Evaluación económica de antimicóticos en pacientes no neutropénicos con candidiasis invasiva en México

PharmacoEconomics 2008: Oct., 5 (2) 49-591170-7690/97/0004-0367/$53.00/0

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PharmacoEconomics - Spanish Research Articles 8 (1): 16-28, 2011

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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN ORIGINAL

Evaluación económica de antimicóticos en pacientes no neutropénicos con candidiasis invasiva en MéxicoIris Contreras-Hernández1, Joaquín Mould-Quevedo2, Jorge Luis Zendejas-Villanueva3, Joaquín Antonio Guzmán Sánchez4, Juan Manuel Mejía-Aranguré5, Juan Garduño-Espinosa6

1 Unidad de Investigación en Economía de la Salud, Instituto Mexicano del Seguro Social2 Gerente de Farmacoeconomía, Dirección de Investigación Clínica Pfizer, México3 Hospital de Infectología “Dr. Daniel Méndez Hernández”, Centro Médico Nacional “La Raza”4 UMAE Hospital de Especialidades “Dr. Jaime Sepúlveda Gutiérrez”, Centro Médico Nacional Siglo XXI5 Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica, Unidad de Atención Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social6 Subdirección de Investigación, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Secretaría de Salud

Resumen Objetivo: Determinar cuál de los antimicóticos disponibles en el cuadro básico del Instituto Mexicano del Seguro Social (anfotericina B, fluconazol, voricona-zol, caspofungina) y de otros que no se encuentran actualmente en el mismo, como anidulafungina y anfotericina B liposomal, sería la terapia más coste-efec-tiva para el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos (>18 años) no neutropénicos en estado crítico, atendidos en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), desde la perspectiva del proveedor de servicios públicos de salud (IMSS).Métodos: Evaluación económica de coste-efectividad. Se elaboró un modelo de árbol de decisiones con un horizonte temporal de 12 semanas. Las medidas de efectividad fueron el éxito clínico sin eventos adversos, la supervivencia y los días de estancia en la UCI. Se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico con una simulación de Monte Carlo de primer orden. Resultados: Anidulafungina tuvo los costes más bajos (26.516,76$ USD) en tan-to que anfotericina B fue el que tuvo los costes más altos (34.507,62$ USD). La opción con mayor éxito clínico sin efectos colaterales fue la de anidulafungina (58,8%). La supervivencia más alta se observó con anidulafungina (88,8%) y anfotericina B liposomal (86,1%). Por lo anterior, anidulafungina podría ahorrar, en promedio, cerca de tres días de estancia en la UCI y resultó ser la opción más coste-efectiva. Conclusiones: En el IMSS sería una buena elección seleccionar la anidulafungi-na como un tratamiento inicial para el manejo de los pacientes con candidiasis invasiva, lo cual aportaría importantes ahorros al sistema de atención médica.

Palabras clave: anidulafungina, análisis de coste-efectividad, candidiasis inva-siva, Candida albicans.

Evaluación económica de antimicóticos en candidiasis invasiva 17

© 2011 Adis Data Information BV. All rights reserved. PharmacoEconomics - Spanish Research Articles; 8 (1), 2011

Abstract Objective: To determine which of the antimicotics available in the basic formu-lary medications from Instituto Mexicano del Seguro Social (amphotericin B, fluconazole, voriconazole, caspofungin) and others, such as anidulafungin and amphotericin B liposomal, are the most cost-effective therapy to treat invasive candidiasis in non-neutropenic adult patients (>18 years old) in Intensive Care Units (ICU), from the perspective of the healthcare provider (IMSS). Methods: A cost-effectiveness economic assessment. A decision tree model was constructed and probabilistic sensitivity analyses were performed with a 12-week time horizon. The effectiveness measures were clinical success without adverse events, survival and ICU stay. A probabilistic sensitivity analysis was conducted to introduce a certain level of uncertainty using a first-order Monte Carlo simulation. Results: Anidulafungin had the lowest cost (USD$26,516.76) vs amphotericin B with the highest one (USD$34,507.62). The most clinically successful option without adverse events was anidulafungin (58.8%). The highest survival was found with anidulafungin (88.8%) and amphotericin B liposomal (86.1%). Therefore, anidulafungin can save almost three days of ICU stay and it proved to be the most cost-effective option. Conclusion: At IMSS it would be a good choice to select anidulafungin as the initial treatment to treat non-neutropenic patients with invasive candidiasis; this could save money to the medical care system.

Key words: anidulafungin, cost-effectiveness analysis, invasive candidiasis, Candida albicans.

Introducción

Durante los últimos años, la candidiasis invasiva ha llegado a ser un problema de salud pública muy importante, ya que presenta una tasa de morbilidad y letalidad muy alta[1-3]. En México se ha descrito una frecuencia de infecciones por diferentes especies de Candida del 14,9% en pacientes adultos que se encuentran hospitalizados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI)[4], en tanto que en EEUU se han des-crito frecuencias de infecciones por las especies de Candida de entre el 5% y el 10% en pacientes adultos con enfermedades graves[2,5]; en Europa la candidiasis invasiva representa alrededor del 17% de las infeccio-nes nosocomiales en pacientes graves[2,6]. Por otro lado, la mortalidad asociada a la candidiasis invasiva se encuentra entre el 40% y el 60%[1,2,7]. La frecuencia de la candidiasis invasora se ha venido incrementan-

do[2,8,9] y durante los años noventa asistimos a un cambio importante en las especies de Candida infec-tantes; mientras que a principios de los años noventa el 80% de las infecciones nosocomiales por Candida se debía a C. albicans, a finales de los noventa esta especie sólo representó el 48%[2,10,11]; las especies de Candida no albicans son menos sensibles a los azoles de uso común y tienen mayor resistencia a los antifún-gicos más comúnmente usados como la anfotericina B, la caspofungina, etc., lo cual a su vez conduce a una mayor letalidad[8-10]. Dicha situación provoca que los fármacos antifúngicos para el tratamiento de la candidiasis sistémica sean insuficientes, a pesar de que en la actualidad se dispone de preparaciones nue-vas de anfotericina B (anfotericina B liposomal), tria-zoles con un espectro antifúngico extendido (vorico-nazol) y las nuevas equinocandinas (caspofungina y anidulafungina)[9,12,13].

18 Contreras-Hernández y cols.


La decisión de utilizar o no una nueva tecnolo-gía debe tomarse de forma racional, considerando si la magnitud de la diferencia en la respuesta esperada es significativa y valorando si justifica el posible incremento de costes a que podría dar lugar. En este sentido, en un ámbito de recursos escasos, como lo es el de las instituciones de seguridad social en México, será de vital importancia identificar si las nuevas alternativas ofrecen mejores resultados a un menor coste, es decir, si son coste-efectivas. Actualmente, no existen estudios farmacoeconómi-cos ni en México ni en el mundo, en los que se hayan comparado todos los antimicóticos que se emplean con regularidad dentro del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) para el tratamiento de la can-didiasis sistémica[9,13,14], por lo que la decisión de qué tratamiento utilizar en base a argumentos sólidos de farmacoeconomía es aún incierta.

En México, la institución de salud más impor-tante es el IMSS, que atiende a cerca de 40 millones de personas con derecho a prestación[15]. En esta ins-titución, la población que recibe atención médica son los trabajadores formales (que pagan impuestos) y sus familias (no están incluidos los trabajadores del gobierno). La atención médica que reciben no les es cobrada directamente, sino que es cubierta por su cuota de seguridad social. En el IMSS, los medica-mentos que pueden utilizarse para la atención de los pacientes requieren una evaluación detallada para que puedan ser incluidos en su Cuadro Básico de Medicamentos. Es decir, sólo los medicamentos incluidos en el formulario de la institución pueden ser prescritos a los pacientes por los especialistas. Para el tratamiento de la candidiasis invasiva, el IMSS cuenta con los siguientes antimicóticos: anfo-tericina B, fluconazol, voriconazol y caspofungina. Dado el aumento que se está produciendo en la detec-ción de resistencias a algunos de estos medicamentos en las diferentes especies de Candida, se hace nece-sario que el IMSS evalúe otro tipo de medicamentos para el manejo de los pacientes con candidiasis sisté-mica[2,9]. Dentro de estos medicamentos se encuentra la anfotericina B liposomal que tiene la ventaja sobre la anfotericina B de que es mucho menos tóxica; no obstante es cien veces más cara que la primera[16]. La anidulafungina es un fungicida contra Candida y su

eficacia in vitro es muy alta frente a aislamientos de Candida resistentes a anfotericina B, a diferentes azoles y a otras equinocandinas, lo que la convierte en una alternativa terapéutica eficaz frente a la candi-diasis sistémica[9,12,17-19]. Esta nueva tecnología ofre-ce mejores resultados clínicos y microbiológicos que la anfotericina B, y sobre todo mejores datos de segu-ridad[9,16,19]. No obstante, el coste de la anfotericina B liposomal y el de la anidulafungina son más altos que los de algunos de los medicamentos que maneja el IMSS, por lo que se requieren estudios farma-coeconómicos para analizar caso por caso su conve-niencia y su inclusión dentro del catálogo de medica-mentos para el sistema de salud. El objetivo del presente estudio fue determinar cuál de los antimicó-ticos disponibles en el cuadro básico del IMSS (anfo-tericina B, fluconazol, voriconazol, caspofungina) y de otros que no se encuentran actualmente en el mis-mo, como anidulafungina y anfotericina B liposomal, sería la terapia más coste-efectiva para el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos (>18 años) no neutropénicos en estado crítico, aten-didos en UCI, desde la perspectiva del proveedor de servicios públicos de salud (IMSS).

Material y métodos

Tipo de evaluación económica. Se realizó una evaluación económica de coste-efectividad. Los resultados principales del análisis se expresaron mediante la razón coste-efectividad incremental (RCEI). Con esta razón se busca determinar si un tra-tamiento es más coste-efectivo que otro, si al compa-rar un tratamiento antimicótico de primera elección con su respectivo comparador se obtiene una razón negativa (dominancia absoluta – más efectivo y menos costoso) o el coste adicional por unidad de éxito adicional no es razonablemente elevado (más efectivo aunque con un coste ligeramente mayor)[20]. Las RCEI empleadas en la investigación se calcula-ron mediante la siguiente fórmula:

CostesA – CostesBRCEI = Efect.A – Efect.B



donde la RCEI se obtiene de la división entre los cos-tes totales netos (costes incrementales) y la efectivi-dad neta (efectividad incremental) para dos interven-ciones alternativas (A y B).

Tratamientos comparadores. La anfotericina B liposomal (3 mg/kg de peso durante 14 días) y la ani-dulafungina (dosis de impregnación 200 mg/día, dosis de mantenimiento 100 mg/día durante dos semanas) se compararon con los antimicóticos disponibles en el cuadro básico institucional indicados para el trata-miento de la candidiasis sistémica en pacientes no neutropénicos: anfotericina B (0,6 mg/kg/día durante 14 días); caspofungina (dosis de impregnación 70 mg/día, mantenimiento 100 mg/día durante 14 días); vori-conazol (6 mg/kg cada 12 horas/1 día, 3 mg/kg cada 12 horas/3 días, y 200 mg cada 12 horas durante 15 días por vía oral); fluconazol (dosis de impregna-ción 800 mg/día durante 5 días y mantenimiento 400 mg/días durante 14 días). Las dosis de los medi-camentos que se encontraban en el cuadro básico se obtuvieron de la página del IMSS[21]. Por otro lado, las dosis de anidulafungina y de anfotericina B lipo-somal se obtuvieron de la literatura[22,23]. El trata-miento que se usa como primera opción en el IMSS es la anfotericina B.

Perspectiva de la investigación. Fue la del pro-veedor de servicios públicos de salud (IMSS), por lo que la investigación consideró únicamente los costes médicos directos.

Modelo económico. El modelo económico empleado en la presente investigación es un árbol de decisiones, debido a que el tratamiento para los pacientes no neutropénicos con candidiasis invasiva es un tratamiento agudo y no implica, ni a medio ni a largo plazo, estados de salud recurrentes. En la Figura 1 se muestra la secuencia a seguir. El modelo se inicia con la evidencia de un paciente (70 kg en promedio) con una alta sospecha clínica de candidiasis invasiva y con criterios de inicio del tratamiento antimicótico de tipo empírico (paciente hospitalizado en la UCI que después de recibir una terapia antimicrobiana durante tres días, presenta fiebre, hipotermia e hipo-tensión inexplicable)[2,9,24]. En este sentido, desde un

inicio se encuentran seis nodos de decisión que repre-sentan las alternativas de tratamiento que se compa-ran en esta investigación (caspofungina, anidulafun-gina, anfotericina B, anfotericina B liposomal, fluconazol y voriconazol). El primer evento esperado es el éxito clínico o el fracaso terapéutico. Cada rama dará origen a otras dos condiciones: si el tratamiento generó acontecimientos adversos o no. Al evaluar los acontecimientos adversos se consideró la frecuencia de alteraciones en datos bioquímicos, en especial la alteración de las pruebas de la función hepática y/o los electrólitos séricos (Na y K). Se hace especial énfasis en la nefrotoxicidad, la cual se plantea de manera general como la elevación al doble del nivel basal de la creatinina sérica. Se incluyen también como acontecimientos adversos algunos síntomas menores, asociados al uso de los medicamentos como exantema, cefalea, alteraciones ópticas y mareo, entre otros, que son fácilmente tolerables y para los que no necesariamente se suspende el medicamento. La fre-cuencia de los acontecimientos adversos, el éxito clí-nico y las probabilidades con las que se elaboró el modelo se describen en las Tablas 1 y 2.

Horizonte temporal. Doce semanas, debido a que se espera que la gran mayoría de los desenlaces del modelo (mortales y no mortales) se produzcan durante ese lapso de tiempo[25]. Dado que los perío-dos de análisis no superaron el año, no se empleó una tasa de descuento ni para los costes ni para las efecti-vidades.

Medida de efectividad. Partiendo del contexto de un paciente grave, que requiere cuidados intensi-vos, y en el que la candidiasis representa una compli-cación que se produce durante la estancia hospitala-ria y algunos de los tratamientos disponibles pueden agregar a la gravedad del paciente efectos adversos tan severos que prolonguen la estancia hospitalaria o aceleren la muerte, se han definido las siguientes medidas de efectividad: éxito clínico sin aconteci-mientos adversos (desaparición de los signos y sínto-mas de sepsis, sin necesidad de otro tratamiento anti-micótico, pero, además, sin efectos adversos asociados al medicamento utilizado), supervivencia y días de estancia en la unidad de terapia intensiva.



Las medidas de efectividad descritas se construye-ron a través de la identificación de la tasa de éxitos clí-nicos, de acontecimientos adversos severos (nefrotoxi-cidad) y de mortalidad para cada una de las alternativas en comparación. Esta información se obtuvo de la evi-dencia disponible en la literatura indexada internacio-nal. Para ello se realizó una revisión sistemática de tipo cualitativo, que incluyó la revisión de las bases de datos: Ovid - Medline, Elsevier - Science Direct, Proquest, Ebsco-E-Journal services e Interscience, con las siguientes palabras clave: “randomized clinical trial”, “Systemic candidiasis”, “Invasive candidiasis” “Subject nonneutropenic” “Intensive Care Unit”, “Amphotericin B”, “Amphotericin B Liposomal”, “Voriconazole”, “Fluconazole”, “Caspofungin”, “Anidulafungin”, “nephrotoxicity” y “mortality”. Se identificaron ensa-yos clínicos publicados entre 1990 a 2007, en idioma

inglés o español. Esta investigación identificó 34 ensa-yos clínicos cuyos resultados potencialmente podían ser utilizados para asignar valores al modelo económico. Aplicando los criterios de inclusión (ensayos clínicos aleatorizados en los que la intervención de estudio fuera “Anfotericina B”, “Anfotericina B liposomal”, “Voriconazol”, “Fluconazol”, “Caspofungina” o “Anidulafungina”, en pacientes adultos no neutropéni-cos con candidiasis invasiva, atendidos en UCI médicas o quirúrgicas) al final sólo se incluyeron diez artículos, que se distribuyeron según lo indicado en la Tabla 1.

Utilización de recursos. Se realizó un estudio transversal descriptivo, retrospectivo y retrolectivo en dos UCI del IMSS: la UCI del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI y la del Hospital de Infectología del Centro

Figura 1. Árbol de decisiones utilizado en el estudio de coste-efectividad para el tratamiento de la candidiasis sistémica en pacientes adultos (>18 años) no neutropénicos en estado crítico. AA: Acontecimiento adverso.

Caspofungina sistémica

Caspofungina

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Médico Nacional “La Raza” del IMSS. Se realizó un muestreo consecutivo de todos los pacientes que hubieran sido atendidos en el período 2005-2007. Se incluyeron todos los pacientes adultos con sospecha clínica de candidiasis sistémica y que hubieran reci-bido un tratamiento antimicótico a dosis terapéuticas o para los que se dispusiera de informes por escrito de hemocultivo, cultivo de expectoración o urinocul-tivo positivo para cualquier especie de Candida. Se revisaron 2.506 registros en el Hospital de Especialidades del CMN y 1500 registros del Hospital de Infectología del Centro Médico “La Raza”, para el período comprendido entre 2005 y 2007. De estos registros se seleccionaron 134 pacien-tes que potencialmente podían incluirse en el análi-sis; se solicitaron las historias clínicas a los departa-mentos de archivo correspondientes de cada hospital y se obtuvieron físicamente 60 historias clínicas. Al realizar la revisión de éstas, se incluyeron 25 que cumplían los criterios antes descritos.

Costes. Sólo se consideraron los costes médicos directos que asume y/o asumiría el IMSS por el trata-miento médico y sus consecuencias de la patología de referencia. El precio de todos los medicamentos corresponde a los costes unitarios del IMSS indica-dos en la página web de su portal de transparencia[34]. El precio del tratamiento con anidulafungina fue pro-porcionado por el Laboratorio Pfizer S.A. de C.V. fijándose un precio gubernamental (30% menos que en el mercado de la Ciudad de México), dado que aún no se encuentra en el Cuadro Básico de Medicamentos del IMSS. Para el caso de la anfoteri-cina B liposomal, se obtuvo su precio de mercado en la Ciudad de México y se aplicó un ajuste (30% infe-rior al del mercado) para simular cuál sería el precio de compra para el IMSS.

La estimación de los costes totales para cada uno de los diferentes tratamientos comparadores se cal-culó utilizando el coste estimado de la función de utilización de recursos obtenida de las historias clíni-cas de los pacientes, y se capturaron los recursos uti-lizados en los casos de tratamiento con éxito y de fracaso terapéutico. Posteriormente se les sumó el coste correspondiente a los acontecimientos adversos y el coste de la terapia antibacteriana de los diferen-Ta

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tes comparadores, con lo cual se obtuvo el coste para cada uno de los diferentes resultados potenciales dentro del modelo para cada uno de los tratamientos comparados en el estudio. Los resultados se presen-taron en dólares de EEUU (USD), considerando un tipo de cambio con el euro de 1,23 (mayo de 2010).

Análisis de sensibilidad

Univariado. Se consideraron las modificaciones en la frecuencia de diversos parámetros clínicos, así como el precio del medicamento (anidulafungina), para evaluar si los resultados mantenían la misma tendencia. Se variaron dentro de un rango del ±30% las siguientes variables: días de estancia en UCI, pre-cio del tratamiento de anidulafungina, coste de día de terapia intensiva, coste de día de hospitalización, tasa de éxitos clínicos, tasa de neurotoxicidad y tasa de supervivencia registrada.

Probabilístico. A fin de poder identificar la posi-ble variabilidad del modelo económico, se generó una simulación de Monte Carlo de primer orden con 10.000 iteraciones, y con ello se construyeron las cur-vas de aceptabilidad que sirven como herramientas de decisión y que dependen, a su vez, de la disponibili-dad a pagar que tenga el IMSS para el tratamiento de las candidiasis invasivas en este tipo de pacientes. Asimismo, con el propósito de contrastar estos resul-tados, se realizó también un análisis de beneficios monetarios netos, con el objetivo de observar la robustez de las conclusiones determinísticas.

El análisis de coste–efectividad y los análisis de sensibilidad se realizaron por medio del programa

Tree Age Pro 2008. Suite® (Treeage software inc., Williamstown, MA).

Resultados

Costes. Al evaluar los medicamentos con los menores costes medios esperados, anidulafungina (26.516,76$ USD) obtuvo la proporción más baja, por delante de la anfotericina B liposomal y el fluco-nazol ($28.812,79$ USD y 29.584,16$ USD, respec-tivamente).

Éxito clínico sin acontecimientos adversos. Las diferencias más extremas se observaron entre la ani-dulafungina, con casi un 59% de efectividad, y la anfotericina B, con una efectividad de solo el 16,5%. La razón de coste-efectividad promedio (RCEP) más baja se observó para anidulafungina y tuvo una dife-rencia de casi 12.000$ USD con su perseguidor más cercano, la anfotericina B liposomal (Tabla 3).

Supervivencia. La mayor supervivencia fue la observada con la anidulafungina y la anfotericina B liposomal, con diferencias muy pequeñas entre estos medicamentos (p > 0,05); sin embargo, la diferencia entre estos dos fármacos con respecto a la RCEP fue de casi 4.000$ USD (Tabla 3).

Días de estancia en la UCI. El rango de días de estancia hospitalaria que se calculó fue de entre 15,47 días y 21,35 días; correspondiendo el primero a la anidulafungina y el segundo a la anfotericina B (Tabla 3). Esto implica una reducción en la estancia

Tabla 2. Probabilidades asignadas al modelo del árbol de decisiones.

Antimicótico Efectividad clínica Acontecimientos Nefrotoxicidad Muerte Fuente (IC del 95%)* adversos severos (IC del 95%)* (IC del 95%)* (IC del 95%)*

Anidulafungina 0,79 (064-0,87) 0,24 (0,20-0,27) 0,03 (0,01-0,05) 0,27 (0,13-0,29) [22,26,27]

Caspofungina 0,77 (0,63-0,90) 0,42 (0,35-0,49) 0,07 (0,02-0,12) 0,34 (0,16-0,37) [28]

Anfotericina B liposomal 0,66 (0,63-0,78) 0,41 (0,39-0,48) 0,14 (0,10-0,18) 0,20 (0,17-0,23) [23,29]

Anfotericina B 0,68 (0,55-0,82) 0,75 (0,61-0,92) 0,31 (0,25-0,37) 0,33 (0,26-0,40) [28,30,31]

Voriconazol 0,66 (0,56-0,76) 0,46 (0,39-0,53) 0,12 (0,08-0,16) 0,36 (0,33-0,48) [32]

Fluconazol 0,60 (0,49-0,72) 0,26 (0,21-0,31) 0,04 (0,02-0,06) 0,34 (0,31-0,46) [27,30,31,33]

* IC del 95%, Intervalo de confianza del 95%



de cerca del 28% entre anidulafungina y el compara-dor base.

Análisis de sensibilidad univariado. Se observó que, si anidulafungina mantiene una efectividad clí-nica superior al 65%, este fármaco seguiría siendo la opción más coste-efectiva. La supervivencia media con anidulafungina solo se ve afectada drásticamente cuando el éxito clínico es inferior al 65%. Al incre-mentar el coste total de tratamiento con anidulafun-gina hasta en un 30%, se observó que aún así se man-tenía su dominancia sobre el resto de antimicóticos, que se explicaba principalmente por la reducción de los días de estancia en UCI (cada día de estancia en UCI le cuesta al IMSS 2156,41$ USD). La Figura 2 muestra el diagrama de Tornado con las principales variables modificadas dentro del estudio.

Análisis de sensibilidad probabilístico. La reali-zación del análisis de sensibilidad probabilístico impli-có el uso de la dispersión mostrada por las probabili-dades que se emplearon dentro del árbol de decisiones (como consecuencia de la variabilidad descrita en la literatura clínica), así como la mostrada en los costes utilizados hallados a través de la revisión de historias clínicas en las distintas UCI del IMSS para los estados de salud considerados en la presente investigación. Las probabilidades de transición tuvieron una distri-bución (éxito clínico, tasa de neurotoxicidad y super-vivencia) beta y los costes (días de estancia en UCI, interconsultas con especialistas y acontecimientos adversos) una distribución gamma.

Éxito clínico sin acontecimientos adversos. El análisis de Monte Carlo de primer orden mostró que, al considerar el éxito clínico sin acontecimientos adversos, los costes son más bajos con la anidulafun-gina (costes medios de 26.605,31$ USD, IC del 95% 23.977,78$-29.412,21$); no obstante estos IC se cru-zan con los costes de la anfotericina B liposomal (28.832,13$ USD, IC del 95% 25.517,26$ - 31.997,34$) y los del fluconazol (29.599,84$ USD, IC del 95% 27.028,10$-32.595,54$). No obstante, al evaluar la dominancia absoluta de anidulafungina sobre las demás opciones, se observó que práctica-mente todos los intervalos de confianza se encuen-tran con valores negativos al compararlos con anidu-

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lafungina, lo que confirma la dominancia de este último medicamento sobre todos los comparadores. Al construir la curva de disponibilidad a pagar se observa que, independientemente de la disponibili-dad a pagar por parte del IMSS, el medicamento más coste-efectivo resulta ser la anidulafungina, con más del 90% de certeza (Figura 3a).

Supervivencia. Al igual que en el análisis deter-minístico (inicial), los menores costes, la mayor efectividad en supervivencia y la menor RCEP se dieron con anidulafungina. Al evaluar la dominancia sobre todas las alternativas de tratamiento, la anidu-lafungina resultó dominante sobre todas las demás opciones. Independientemente de la disponibilidad a pagar por parte del IMSS, se observa que el medica-mento más coste-efectivo fue la anidulafungina, con más del 80% de certeza (Figura 3b).

Días de estancia en la UCI. La efectividad indi-cada por los días de estancia en la UCI no varió sus-tancialmente entre anidulafungina (15,4 días, IC del 95% 8,5-22,2), anfotericina B liposomal (17,2 días, IC del 95% 10,0-23,6 días) y fluconazol (17,5 días; IC del 95% 10,8-24,1 días). Lo mismo pasó con los costes y la RCEP. Sin embargo, dentro de la curva de aceptabilidad se muestra que el medicamento más

coste-efectivo sería la anidulafungina y se esperaría que este medicamento, al menos en el 80% de veces, redujera el número de días de estancia en la UCI en relación a sus comparadores (Figura 3c). La distribu-ción de beneficios monetarios netos confirma lo anterior, señalando que la anidulafungina sería el medicamento que aportaría los mayores ahorros al IMSS desde la perspectiva institucional y con un horizonte de doce semanas (Figura 3d).

Discusión

El modelo propuesto mostró que la anidulafun-gina es la opción más coste efectiva para el trata-miento de pacientes con diagnóstico de candidiasis sistémica o sospecha del mismo, atendidos en las UCI del IMSS. Con la anidulafungina, los pacientes presentarían menos efectos colaterales, una mayor supervivencia y menos días de estancia en la UCI.

La anidulafungina mostró la mayor eficacia en todos los escenarios evaluados; esto concuerda con lo indicado por Montejo y cols.[35], que describieron la frecuencia de curación para la candidiasis invasiva de entre el 64,6% y el 90,0%. La anidulafungina tam-bién resultó ser uno de los medicamentos con menos efectos colaterales, compartiendo esta característica

20.372$Días de estancia en unidad

de cuidados intensivos (UCI)

23.586$Precio de tratamiento

de anidulafungina

24.051$Coste de día de terapia

intensiva

24.598$Coste de día

de hospitalización

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25.977$Tasa de nefrotoxicidad

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Costes esperados medios con anidulafungina (US$)

Figura 2. Análisis de sensibilidad univariado. Diagrama de Tornado.



en dicho estudio con fluconazol[9,22]. En la actualidad la resistencia de diferentes cepas de Candida se ha venido incrementando, lo cual aumenta las posibili-dades de que se produzca un fracaso terapéuti-co[2,9,18,36]. Si se considera que la anidulafungina es uno de los tratamientos para los que prácticamente no se han descrito resistencias, debe considerarse la primera elección ante la sospecha de candidiasis invasiva. Y además esta decisión debe tomarse pron-to ya que se ha observado que, cuando el tratamiento se comienza dentro de las primeras 12 horas tras el

establecimiento del diagnóstico de posible candidia-sis invasiva, se reduce significativamente la probabi-lidad de muerte y se reduce el número de días de estancia en la UCI[18,37].

El medicamento con menor efectividad fue la anfo-tericina B y esto concuerda con lo indicado por otros estudios en los que la anfotericina B ha mostrado menor efectividad que fluconazol y caspofungina, sobre todo en pacientes no inmunocomprometidos[9,13,14,38-40].

Las limitaciones del presente estudio se deben a que es un estudio de modelización, que requerirá de

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Figura 3. A) Análisis de sensibilidad probabilístico. Curvas de aceptabilidad considerando como medida de efectividad el éxito clínico sin acontecimientos adversos. B) Análisis de sensibilidad probabilístico. Curvas de aceptabilidad considerando como medida de efectividad la supervivencia de los pacientes. C) Análisis de sensibilidad probabilístico. Curvas de aceptabilidad con-siderando como medida de efectividad los días de estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI). D) Análisis de sensibilidad probabilístico. Distribución de las curvas de beneficios monetarios netos (BMN) con disponibilidad a pagar de $29.242 USD.

Caspofungina

Anidulafungina

Anfotericina B

Anfotericina B liposomal

Fluconazol

Voriconazol



una validación prospectiva[40,41]. También presenta el problema de que la literatura que se usó para estimar las probabilidades no procede de México; no obstan-te este error fue similar para todos los medicamentos y ello pudo mitigar los efectos de este sesgo[41]. Además, para un tomador de decisiones esta sería la única información que tendría a su disposición para seleccionar el mejor tratamiento.

Las ventajas de este estudio son que los cálculos de usos de recursos y costes sí se capturaron dentro del IMSS, lo cual permite extrapolar los resultados al ámbito de la institución. En este estudio se siguió una metodología muy similar a la descrita por Romá-Sánchez y cols.[42], con la ventaja de que se tuvo un criterio de éxito clínico mucho más estricto que en otros artículos, en el sentido de que no sólo se consi-deró la curación, sino también la ausencia de efectos colaterales[40,42]; esto hace que incluso puedan subes-timarse los resultados de la anidulafungina, pues éste es uno de los medicamentos con los que se han des-crito menos efectos colaterales hasta la fecha[18,19]. Otra ventaja del estudio fue el horizonte temporal de 12 semanas, similar a lo indicado en otros estudios en los que la mayor parte de pacientes han sido trata-dos durante este período de tiempo[43].

Una ventaja más del estudio es que, después del análisis de sensibilidad, los resultados se mantuvie-ron en la misma dirección, siendo la anidulafungina el medicamento más coste-efectivo. Junto a estas ventajas habrá que señalar que las instituciones de países en vías de desarrollo son las que más requie-ren de la realización de este tipo de evaluaciones para tomar una decisión sobre implementar un tratamien-to nuevo. El hecho de haber realizado este estudio en el IMSS permitirá a los tomadores de decisiones extrapolar los resultados a las instituciones de salud de países en los que las características sean simila-res.

Conclusiones

Cabe concluir que en el IMSS sería una buena elección optar por la anidulafungina como tratamien-to inicial para el manejo de los pacientes con candi-diasis sistémica, y que ello aportaría importantes

ahorros al sistema de atención de salud (casi 2.320,00$ USD en promedio por paciente), pero sobre todo disminuiría de forma importante la pre-sencia de efectos colaterales, los días de estancia en la UCI (aproximadamente tres días de ahorro) y la mortalidad de este grupo de pacientes (ganancia del 2,7% en la supervivencia con este tratamiento).

Financiación y conflicto de intereses

Esta investigación se desarrolló con el apoyo financie-ro de Pfizer S.A. de C.V., sin que esto genere algún tipo de compromiso legal y/o sobre los resultados. Al momento de la actualización del estudio, el Dr. Joaquín F. Mould-Quevedo era empleado de Pfizer S.A. de C.V.

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Correspondencia: Dr. Joaquín Federico Mould Quevedo.Gerente de Farmacoeconomía, Dirección de Investigación Clínica Pfizer, México.Cerrada de Nextengo No. 20, Col. Santiago Ahuizotla Del. Azcapotzalco CP 02750 México, DF, México. Tel 5255 50818597 FAX: 5255 50818500 ext 8597Correo electrónico: [email protected]

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Evaluación económica de antimicóticos en pacientes no neutropénicos con candidiasis invasiva en México