FARMACOCINTICA.EL PASO DE FRMACOS A TRAVS DE BARRERAS BIOLGICAS

PARA QUE UN FRMACO ACTE es necesario que llegue a su sitio de accin. Para ello, la sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar el compartimiento acuoso del organismo. Excepto la piel y algunas mucosas, en todos estos mecanismo participa la sangre. As, la distribucin del frmaco dentro del cuerpo puede variar de acuerdo con el flujo sanguneo o la vascularizacin regional de cada tejido u rgano, y la cantidad de droga que cada tejido reciba depende de la concentracin del frmaco en la sangre. A su vez, la magnitud del efecto vara por la velocidad con la que el frmaco penetra al tejido hasta alcanzar niveles suficientes. Un frmaco puede administrarse por va enteral o por va parenteral, inyectarse directamente al espacio intravascular o ser depositado en sitios fuera de este espacio, para su absorcin gradual. El sistema gastrointestinal es el sitio habitual para ello, aunque las vas pulmonar (por inhalacin), subcutnea e intramuscular son otras opciones (vase la figura VI.I).

FIGURA VI.I. Esquemas de las vas de administracin y distribucin de las drogas. Diferentes vas de administracin de frmacos enterales o parentales (inhalacin, intramuscular, intravenosa). Una vez dentro del cuerpo, el frmaco se distribuye por medio de la sangre a los diversos rganos y sistemas.

En el cuadro VI.I se resumen las principales vas de administracin, sus ventajas y desventajas.

CUADRO VI.I. Vas de administracin

Va

Ventajas

Desventajas

Ejemplos

ENTERAL Oral Fcil, segura,conveniente Absorcin limitada o errtica de algunas drogas; posibilidad de inactivacin heptica El frmaco debe absorberce en la mucosa oral Absorcin pobre o incompleta. Riesgo de irritacin rectal Analgsicos, sedantes hipnticos, etctera e

Sublingual

Inicio rpido efecto. No inactiva en hgado

del se el

Nitroglicerina

Rectal

Opcin de la va oral. Efectos locales en la mucosa rectal

Laxantes, supositorios otros

y

PARENTAL Inhalacin Inicio rpido. Aplicacin directa en alteraciones respiratorias. Gran superficie de absorcin Administracin a rganos blanco. Inicio rpido Riesgo de irritacin tisular. Problemas de dosificacin Riesgo de infeccin. Dolor. Imposibilidad de recuperar la droga. Slo frmacos solubles Slo eficaz en capas superficiales de la piel Anestsicos generales, agentes antiasmticos

Inyeccin (SC, IV, IP, intratecal*)

Insulina, antibiticos, drogas anticancergenas, narcticos

Tpica

Efectos locales sobre la superficie de la piel

Ungentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones

vaginales

SC=subcutnea; IV= intravenosa; IP= intraperitoneal. * Se refiere a la administracin en el canal raqudeo Para que una sustancia atraviese las membranas celulares es condicin esencial que se encuentre en forma libre, es decir, que no est unida a otras molculas. En la sangre, la albmina representa una protena con mltiples sitios de unin para frmacos. Mientras stos se mantengan unidos a la albmina no podrn abandonar el torrente sanguneo y, por lo tanto, no llegarn a sus sitios de accin. Por otra parte, los frmacos, a su vez, competirn con otras molculas endgenas contenidas en la sangre (p ejem., hormonas, bilirrubina, vitaminas, iones, etc.) por los sitios de transporte, con consecuencias potencialmente peligrosas de acumulacin. El paso de frmacos a travs de las barreras biolgicas est condicionado por las caractersticas fisicoqumicas de la sustancia. En particular, del tamao o peso molecular; grado de ionizacin (carga elctrica) y liposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas). As, una sustancia pequea, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa rpidamente las membranas celulares. Tal es el caso de la mayora de los anestsicos voltiles, agentes broncodilatadores o solventes orgnicos. La transferencia (translocacin) de frmacos a travs de barreras membranales puede realizarse por filtracin, difusin, transporte activo, pinocitosis o fagocitosis (procesos en los que la clula envuelve e introduce molculas a su interior). La diferencia de estos procesos depende del tamao de la droga que se transporte, su solubilidad y la necesidad de acarreadores membranales. Para la filtracin y la difusin, la velocidad de transferencia depende tambin del gradiente de concentracin del frmaco en ambos lados de la membrana. En el caso del transporte activo, una sustancia puede ser introducida al espacio intracelular independientemente de su tamao o liposolubilidad; sin embargo, en esta situacin se requiere de cierta especificidad estructural; recordemos que este transporte activo es un mecanismo saturable y dependiente de energa. Finalmente, es necesario considerar la biodisponibilidod, entendida como la facilidad con la que un frmaco se incorpora a sus sitios de accin; aqu se incluye la presentacin farmacutica en la que se ofrece el medicamento. La absorcin no es la misma para una tableta que para una cpsula, que para una preparacin de liberacin prolongada. En este ltimo caso, la sustancia activa se halla incluida en una matriz de degradacin lenta que va liberando gradualmente el principio activo, y como la dosis que se administra representa varias dosis nicas, existe el peligro potencial de una liberacin masiva del frmaco contenido en la preparacin y los consecuentes efectos txicos por sobredosis. En relacin con la distribucin del frmaco, una vez que alcanza el espacio intravascular, es necesario tomar en cuenta su volumen aparente de distribucin (Vd), o sea, el volumen fluido en el que el frmaco se distribuye, puesto que es un ndice de la compartimentalizacin de la sustancia. Un frmaco con V d elevado es una sustancia que se almacena o secuestra en algn compartimiento del organismo, por lo que tendr un potencial de toxicidad por acumulacin. El Vd es diferente entre nios y adultos, y entre sujetos sanos y enfermos.

As, la distribucin de una frmaco determinar en parte la latencia, intensidad y duracin de la actividad biolgica del frmaco. Existen varios factores que pueden afectar el Vd: la afinidad del frmaco por las molculas transportadas por la sangre, el flujo sanguneo regional, la afinidad por los componentes de los tejidos, las barreras especiales (p. ejem., placenta, cerebro), factores fisiolgicos (p. ejem., ritmos biolgicos, pH, glicemia, etc.), patolgicos (p. ejem., inflamacin o edema, diarrea, fiebre, etc.) y farmacolgicos (p. ejem., interaccin con otras sustancias). Mencionemos los casos especiales del paso de frmacos al sistema nervioso y al feto. En el caso del cerebro y mdula espinal, muchas sustancias pasan de la sangre al lquido cefalorraqudeo (LCR) de los ventrculos cerebrales. El LCR se forma cuando la sangre pasa a travs de los plexos coroideos donde clulas especializadas filtran y cambian su composicin. As, el LCR transporta sustancias alimenticias, hormonas o productos de desecho a los sitios ms profundos del SNC, all donde los vasos sanguneos son demasiado pequeos o insuficientes para mantener la funcin de esas estructuras. En cuanto al feto, la distribucin de todo tipo de sustancias es a travs de los vasos umbilicales formados por tejido placentario. La placenta es un rgano en s: tiene una estructura anatmica definida, con capacidad de filtrar y metabolizar sustancias provenientes de la sangre materna (incluyendo frmacos), as como de producir hormonas necesarias para el proceso de la gestacin, adems, sirve de barrera entre el ambiente de la madre y el feto; y las drogas que atraviesan la barrera placentaria pueden afectar al feto a veces en forma irreversible. La eliminacin de un frmaco se efecta por medio del metabolismo, el almacenamiento y la excrecin. Todos estos procesos tienden a disminuir los niveles extracelulares del frmaco. El proceso ms frecuente es el de la excrecin a travs de los riones, sistema biliar, intestino y, en ocasiones, los pulmones. La excrecin renal de frmacos representa el mecanismo predominante de eliminacin. Las diferentes porciones de la nefrona, unidad funcional del rin, realizan funciones de filtracin, secrecin y excrecin diferencial las cuales pueden alterarse por cambios fisiolgicos o patolgicos. As, la acidificacin de la orina tiene como consecuencia una mayor ionizacin del frmaco y aumento en la eliminacin de sustancias con pH grado de acidez elevado (bases dbiles). Una aplicacin de este principio sera administrar bicarbonato (es decir, un lcali) para acelerar la eliminacin de barbitricos (que son cidos) en casos de intoxicacin. En otras palabras, restablecer el equilibrio cido-bsico. El metabolismo (biotransformacin) de frmacos se realiza, en gran parte, en el hgado. En este rgano (sistema microsomal) hay reacciones qumicas que convierten el frmaco en una sustancia menos soluble y ms ionizada, por lo tanto, menos absorbible y menos reutilizable (p. ejem., por reabsorcin intestinal a partir de la bilis) aunque puede darse el caso de una transformacin metablica necesaria para que ocurra el efecto biolgico. Se habla entonces de un proceso de bioactivacin. El metabolismo medicamentoso puede inhibirse o estimularse debido a enfermedades sistmicas y locales, malformaciones o exposicin previa a otros frmacos. Por ejemplo, en las fases iniciales del alcoholismo existe mayor resistencia al frmaco por induccin enzimtica y aumento del metabolismo, mientras que en las fases cirrticas hay mayor sensibilidad al alcohol por prdida de unidades funcionales hepticas.

FIGURA VI.2. Produccin y distribucin del lquido cefalorraqudeo. Se produce en los plexos coroideos, situados en los ventrculos cerebrales, desde donde se distribuye a todo el sistema interventricular y alrededor del SNC.

El ritmo de absorcin y eliminacin de un frmaco depende de los procesos citados anteriormente y determina la frecuencia de administracin del medicamento. La farmacocintica integral utiliza el concepto de vida media (el tiempo necesario para que la concentracin sangunea del frmaco se reduzca a la mitad). Cuando se administra un frmaco se trata de establecer una concentracin teraputica en los fluidos biolgicos. Esta concentracin eficaz es una propiedad caracterstica del frmaco sobre la cual no tenemos control. Si el nivel de la droga en el suero es insuficiente, la respuesta deseada no ocurre. Si el nivel es ms elevado, aparecen signos de toxicidad. Los horarios de dosificacin comprenden dos variables: la magnitud de la dosis nica y la frecuencia con que se administra (intervalo entre las dosis). Las fluctuaciones de los niveles sricos que pueden observarse entre las administraciones son determinadas por varios factores: para un ritmo dado de eliminacin, mientras ms rpida es la absorcin, ms grande es la fluctuacin. Si la absorcin es rpida, los niveles sanguneos se elevan al principio, pero disminuyen tambin relativamente rpido y viceversa.

GRFICA VI.I. Niveles del frmaco vs. tiempo. Aqu se representa la evolucin temporal de las concentraciones sanguneas del frmaco administrado por va intravenosa (curva punteada) o por va oral (curva continua). En la escala de la izquierda se observan los porcentajes de la

concentracin sangunea del frmaco y en la de la derecha la escala de eficacia, indicando el rango de concentraciones efectivas (c. e.) o teraputicas (franja sombreada), as como las concentraciones insuficientes (c. i.) y las txicas (c. t.) del frmaco. La administracin intravenosa produce niveles mximos en tiempos cortos, mientras que la administracin oral produce niveles del frmaco que aumentan ms lentamente y que alcanzan concentraciones menores. El intervalo entre las tomas, indicado con la letra A, est determinado por la vida media del frmaco, representado por la letra C, seala el tiempo en el que la concentracin sangunea de la droga disminuye a la mitad (50%).

FARMACODINAMIA.EN GENERAL, los efectos farmacolgicos se deben a la interaccin entre el medicamento y los componentes especficos del organismo llamados receptores. Los receptores son macromolculas que pueden estar localizadas en la membrana celular o en el espacio intracelular, y se combinan con el frmaco para producir una reaccin qumica cuya consecuencia es que modifica la funcin celular. Por lo tanto, para que el efecto biolgico aparezca, debe ocurrir primero la unin del frmaco con su receptor. Esta interaccin sucede por el establecimiento de uniones qumicas, elctricas o nucleares entre las partes activas de ambas molculas. Mientras ms fuerte sea la unin (p. ejem., es el caso de la unin covalente) ms tiempo persiste el efecto farmacolgico. En trminos prcticos, esto puede significar la irreversibilidad del efecto. Existen otros tipos de unin que participan en la interaccin frmaco-receptor, como los enlaces inicos, los puentes de hidrgeno y los llamados enlaces de Van der Waals (uniones en las que intervienen fuerzas nucleares). La fuerza de enlace que mantiene combinado a un frmaco con su receptor se debe a la operacin concertada de numerosos enlaces de las variedades antes mencionadas. Una vez que la molcula del frmaco es llevada cerca de la superficie del receptor (por procesos de distribucin y difusin indicados anteriormente), la agitacin trmica aleatorizada produce colisiones mltiples entre las dos superficies. Dado que tanto la droga como el receptor se encuentran rodeados de molculas de agua (todas nuestras clulas estn rodeadas de agua) es necesario que se establezcan enlaces hidrofbicos (que tienen aversin por el agua), para que ocurra la interaccin. Dicho de otro modo, es necesario eliminar esas molculas de agua para que los dems grupos qumicos puedan reaccionar entre s. En general, la interaccin frmaco-receptor es reversible por disociacin de ambas partes, de acuerdo con la ley de accin de masas. Habamos mencionado la ionizacin de un frmaco como factor que influye en el paso a travs de membranas. Esta ionizacin tambin afecta la interaccin entre el frmaco y su receptor. La teora nos dice que la magnitud de una respuesta est determinada por el nmero de receptores ocupados. Se asume que una molcula de cualquier agonista (sustancia que tiene efectos "positivos") que ocupa un sitio receptor hace la misma contribucin cuantal a la respuesta total que cualquier otro agonista. Dicho de otra manera, se consideran como enteros pensando en las fracciones comunes las unidades que se cuentan cuando se suman o se restan los efectos de agonistas o antagonistas, respectivamente. Sin embargo, hay ocasiones en que varios agonistas que aparentemente actan en el mismo receptor producen respuestas mximas de magnitud diferente. A partir de estas observaciones se modific la teora del receptor adjudicando a cada frmaco dos propiedades independientes relacionadas con su combinacin con el receptor: afinidad(tendencia de un frmaco a establecer un complejo o unin estable con el receptor) yeficacia o actividad intrnseca. Esta ltima describe la eficacia biolgica del complejo frmaco-receptor. Se considera que las dos propiedades no son relativas: un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por un receptor, pero el primero tiene gran eficacia y poca el segundo. El concepto de eficacia consiste en que agonistas parciales (en el ejemplo que dimos de las fracciones comunes, de sustancias que no aportan

enteros sino fracciones del efecto) pueden tener propiedades antagonistas si se les compara con agonistas ms potentes. Mencionemos finalmente los efectos alostricos, aquellos que ocurren a distancia del receptor y que se manifiestan a nivel de la configuracin de la molcula. Puesto que los receptores son protenas, stas tienen una estructura terciaria (la forma tridimensional de la molcula) que puede alterarse por varias causas. Por ejemplo, un frmaco que modifica la unin entre un tomo de azufre y otro (en general existen varios de ellos en cada protena) puede cambiar toda la forma de la molcula. Los llamados radicales libres, por tener gran capacidad de oxidacin, pueden modificar la funcin de la membrana celular, y volverla ms permeable a sustancias potencialmente txicas del medio extracelular que pueden daar a la clula. Estos radicales libres son elementos extremadamente reactivos con las protenas de la membrana celular, que pueden desagregarla, y que se han relacionado con una de las teoras sobre el envejecimiento, la cual postula que ste se debe a la acumulacin de radicales libres.

FIGURA VII.I. Receptor: afinidad vs. eficacia. El receptor (R) localizado en la membrana celular es capaz de reconocer frmacos con una configuracin adecuada, en este caso, un cuadrado, un semicrculo y un tringulo. Ambos son capaces de ocupar el sitio receptor, es decir, tienen afinidad por slo un sitio que contiene las tres formas geomtricas, capaz de producir un efecto farmacolgico, eficaz. El antagonista, al ocupar el sitio, impide que molculas agonistas acten en el receptor.

El efecto farmacolgico puede resultar de la puesta en marcha de una cascada de reacciones intracelulares iniciadas desde la superficie celular. En muchos casos, los efectos intracelulares resultan de la activacin, iniciada por la ocupacin del receptor, de lossegundos mensajeros, molculas capaces de fosforilar protenas o modificar los estados energticos de protenas especficas. Estos segundos mensajeros se han identificado como derivados de nucletidos cclicos de adenina y guanina, los cuales constituyen familias con diversas acciones. Las modificaciones de los niveles intracelulares de calcio desempean un papel crtico en estas reacciones.

FIGURA VII.2. Mecanismos de transduccin y segundos mensajeros. Los efectos de un neurotransmisor o de un frmaco pueden resultar de la activacin de sistemas que no estn ligados directamente a canales inicos (vase las figuras V.7 y V.8). En este caso, la ocupacin del receptor (R) induce una cascada de eventos intracelulares donde participa la adenilato-ciclasa (AC), la familia de protenas G, incluida la guanosn difosfato (GDP) y la guanosn trifosfato (GTP), el calcio (Ca++ ) y el adenosn monofosfato (AMP). En el cuadro I se representa el sistema en estado de reposo; el cuadro 2 muestra la ocupacin del receptor por el neurotransmisor (N), provocando que el GTP reemplace al GDP y el aumento de la concentracin intracelular de calcio. Estos cambios provocan que la protena G active la adenilato ciclasa (cuadro 3) y sta convierta el AMP a su forma cclica (AMPc), la cual es capaz de activar o fosforilar otras protenas intracelulares. Este AMPc es el segundo mensajero. La hidrlisis del GTP, produciendo GDP y fsforo inorgnico (P) hace que el sistema retorne al estado de reposo (cuadro 4).

Existen acciones farmacolgicas que no son mediadas directamente por receptores, debidas a efectos inespecficos; por ejemplo, los diurticos osmticos como el manitol o el glicerol, que aumentan la eliminacin urinaria porque arrastran molculas de agua; o los anticidos, que actan contrarrestando directamente el exceso de cido en el estmago, sin interactuar con receptores membranales, o perturbaciones generales de la membrana celular (p. ejem., los anestsicos voltiles), interacciones del frmaco con iones o molculas pequeas (como los agentes con afinidad por los metales) o incorporacin del frmaco a una macromolcula (p. ejem., los antimetabolitos).

Concepto de biotransformacin. La biotransformacin es un proceso que luego de la interaccin del medicamento con elreceptor, se realizan acciones metablicas por medio de los cuales se termina con la accin medicamentosa, la biotransformacin se puede producir entre el momento de la absorcin hasta la excrecin, por esto a veces la detoxicacin tiene una similitud semntica con la biotransformacin. Concepto de xenobitico. Los xenobiticos son substancias que se absorben diariamente por las diferentes vas y pueden producir reacciones orgnicas beneficiosas o txicas al interactuar con los frmacos en nuestro organismo. Porqu es necesaria la biotransformacin de los frmacos? Porque limita la accin del frmaco, lo activa o desactiva y aumenta o disminuye sus efectosbenficos o txicos. Como interviene la fase I en la biotransformacin de los frmacos? Convierte al frmaco original, en uno de mayor polaridad al introducirle un grupo funcional por medio de la oxidacin, reduccin e hidrlisis, haciendo que se excrete con mayor fcilidad. Si de todos modos no se excretar, vuelven a convertirse en substrato endgeno el cual, por mecanismos de la fase II se hace mas polar y termina eliminndose. Como interviene la fase II en la biotransformacin de los frmacos? Sirve para convertir al frmaco original o resultado de la fase I por medio de conjugacin osntesis en otro producto de diferentes caractersticas moleculares que lo hace mas fcilmente de- purable. Donde ocurre la biotransformacin? Aunque casi todos los tejidos tienen la capacidad de metabolizar los frmacos, el hgado es el rgano principal de la biotransformacin. Tambin se biotransforman en la mucosagastrointestinal, los pulmones, la piel y los riones. El resto de los rganos producen biotransformacin de muy pocos medicamentos. Concepto de efecto de primer paso. Muchos frmacos administrados por va oral se absorben ntegros por el tubo digestivo y luego de llegar al sistema portal sufren el efecto de primer paso de biotransformacin por el hgado, disminuyendo de esta manera su biodisponibilidad. Como la funcin microsmica se combina con el sistema de las oxidasas? La mayora de las enzimas que biotransforman los frmacos, estn en las membranas

delretculo endoplsmico liso y producen la detoxicacin. La funcin microsmica acta en formacombinada con el sistema de las oxidasas. Para que se lleven a cabo las oxidaciones en los microsomas debe haber un agente reductor (NADPH), citocromo P-450, citocromo P-450 reductasa y de oxgeno molecular. Enzimas intervienen en el proceso de oxidacin-reduccin de la biotransformacin. En estos procesos intervienen dos enzimas microsmicas fundamentales: 1. Flavoproteina: NADPH citocromo P-450 reductasa. 2. Hemoproteina: citocromo P-450 que funciona como oxidasa terminal. Enzimas y substratos que son necesarios para que se lleven a cabo las oxidaciones de los frmacos. 1. Citocromo P- 450 2. Citocromo P- 450 reductasa 3. NADPH 4. Oxgeno molecular

Induccin e inhibicin enzimtica. El proceso de induccin acelera el metabolismo o disminuye la accin farmacolgica del inductor y de los frmacos que se administran con l. Se ha visto que la induccin enzimtica puede exacerbar la toxicidad tisular mediada por los frmacos. La actividad de algunos medicamentos. Reacciones e influencia de la dieta en la fase II. Existen muchos medicamentos que ingresan activos a nuestro organismo, la biotransformacin de la fase II se realiza por medio de procesos bioqumicos de conjugacin, donde la dieta juega un papel importante regulando las conjugaciones, se sabe actualmente que algunas conjugaciones son responsables de la hepatotoxicidad de algunos frmacos. Importancia clnica del metabolismo de los frmacos. Los medicamentos al ingresar a nuestro organismo tienen diferentes caractersticas, las que pueden inhibicin enzimtica logra competir con las enzimas especialmente con la citocromo oxidasa, al bloquearla no se produce la biotransformacin, esto aumenta la

ser cambiadas por los procesos metablicos como ser: Pasar de activo a inactivo o inactivo a activo, de poco txico en mas txico, tambin convertirse en un metabolito de mayor actividad farmacolgica. Factores retrasan el metabolismo de los frmacos. 1.- La va de ingreso del frmaco 2.- La fijacin a las protenas plasmticas Diferencias individuales que influyen en la biotransformacin

.

Existen factores genticos que alteran la velocidad del metabolismo y se transmiten por carac- teres autosmicos recesivos. Otros factores son los ambientales (xenobiticos) como el hbito de fumar o trabajadores que se exponen a substancias inductoras, etc. Estas diferencias dificultan la dosificacin y limitan efectos teraputicos. Interacciones frmaco-frmaco durante el metabolismo. El uso de dos o mas frmacos juntos puede producir alteraciones en sus metabolismos y por lo tanto en sus efectos farmacolgicos, es muy importante conocer sobre la interaccin de losmedicamentos. Interrelacin entre frmacos y compuestos endgenos. Varios frmacos compiten por el mismo substrato endgeno y el frmaco que reacciona con mayor rapidez puede depletar las cantidades de substratos endgenos en forma eficaz y alterar el metabolismo del frmaco que reacciona con mayor lentitud. Enfermedades y como afectan el metabolismo de los frmacos. Diferentes enfermedades como las hepticas, cardiacas, pulmonares, tiroideas, diabetes, envenenamientos, alteran a veces en forma importante el metabolismo de los frmacos, produciendo efectos adversos imprevisibles, especialmente la insuficiencia heptica. Como afecta el metabolismo de los frmacos a los productos txicos. Cada vez existen ms pruebas de que el metabolismo de los frmacos y de otras substancias qumicas extraas al organismo no siempre constituyen un proceso bioqumico inocuo, que solo sirva para detoxicar o eliminar el compuesto del organismo, sino que pueden producir reacciones txicas en varios rganos, que a veces son inaparentes, metabolitos. hacindose visibles si se saturan o agotan los mecanismos alternativos de detoxicacin de

Biotransformacin de Frmacos

Los frmacos tan pronto ingresan al organismo, el organismo trata de destruirlos, con el fin de liberarse de una sustancia que no es propia de l, y con este fin el organismo un sistema de enzimas. Estas enzimas transforman la estructura qumica del frmaco para que este, generalmente liposoluble, se transforme en una sustancia hidrosoluble y as pueda ser excretada por el rin. Biotransformacin : transformacin de frmacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles que puedan ser excretados. Los frmacos que son hidrosolubles al llegar al rin, llegan al tbulo renal y sufren un proceso de reabsorcin ya que estos son libres de traspasar por las membranas; de esta manera vuevlen a la circulacin. Frmaco Liposoluble Rin(Filtracin y reabsorcin) Hgado (conversin enzimtica) Por esto es que el organismo pone en juego un sistemas de enzimas para transformarlos en hidrosolubles. Los frmacos al transformarse en metabolitos hidrosolubles muchas veces se inactivan, y es por esto que la biotransformacin es un proceso que lleva a la inactivacin de frmacos. Estas enzimas que transforman frmacos se encuentran principalmente en el hgado, pero tambin hay una gran cantidad a nivel del tracto gastrointestinal (tanto en la pared como en las bacterias). Entonces, un frmaco al ser administrado va oral puede sufrir una biotransformacin a nivel gastrointestinal, o va porta llegar al hgado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja biodisponibilidad. Existen tambin enzimas que biotransforman frmacos a nivel del pulmn, rin, piel, cerebro, corazn y placenta; siendo el sitio ms importante el hgado seguido del tracto gastrointestinal. El proceso de biotransformacin consta de muchas reacciones qumicas, las que podemos agrupar en : 1.- Fase 1 o no sinttica : esta es la primera etapa de transformacin. En esta fase estn presente a su vez los procesos de : 1.1.-Oxidacin 1.2.-Hidrlisis