойответ на терапию спасения.

Препараты, воздействующие на рабоry ВКР, показали эффективность в

л,1 00Еsо*воо970ЕOоýuoа40Iзо9zoElo

0

,/_]l l ,l 1

.| | i. .| .,. .:.| ..;1 -

] i: ,' l":!,,|:i|

р = 0,0зв

Трансплантация

1,00

Общая вь живаемость (годьф

_- Доо,-чопвftuНд l 41)+ + +Llffiеmr:wоа€ба:l€

фо.тl"одвъфrr'- Ъ )Щ*вФ4mър др рзутиласа /]о

SFо9 o,zsФФфS

; 0,50ФкSJY 0,25

о

012з45Бессобытийная выживаемость (годьф

Следует рассN/отреть аллогеннуютрансплантацию как вариант леченияпациентов с рецидивоIv после В!ХТи АТСК или не поддающихся лечениюхимиотерапией спасения.

При лечении пациентов, для которыхне может применяться BflXT и АТСК,можно использовать комбинированнуюхимиотерапию с п€lллиативной цельюили предложить пациентам участвоватьв клинических исследованияхновых препаратов,

Возп,ложные паллиативньlе вариантызависят от клинической необходиtvостии включают монотерапию такимисредстваlvlи, как бендамустин илиленалидомид или прочип,ли коп,лбинацияl\ди

химиотерапевтических препаратов.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ1. Какой наилучший способ лечения рецидива ДВККЛ?2. Каковы прогностические факгоры рецидива?3. Какикrl способоп,l вы будете лечить пациента с рецидивом, если невозможно применение ВЩХГ и АТСК?

Chiappella и Vitolo

Терап ия спасен ия п ри рециди веl п рогресси ров ании заболев ания

ВьlводьI Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфомаГистология : диффузная пролиферация крупньlх атипич ньlх клеток

Иммуногистохимияj пан-В-клеточные маркеры (CD1 9, CD20, CD22, CD79a)

ВЬtДеЛЯЮт ДВа ВИда ДВККЛ на основании происхождения клетки: образованная клеткамизародь l шевого центра или акт ивированн ь l м и В- клеткам и

N/еЖДУнаРОдньtй прогностический индекс: возраст, Л!Г, стадия, общее состояние, количествопораженных экстранодальньlх участков

Стандартная терапия первой линии, применимая для большинства пациентов - R-СНОР-2-1 х 6-В курсов

'ЩЛЯ ПаЦиентОВ С Локализованным заболеваниеl!1 как вариант лечения следует рассмотреть

сокращенный объек,л химиотерапии с последующей ЛТ

!ля пrlОлодых пациентов с высоким рискоl\,4 моryт потребоваться более интенсивнь е способьt лечения,такие как интенсивная химиотерапия или консолидация ВЩХТ и АТСК

Нежелательные факторы риска рецидива| устойчивость организма к лечению, ПЭТ+ перед ВЩХТ иАТСК, N/ПИ высокого риска рецидива, первая линия терап ии с риryксипrlабоп,л

ПРИ ПРОявлеНИИ рецидива Ivолодые пациентьl с хорошим общим сосIояниеN/, демонстрирующиеУСТОЙЧИвОСть к воздеЙствию химическими препаратаN/и. ь,tогут пройти ВЩХТ и АТСК

РаССПlОТРите ВарИанты участия пациентов, которые не могл п|эоходить интенсивную терапию, вэкспериN/ентальньlх исследованиях с приN/енениеN/ новей ших препаратов

Coif{ier В, Lepage Е, Briere J, et al. СНОР chemotherapy plus rituximab compared v;th СНОР aone in e|dery patients withdiffuse lаrgе B-cel] lymphoma, N Епgl J lVed 2002; З46:2З5-242,

GisselbrechtC,GlassB,NziounierN,etal.Salvageregimenswithautoogoustransplantatonforreapsed argeB-cellymphoma iп the rituximab еrа. J C]in Опсоl 201 0; 2В:41В4-4]9О,

GrebA,BohliusJ,TrelleS,eta].High-dosechemotherapywlthautoogoussterncel suppoftinfrst-] netreatmentofaggressive non-Hodgkin lymphoma - results of а соmрrеhепS Ve meta-ana ys s, Сапсеr Treat Rеч 2ОО7; ЗЗ:ЗЗВ-З46.

Lenz G, Staudt LN/. Aggressive lymphomas, N Епg1 J lVed 20]О: З62:]z1]7-1129.

Pfreundschuh l\4, SсhuЬеr1 J, Zleper-t N/, et а], Six versus eight cyoles of Ь -weekly снор-] 4 wlth оr without rituximab ineldery patients wth aggressive CD20+ B-cell lymphomas: а rапdоm sec] contro] ed trial (RlСОVЕR бО) Lancet Опсоl 2ООВ;9:105-1 16,

Pfreundschuh lV, Trumper L, Оstеrlэоrg А, et ai, CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-Iike chemotherapyalone iп young patients with good-prognosis diffuse iarge-B-cell lymphoma: а randomlsed controlled trial Ьу the lVabTheralnternational Тriаl (Ir/lпТ) Grоuр, Lancet Опсоt 2006; 7:З79-З9].

PhiliP Т, Guglielmi С, Hagenbeek А, et al. AutoJogous Ьопе marrow transpiantation as compared with salvage chemotherapyiп relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J N/ed ] 995; ЗЗЗ:,1 54о-1 545,

The non-Hodgkin's Lymphoma Classification Prolect, А clinica] evaluation of the lпtеrпаtiопа Lymphoma Study Groupclassificatlon of поп Hodgkin's Lymphoma, Bloocl ]997; В9:З9О9-З9] В.

vito о u, chiappella А, Angelucci Е, et al. Dose-dense and high dose chemotherapy р us rituximab with autologous stem celtransplantation for primary treatment of diffuse lаrgе B-cell lymphoma with а рооr prognosis: а phase ll multicenter study,Haematologlca 2009; 94:] 250-] 25В.

WitzigTE,VoseJli/,ZinzaniPL,etal,An nternationa] phasell trlal of single,agentlenalidomideforrelapsedorrefractoryaggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Апп Onco] 201 1 ; 22,,1 622-1 627,

!иффузная крупноклеточная В-клеточная лимфол,lа

!1( )