1

Assistert befruktning og flerlingesvangerskap

Et litteraturstudium av føtale og maternelle konsekvenser av

tvilling- og flerlingesvangerskap etter bruk av assistert

befruktning

Denise Reitan Nordbø og Emilie Sollie Rud

2

Det medisinske fakultet

UNIVERSITETET I OSLO

31. januar 2017

3

Innholdsfortegnelse  

Abstract .................................................................................................................................. 4  Introduksjon ........................................................................................................................... 5  Metode ................................................................................................................................... 6  Del 1 - Forplanting og fertilitet .............................................................................................. 7  

Fertilitet .............................................................................................................................. 7  Aldring og fertilitet ............................................................................................................ 8  Infertilitet og subfertilitet ................................................................................................... 9  Kvinnelige årsaker til subfertilitet ..................................................................................... 9  Mannlige årsaker .............................................................................................................. 11  

Del 2: Assistert befruktning (ART) – generelle prinsipper .................................................. 12  In vitro-fertilisering .......................................................................................................... 12  Intracytoplasmatisk sperminjeksjon ................................................................................. 13  Retningslinjer ved ART .................................................................................................... 13  

Del 3: Flerlingesvangerskap ................................................................................................ 15  Definisjon ......................................................................................................................... 15  Forekomst ........................................................................................................................ 15  Etiologi og patogenese ..................................................................................................... 15  Kategorisering .................................................................................................................. 16  Faktorer som påvirker flerlingeraten ............................................................................... 17  Komplikasjoner til flerlingsvangerskap ........................................................................... 18  Psykiske konsekvenser ..................................................................................................... 24  Kostnadsmessige aspekter ............................................................................................... 24  Komplikasjoner og konsekvenser av ART ....................................................................... 25  Forekomst av monozygote tvillinger ved infertilitetsbehandling .................................... 26  Antall tilbakeførte embryo og suksessrate ....................................................................... 26  

Del 4: Resultater .................................................................................................................. 28  Flerlinger i Norge ............................................................................................................. 28  Bruk av assistert befruktning i Norge .............................................................................. 28  Forekomst av flerlinger ved ART .................................................................................... 29  Praksis for tilbakeføring av embryo ved OUS ................................................................. 30  Trender i Norden .............................................................................................................. 31  

Del 5: Diskusjon .................................................................................................................. 34  Konklusjon ........................................................................................................................... 37  Litteraturliste ........................................................................................................................ 38  

4

Abstract  

Background: WHO reports that up to 1 in 4 couples experience subfertility. 3-4 % of

Norwegian newborns are a result of assisted reproduction technology (ART). The increasing

dizygotic twin rate in Norway has been linked to the use of double embryo transfer (DET).

Objectives: The purpose of this literature review was to investigate the complications

following multiple pregnancies after ART. We also examined the existing guidelines when it

comes to the number of transferred embryos. Finally, we wanted to discuss how the multiple

pregnancy rates could be limited.

Methods: Pubmed, UpToDate ScienceDirect and Cochrane Library are tools that have been

used to find relevant articles with significant results. Due to time limitations, we did a non-

systematically review and used key words such as “multiple pregnancy” and “IVF twin

pregnancy and complications”.

Results: Multiple pregnancies after ART carry a higher risk of maternal and fetal

complications such as perinatal and maternal mortality, preterm labor, intrauterine growth

restriction (IUGR), hypertensive disorders including preeclampsia as well as anemia and

miscarriage. Sweden has the lowest twin rate in the world. Two main contributors to this

result are the recommendations from Socialstyrelsen and a national law regulating the

number of transferred embryos.

Conclusion: Even though there is a common perception in Norwegian fertility clinics that the

use of singe embryo transfer (SET) should be regarded as the gold standard, the twin rate in

Norway is still stable and has not decreased sufficiently. In order to achieve the objective of

less than 5 % twins born after ART, we recommend to consider the development of national

guidelines that regulate the use of DET.

Thank you to: Péter Fedorcsák, Professor II - Obstetrikk og gynekologi, for his generous

guidance and literature recommendations.

5

Introduksjon

Et flerlingesvangerskap blir av mange ansett som et lykketreff. Som medisinstudenter, der

den ene av oss selv er mor til tvillinger, har vi gjennom studiet og personlige erfaringer

opplevd at mange forherliger tilværelsen med tvillinger. Likevel hersker det i fagmiljøet en

utbredt enighet om at tvillinger – og mer generelt flerlinger - er en uønsket konsekvens av

assistert befruktning.

Vi tror det er et behov for tilgjengelig informasjon om risikofaktorer og

komplikasjoner ved flerlingegraviditeter. I denne prosjektoppgaven ønsket vi derfor å studere

den tilgjengelige litteraturen på området i et forsøk på å samle noe av den. Tvillinger har vært

vårt hovedfokus da det forekommer hyppigst, og følgelig er den største kliniske utfordringen.

Høyere antall gestasjoner omtales kun i korte trekk.

Hovedspørsmålet vi stilte oss var: Hvorfor anses flerlingesvangerskap som et uønsket

resultat av assistert befruktning, og hvordan kan antallet tvillinger og flerlinger begrenses? I

den sammenhengen ønsket vi i tillegg å se nærmere på hvordan gjeldende retningslinjer for

innsetting av antall embryo er utformet i Norge og andre land, og om det er behov for et

formelt regelverk på området i Norge.

Når det gjelder assisterte befruktningsmetoder har vi valgt å omtale in vitro

fertilisering (IVF) og intracytoplasmatisk sperminjeksjon (ICSI). Intrauterin inseminasjon

(IUI) og ovulasjonsinduksjon omtales ikke.

 

6

Metode    

I vår oppgave har vi gjort et ikke-systematisk litteraturstudium av temaet tvilling- og

flerlingegraviditeter som følge av assistert befruktning der vi –– som tidligere nevnt –– har

vektlagt deres komplikasjoner og konsekvenser. For å finne den beste og mest pålitelige

kunnskapen på området har vi søkt i databaser som UpToDate, PubMed og Cochrane Library,

der vi har anvendt søkeord som: ”Multiple pregnancy”, ”multiple gestation pregnancy”, ”twin

pregnancy”, ”multiple gestation pregnancies AND risk factors”, “IVF and twin pregnancy

complications”.

Vi har tatt utgangspunkt i oversiktsartikler, reviews, for å finne fremt til gode og

relevante enkeltstudier med signifikante resultater. Vi har også hentet tall for flerlingefødsler

og bruk av assistert befruktning i Norge fra medisinsk fødselsregister (MFR), Statistisk

sentralbyrå (SSB) og Oslo universitetssykehus (OUS).

7

 Del  1  -­‐  Forplanting  og  fertilitet  

Forplantning står helt sentralt innen alt levende liv. Uten forplantning skjer det ingen

videreføring av genetisk arvemateriale, noe som er helt nødvendig for artens videre eksistens.

Norges demografiske trender er i stadig endring. I 2015 hadde norske kvinner et

samlet fruktbarhetstall (SFT) på 1,73, hvilket betyr at norske kvinner i snitt føder 1,73 barn

hver. Dette er den laveste SFT-målingen på tretti år (1). Mors gjennomsnittsalder ved første

barns fødsel var 23,8 år i 1964, steg til 26,3 år i 1994, og var på 28,7 år i 2014 (2).

Figur 1. Samlet fruktbarhetstall (SFT) hos norske kvinner mellom 1995-2015 (3).

Det finnes trolig mange forklaringer på et slikt statistisk funn. Blant annet prioriterer unge

voksne i økende grad utdannelse og jobb fremfor familieforøkelse i sine mest fruktbare år,

der sjansen for å bli gravid på naturlig vis gradvis avtar fra fylte 32 år (4).

Fertilitet    

Fertiliseringsprosessen er kompleks. Den er definert som fusjonen av to gameter, henholdsvis

oocytten, eggcellen, fra mor og spermatozoen, sædcellen, fra far. Befruktningen,

konsepsjonen, innebærer mange trinn der mye potensielt kan gå galt.

1,7

1,75

1,8

1,85

1,9

1,95

2

1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020

8

En rekke anatomiske og fysiologiske forhold må være på plass for å skape et vellykket

embryo: Kvinnens ovulasjon bør være adekvat og regelmessig, mannens sædkvalitet bør være

optimal med hensyn til sædcellenes motilitet, vitalitet, morfologi og konsentrasjon. Kvinnens

eggleder må være intakt og åpen. Sædcellene må dessuten gjenkjenne zona pellucida –– et

glykoproteinholdig lag omkring mammalske oocytter –– og penetrere denne (5).

Det er gjort flere studier på når det er mest sannsynlig å unnfange. Et prospektivt

studium gjort av katolikker som praktiserte naturlig familieplanlegging på 1950-tallet,

konkluderte med at den høyeste sannsynligheten var på dagen før selve eggløsningen, og at

sannsynligheten falt drastisk allerede på dag 0 etter ovulasjon. Likevel anses et tidsrom på

fem dager i forkant av ovulasjon som dagene med mest sjanse til å oppnå befruktning ved

ubeskyttet samleie i en normal, regelmessig menstruasjonssyklus (6).

Den samlede sjansen for å oppnå graviditet er 75 % etter 6 måneder, 90 % etter ett år

og 95 % etter to år. Disse tallene forklarer hvorfor det sjelden er nødvendig å igangsette

infertilitetsutredning for raskt hos ufrivillig barnløse par dersom ikke særskilte grunner tilsier

at man bør starte tidligere (7).

 

Ufrivillig  barnløshet  

WHO anslår at ufrivillig barnløshet rammer inntil 1 av 4 par i fertil alder (8). Jamfør generell

veileder i gynekologi, vil manglende befruktningsevne i Norge i 30 % av tilfellene skyldes

kvinnen alene, i 30 % av tilfellene skyldes mannen alene, og 30 % av tilfellene skyldes

kombinasjon av mann og kvinne. 10 % av tilfellene blir stående uten kjent årsak. Det er

dermed nødvendig med en grundig utredning av ufrivillig barnløse par som inkluderer en

omfattende anamnese med kartlegging av kvinnens og mannens tidligere og nåværende helse,

medikamentbruk, mat-, alkohol- og røykevaner, body mass index (BMI), seksualliv og

tidligere forsøk på å bli gravide. I tillegg er det avgjørende hvorvidt mannen eller kvinnen i

paret har lyktes i å bli gravide med tidligere partnere. Etter sykehistorien følger en klinisk og

gynekologisk undersøkelse samt eventuelt supplerende undersøkelser som hormonnivåer i

blod, radiologiske bilder og sædprøver (7).

Aldring  og  fertilitet  

Det foreligger en sterk assosiasjon mellom fertilitet og kvinnens alder. Kvinner mellom 19 og

26 år har dobbelt så stor sjanse til å unnfange spontant som kvinner mellom 35 og 39 år (9).

9

Kvinners fertile alder starter med menarké – den første menstruasjonsblødningen, som

inntrer i alderen 11-14 år hos norske kvinner (10), og stopper ved menopausen – opphør av

menstruasjonsblødningen, med gjennomsnittsalder 52 år for ikke-røykere (11). De fleste

kvinner har likevel manglende evne til å bli gravide fra de er i midten av 40-årene (12).

Fertilitetsevnene hos en kvinne henger også tett sammen med oocyttreservoiret. Dette

anlegges allerede under kvinnens egen fosterperiode. Da dannes primordiale follikler –

oocytter som er omgitt av granulosaceller – og disse skal ideelt sett sørge for at kvinnen

senere i livet får de barna hun ønsker (13).

Fra fødselen av, der det foreligger omkring 1 million primordiale follikler, synker antallet

drastisk. Ved menarké er det mellom 300 000 og 500 000 igjen. De fleste av disse vil tapes

grunnet atresi – fysiologisk lukning – med mindre de utsettes for follikkelstimulerende

hormon (FSH). FSH-stimuleringen kommer ikke i gang før puberteten har inntruffet siden

denne frigjøringen er avhengig av en moden hypothalamus-hypofyse-gonade-akse. En

follikkel vil utvelges til å bli den dominante follikkel som under påvirkning av luteiniserende

hormon (LH) vil gi ovulasjon (14).

Infertilitet  og  subfertilitet  

Det er viktig å skille begrepet absolutt infertilitet eller sterilitet – der det ikke foreligger noen

reell sjanse for å bli gravid – fra subfertilitet, som er et mer relativt begrep om redusert

fruktbarhet, ofte med sammensatte årsaker, og med langt bedre prognose. Primær subfertilitet

betegner en tilstand der paret – sammen, eller tidligere med andre partnere – aldri har lyktes i

å bli gravide. Sekundær subfertilitet betegner at begge, eller en av partene, tidligere har lyktes

i å bli gravid, men at denne evnen siden har opphørt (9).

Det er mange mulige årsaker til subfertilitet. Her nevnes noen av de vanligste.

 

Kvinnelige  årsaker  til  subfertilitet  

Anovulasjon kan forklare inntil 30 % av kvinnelig subfertilitetstilfeller. Typiske symptomer

er uregelmessige menstruasjoner – oligomenoré – og eventuelt helt uteblivende menstruasjon,

amenoré. Heldigvis er mange av behandlingsalternativene i dette tilfellet både enkle og

effektive, og mange av parene trenger kun kortvarig kontakt med lege uten behov for in vitro

fertilisering (IVF) (15).

Flere tilstander kan på sin side medføre anovulasjon, definert som Amenoré kan

10

henge sammen med anovulasjon, forstyrret modning av eggcellene i eggstokkene, og dermed

manglende ovulasjon(16).

Den hyppigste årsaken til anovulasjon er polycystisk ovariesyndrom, en tilstand der

en forøkt androgenproduksjon intraovarielt gir dannelse av dysfunksjonelle follikler som ikke

responderer adekvat på normale konsentrasjoner av FSH. Andre årsaker til anovulasjon kan

være forstyrrelser i hormonaksene fra hjernen, prematur menopause og enkelte genetiske

syndromer (15).

Fedme og overvekt er et økende problem blant kvinner – også dem i fertil alder. Ikke

alle kvinner med PCOS er overvektige, og fedme er dermed assosiert med anovulasjon

uavhengig av om PCOS foreligger. Fettvev er det største endokrine organet i kroppen, og er i

stand til å omforme androgener til østrogener, østradiol og østron. Store fettlagre vil derfor

kunne påvirke biotilgjengeligheten av kjønnshormoner (17).

Endometriose betegner funn av livmorslimhinne, endometrium, utenfor livmorhulen,

og kan være lokalisert til eggleder, eggstokker, bukhinnen omkring livmor, og andre,

sjeldnere steder (18). Hos inntil 40 % av kvinner som lider av subfertilitet, er endometriose

den bakenforliggende årsaken. Dette forklares blant annet med at det foreligger

intraperitoneal inflammasjon. Symptomer kan være dyspareuni, alvorlig dysmenoré eller

abdominalsmerter. Diagnosen stilles laparoskopisk. Kirurgisk reseksjon av

endometriosevevet er behandlingen dersom kvinnen ønsker å bli gravid (19).

Fibroider – også kjent som leiomyomer – er benigne tumorer i myometriet, og som

finnes hos 30 % av alle kvinner. Disse kan være asymptomatiske, eller gi subfertilitet og

menoragi. Fibroider anses å være årsaken til subfertilitet hos i opptil 10 % tilfellene.

Fibroidets tumorstørrelsen kan reduseres ved bruk av GnRH-analoger. Det kan også være

behov for kirurgisk reseksjon (19).

Uforklarlig subfertilitet er en eksklusjonsdiagnose som man først lander på når

sædkvaliteten, s-progesteron i midtluteal fase, eggleder og uterushulen er grundig undersøkt.

Å ikke finne en konkret årsak er – forståelig nok – frustrerende for paret som prøver å bli

gravide. Første trinn er ofte ekspekterende behandling – altså å vente og se om det tilkommer

spontan unnfangelse. Ellers er intrauterin inseminasjon med superovulasjon den foretrukne

behandlingsmetoden (19).

Egglederen er helt essensiell i befruktningsøyemed. Denne tynne, rørformede

muskulære kanalen som utgår fra hver side av livmoren har en anatomisk utforming som gjør

den yndet til å fange opp egg fra eggstokken (20).

Selve befruktningen skjer i ampullen – en dilatert del av egglederen. Videre foregår

11

transporten av det befruktede egget grunnet peristaltiske sammentrekninger i muskelrøret.

(21). Klamydiainfeksjon forårsaket av bakterien Chlamydia trachomatis – den vanligste av

de seksuelt overførbare infeksjonene – forløper ofte asymptomatisk og cervicitten vil kunne

ascendere, og i 16 % av tilfellene gi en inflammasjonstilstand i bekkenet, pelvic

inflammatory disease (22). Ades et al. henviser i en artikkel fra januar 2017 til forskning

utført av Lund i Sverige mellom 1980-1990 der klinisk PID var assosiert med laparoskopisk

bekreftet salpingitt og tubefaktorinfertilitet (23).

Mannlige  årsaker  I en tredjedel av tilfellene ligger årsaken til subfertilitet hos mannen. Idiopatisk

oligoasthenoteratozoospermi er den vanligste. Det betegner en kombinasjon av redusert

spermkonsentrasjon, redusert spermmotilitet, endringer i spermens morfologi og økt antall

unormale sædceller (24).

I tillegg kan en rekke andre lidelser gi opphav til menns manglende evne til å gjøre en

kvinne gravid, inkludert azoospermi – manglende sædceller i ejakulatet –, obstruksjon av vas

deferens, antistoffproduksjon og seksuell dysfunksjon (24).

Med årenes løp har forskning kommet frem til at genetiske faktorer også spiller en

sentral rolle når det kommer til å forklare subfertilitet hos menn. (25)

12

Del  2:  Assistert  befruktning  (ART)  –  generelle  prinsipper    

Heldigvis er det etter hvert mulig å i stadig større grad hjelpe de ufrivillig barnløse. 3-4 % av

alle fødte barn i Norge er blitt unnfanget ved hjelp av assistert befruktning utført i Norge (2).

Her til lands tilbys ART ved seks offentlige klinikker (Oslo universitetssykehus,

Sykehuset Telemark, Haugesund sjukehus, Haukeland universitetssjukehus, St. Olavs

hospital og Universitetssykehuset Nord-Norge) og ved seks private klinikker (IVF-klinikken

Oslo, Fertilitetssenteret i Oslo, Fertilitet Vest med avdelinger i Haugesund og Bergen, samt

Medicus og Spiren i Trondheim) (2). Det eksisterer tre hovedformer for assistert befruktning.

To av disse drøftes nedenfor.

 

In  vitro-­‐fertilisering

In vitro-fertilisering (IVF) foregår i laboratoriet, derav betegnelsen in vitro (= ”i glass”). Ved

denne metoden føres forbehandlede sædceller og oocytter sammen under mikroskopet.

Medikamenter er en uunnværlig del av IVF-behandlingen. For å stimulere

follikkelutvikling benyttes injeksjoner med follikkelstimulerende hormon (FSH). GnRH-

analoger virker syklusstimulerende ved å undertrykke endogen gonadotropinsekresjon og

spontan ovulasjon. Når den ledende follikkel har en størrelse på > 18 mm i diameter,

administreres humant chorionic gonadotropin (hCG) 34-38 timer før planlagt egguttak. hCG

induserer ovulasjon og stimulerer oocyttens sluttmodning (26).

Det foreligger en liten risiko for såkalt ovarialt hyperstimuleringssyndrom ved bruk av

FSH-preparater etterfulgt av hCG-injeksjon. Syndromet finnes i en mild, moderat og alvorlig

form der kun den sistnevnte krever sykehusinnleggelse. Den alvorlige formen kjennetegnes

av abdominalsmerter, kvalme, oppkast, diaré, sterkt forstørrede multicystiske ovarier, kliniske

tegn på ascites og/eller hydrothorax, elektrolytt- og koagulasjonsforstyrrelser og nedsatt

lever- og nyrefunksjon (27).

Klomifensitrat - nonsteroid østrogenantagonist - er et førstevalg for

ovulasjonsinduksjon av infertile anovulatoriske kvinner (28).

Egguthentingen foregår i dag ved ultralydveiledet transvaginal aspirasjon. Dagens

metode krever minimalt av smertelindring, og kvinnen kan som oftest forlate klinikken få

timer etter at prosedyren er gjennomført. Dette gjør metoden gunstig og effektiv. Under selve

egguthentingen blir follikkelvæsken undersøkt fortløpende under mikroskop i håp om å

avdekke tilstedeværelse av oocytter. De eventuelt tilstedeværende oocyttene transporteres

13

deretter raskt til et næringsholdig medium for å gjøre miljøet for dem optimalt når de

oppbevares før bruk. Hver oocytt insemineres med mellom 50 000-10 000 motile sædceller.

Etter omkring 20 timer bedømmer man befruktningen ved å observere maternell og paternell

førkjerne (pronucleus). På dag 2-3, når embryoet normalt har delt seg til henholdsvis 4 eller

6-8 celler, føres det tilbake inn i kvinnens uterus. Jo lenger embryoet har kommet i

celledelingen når det tilbakeføres, desto større er sannsynligheten for at delingen vil fortsette

in vivo (29).

IVF benyttes ved flere ulike grunnlidelser som gir subfertilitet, inkludert

ovulasjonsforstyrrelser, mild til moderat mannlig infertilitet, moderat til alvorlig

salpinxdefekt, gjennomført bilateral salpingektomi og moderat til alvorlig endometriose (29).

Intracytoplasmatisk  sperminjeksjon  

Intracytoplasmatisk sperminjeksjon (ICSI) kan anses som en type IVF-behandling. Også her

handler det om å oppnå fusjon av oocytt og spermatozoon. I motsetning til IVF, der mange

tusen sædceller insemineres, benytter man ved ICSI kun én enkelt sædcelle som føres direkte

inn i oocyttens cytoplasma. ICSI er en metode som først og fremst tas i bruk ved

utilstrekkelig sædkvalitet. Man undersøker sædens egenskaper – særlig motilitet og morfologi

– og plukker ut én egnet sædcelle som er av tilsynelatende høy kvalitet. En fordel ved ICSI er

at sædcellen ikke behøver å ha gode motile egenskaper. Det er for øvrig et krav av sædcellen

utviser såkalt viabilitet – sædcellens vitalitet (29).  

Retningslinjer  ved  ART  

I Norge finnes det foreløpig ingen nasjonale retningslinjer for hvor mange embryo som skal

tilbakeføres ved assistert befruktning. Allerede for ti år siden, i et brev til Helse- og

omsorgsdepartementet fra Bioteknologinemda, datert 29. mai 2007, understreker sistnevnte

instans hvordan det forekommer komplikasjoner ved flerlingesvangerskap etter assistert

befruktning. Disse komplikasjonene drøftes senere i oppgaven. I brevet ble det også tatt opp

at det trolig er behov for noen overordnede retningslinjer i fremtiden, men at et lovpålagt

regelverk foreløpig ikke var ønskelig. Dette begrunnes i brevet med at ”tilbakeføringen av

befruktede egg må skje ut fra en medisinskfaglig vurdering i hvert enkelt tilfelle der blant

annet kvinnens alder og antall tidligere forsøk vurderes” (30).

I følge European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) sine

retningslinjer for IVF anbefales såkalt ”single embryo transfer (SET)” altså tilbakeførsel av

14

ett befruktet embryo , mot såkalt double embryo transfer (DET). Avgjørelsen om antallet

embryoer som tilbakeføres til uterus tas på bakgrunn av deres kvalitet og stadium i

utviklingen, kvinnens alder, ovarierespons og antall tidligere forsøk.

Det er anbefalt at man ikke tilbakefører mer enn to embryo av gangen. Eventuelle

embryoer som ikke brukes ved et forsøk kan kryopreserveres, og brukes igjen i ved senere

behandlingsforsøk eller gis til opplæring, kvalitetssikring eller forskning etter skriftlig

samtykke (31). I Norge har de enkelte infertilitetsklinikkene på eget initiativ endret sin

praksis der de fleste følger ESHRE-retningslinjene.

I 2015 ble det gjort en evaluering av Bioteknologiloven fra 2003. Her står det blant

annet at egguthenting –– og tilbakeføring av dette egget når det er befruktet –– anses som ett

forsøk, uavhengig av antall embryo som tilbakeføres av gangen.

HELFO dekker utgifter til legemidler ved assistert befruktning som overstiger grensen

for egenandel som for tiden er på 16 236 kroner. Dekningen av legemidler ved IVF-

behandling og ICSI-behandling er begrenset til tre fullførte forsøk per fødte barn (2).

15

Del  3:  Flerlingesvangerskap

Definisjon    

Flerlingesvangerskap er tilstedeværelsen av to eller flere embryoer eller fostre i uterus ved et

svangerskap (32). Det vanligste forekomne er tvillinger, og deretter trillinger som

forekommer i 1 av ca. 7200 graviditeter. Firlinger og femilinger er enda sjeldnere (33).

Forekomst    

Forekomsten av monozygote – eneggede - tvillinger er nokså konstant over hele verden, men

forekomsten av dizygote – toeggede – tvillinger viser en betydelig variasjon med rase,

maternell alder, arv og paritet (34, s. 892). De siste tiårene har hyppigheten av

flerlingefødsler steget i Norge som følge av assistert befruktning og annen

fertilitetsbehandling (33). Her til lands ble det i følge medisinsk fødselsregister født 993

flerlinger av totalt 58 896 levendefødte barn i 2015. Tvillinger utgjorde 980 av disse. Det vil

si at totalforekomsten av flerlinger i 2015 i Norge var på 1,69 %. Dette er en dobling fra 1979

der prosentvis andel flerlinger utgjorde 0,93 % av alle levendefødte barn (35).

Etiologi  og  patogenese    

Tvillingfostre kan oppstå ved at det skjer befruktning og modning av to oocytter i én og

samme ovulasjonssyklus. Tvillingene blir da dizygote. Mekanismen bak modningen av

multiple follikler i en syklus kan trolig forklares med en økning i kroppens FSH-verdier,

enten endogent eller iatrogent gjennom medikamentell ovulasjonsinduksjon. Eventuelt kan

modningen av to oocytter i samme syklus skyldes en økt effekt av gonadotropiner eller økt

FSH-sensitivitet lokalt i ovariet. Dizygote tvillinger er mest vanlig og står for tredjedeler av

alle tvillingsvangerskap (34, s. 892).

Alternativt kan tvillingsvangerskap oppstå dersom én befruktet oocytt deler seg til to

selvstendige strukturer. Dermed foreligger monozygote tvillinger. Utviklingen av to

monozygote embryoer er fremdeles lite forstått, og er definert som en teratogen hendelse (34,

s. 892) som er spontan og tilfeldig (36). Det er også foreslått at mindre traumer mot

blastocysten under assistert befruktning kan føre til dannelse av monozygote tvillinger. En

eller begge prosessene kan være involvert i dannelsen av et høyere antall flerlinger (34, s.

892).

16

Kategorisering  

Tvillingsvangerskap kan kategoriseres ut ifra undersøkelse av placenta og fosterhinnene.

§ Dikoriotisk, diamniotiske: Tvillingene har hver sin morkake og ligger i hver sin

fostersekk. De har en firelaget vegg mellom seg: korion, amnion, amnion, korion.

Denne typen utgjør 80 % av alle tvillingsvangerskap. Dette gjelder de aller fleste

dizygote og ¼ av monozygote der delingen skjer før morulastadiet, altså innen 72

timer etter befruktning. Denne typen tvillinger vil ha minst risiko for komplikasjoner

under svangerskapet, men har likevel en økt risiko sammenliknet med enlinger.

§ Monokoriotisk, diamniotiske: Tvillingene deler morkake og korion. Fordi de er

diamniotiske har de en tynn skillevegg av to amnionhinner mellom seg. Denne typen

tvillinger er nesten alltid monozygotiske, med de få unntak av dizygote der

blastocystene har fusjonert. Denne typen tvillinger forekommer der delingen skjer

mellom 3-7 døgn etter befruktning, og utgjør ¾ av monozygote svangerskap.

§ Monokoriotisk, monoamniotiske: Tvillinger som ligger i samme fostersekk uten

skillevegg mellom seg. Her skjer delingen ca. 7 dager etter befruktningen. Denne

typen tvillinger utgjøres kun av 1 % av alle tvillingsvangerskap, og omfatter bare

monozygote.

§ Siamesiske tvillinger: Sammenvokste tvillinger der delingen har skjedd så sent som

ca. 2 uker etter befruktning (37).

17

Figur 2: Dannelsen av de ulike typer tvillinger. Hentet fra (34, s. 893, figur 45-1).

Faktorer  som  påvirker  flerlingeraten    

Fordi forekomsten av monozygote flerlinger er relativt konstant er det mest interessant å

studere hva som påvirker forekomsten av dizygote tvillinger. Årsakene til den naturlig

forekommende økte FSH-verdien er etter alt å dømme multifaktoriell (36). For eksempel

stiger sannsynligheten for å unnfange dizygote tvillinger med økt alder hos mor noe som kan

forklares med at hypofysens utslipp av FSH stiger i respons på manglende negativ feedback

fra begynnende ovariesvikt (34, s. 895).

Det foreligger en arvelig tendens til å unnfange dizygote tvillinger. Kvinner som selv

er dizygot tvilling, og kvinner med søstre som har dizygote tvillinger, har økt sjanse for selv å

få dizygote tvillinger. Man kjenner ikke nøyaktig mekanismen bak dette, men det er

holdepunkter for at det er genetiske forhold hos enkelte familier som står bak (34, s. 895),

18

blant annet er fenomenet identifisert med en polymorfisme i FSHB-genet som gir økt effekt

av gonadotropiner (38).

En rekke andre forhold har også betydning for forekomsten av dizygote tvillinger,

blant annet øker den med antall pariteter, altså antall fødsler en kvinne har gjennomgått etter

fullgått svangerskap. I tillegg er forekomsten av dizygote tvillinger påvirket rase, for

eksempel er forekomsten av dizygote tvillinger opp mot 1 per 20. fødsel i visse områder i

Afrika (34, s. 894).

Komplikasjoner  til  flerlingsvangerskap  

Flerlinger er sterkt assosiert med hyppigere forekomst av komplikasjoner, og må derfor anses

som en uønsket konsekvens av assistert befruktning (39). Komplikasjonene kan deles inn i

maternelle og føtale, og pre-, peri- og postnatale. De hyppigste føtale komplikasjonene er

prematur fødsel, lav fødselsvekt, intrauterin vekstretardasjon, neonatal mortalitet, cerebral

parese og lærevansker (39).

Monokoriotisk, monozygote tvillinger har i tillegg risiko for utvikling av tvilling-til-

tvilling transfusjonssyndrom, og monozygote tvillinger har generelt høyere risiko for

komplikasjoner enn de dizygote (40).

Perinatal mortalitetsrate er fire ganger så høy for tvillinger og seks ganger så høy for

trillinger sammenliknet med hos enkeltfødte (39).

Komplikasjonsraten for mor er ansett som tre til syv ganger så hyppig ved

flerlingegraviditet enn hos kvinner som kun bærer frem ett foster (39). De hyppigst

forekommende maternelle komplikasjonene er preeklampsi, anemi og postpartumblødning

(39). Når det gjelder maternelle komplikasjoner spiller korionisiteten liten eller ingen rolle

(41).

Føtale  komplikasjoner  

Perinatal dødelighet innebærer barn som er dødfødte, barn som dør under fødsel eller barn

som dør i løpet av første leveuke. Definisjonen omfatter barn som veier > 500 gram eller er

født etter fullgått svangerskapsuke 22 (42). I følge Sutcliffe & Dermom, 2006 er perinatal

mortalitetsrate (PMR) for flerlinger fire ganger så høy for tvillinger og seks ganger så høy for

trillinger enn hos enkeltfødte (43). Den perinatale mortaliteten og morbiditeten er størst for

den tvillingen eller flerlingen som fødes sist.

19

En økt perinatal dødelighet hos flerlinger skyldes flere faktorer, deriblant prematuritet,

preeklampsi, veksthemning, placentale komplikasjoner, tvilling- til tvilling

transfusjonssyndrom og navlesnorskomplikasjoner (44, s. 213).

Prematur fødsel anses som fødsel før utgangen av 37. svangerskapsuke eller når

fosteret veier < 2500 gram (45). Gjennomsnittlig svangerskapslengde for tvillinger er 36 uker

(44, s. 214), og gestasjonsalderen synker med økende antall fostre i uterus. (34, s. 868).

Prematur fødsel kan skyldes spontan rieaktivitet, prematur vannavgang (pPROM) eller

induksjon av fødsel på maternell eller føtal indikasjon (46). I de fleste tilfeller vet man

derimot ikke årsaken til at fødselen starter før termin (45).

Hos flerlingegravide ser det ut til at det er den spontane rieaktiviteten som

fremskynder de fleste tvillingfødslene (34, s. 869) og kan skyldes at økt strekk på livmoren

fører til produksjon av betennelsesfremmede cytokiner som igangsetter lokal

prostaglandinproduksjon og følgelig gir rieaktivitet (45).

Intrauterin vekstretardasjon (IUGR) og lav fødselsvekt kan ramme begge eller én

tvilling eller flerling (37). Ulik tilvekst hos tvillinger er vanlig, og særlig hos monozygot,

monoamniotiske. I et studium gjort av Bryan et al., 1997 (sitert i ESHRE Capri Workshop

Group) over føtal vekst målt ved abdominalsirkumferens så man at veksten hos

tvillingfostrene sank proporsjonalt med den økende gestasjonsalderen. Dette gjaldt både

monokoriotiske og dikoriotiske tvillinger (39).

Tvillingers tilvekst er ofte like stor som enkeltfostres frem til svangerskapsuke 20.

Tilveksten kan deretter avta for begge eller den ene av tvillingen (44, s. 214-215). Noe

forenklet kan man si at jo flere fostre det er i uterus, desto større blir veksthemningen for det

enkelte foster (34, s. 899). Det er flere årsaker til dette. Hos monoamniotiske tvillinger vil

vaskulære anastomoser i placenta kunne føre til en feilfordeling av oksygen og næringsstoffer

slik at det oppstår en selektiv veksthemning. Hos dizygote tvillinger kan ujevn vekst

forekomme som følge av at den ene placentaen – som følge av lokalisasjon i uterus – mottar

rikeligere blodforsyning enn den andre (34, s. 900). Det kan også foreligge et atypisk

navlesnorsfeste som gir feilfordeling av blod (37).

I 3. trimester vil det at uterus rommer mer enn ett foster kunne gi hurtigere

placentamodning med påfølgende placentainsuffisiens (34, s. 868-869). Den lave

fødselsvekten er først og fremst knyttet til prematur fødsel (37) og intrauterin

vekstretardasjon (44, s. 214). IUGR og prematuritet er de viktigste faktorene for neonatal

morbiditet og mortalitet (39).

Tvilling-til-tvilling-transfusjonssyndrom (TTTS) er en tilstand som er særegen for

20

monokoriotiske tvillinger. Den skyldes dannelsen av anastomoser i deres felles placenta (44,

s. 213). Blod transfunderer via kollateraler fra en donortvilling til en mottakertvilling. På

denne måten vil donortvillingen bli anemisk, hypovolemisk og veksthemmet mens

mottakeren får polycytemi og hypervolemi som kan gi hydrops og hjertesvikt (34, s. 905).

Donortvillingen får oligohydramnion, mens mottakeren får polyhydramnion (44, s. 213).

Flere varianter av dette finnes, for eksempel der det oppstår anemi hos donor og polycytemi

hos mottaker, men uten den påfølgende forstyrrelsen i amnionvæskevolum, kjent under

navnet twin anemia-polycytemia (TAPS) (41).

Figur 3: Skjematisk fremstilling av anastomoser i TTTS, som danner en felles sirkulasjon

mellom de to tvillingene og danner grunnlaget for blodoverførsel mellom donor og mottaker.

Anastomosene kan være arterie – vene (AV), vene-vene (VV) eller arterie til arterie (AA) (34,

s. 905, figur 45-20).

Normalt ligger navlesnoren sentralt eller lett eksentrisk (47) Et unormalt

navlesnorfeste kan være såkalt velamenøst, altså festet til fosterhinnene. En navlesnor som er

marginalt festet er ikke festet sentralt i placenta (48). Dette disponerer for misdannelser eller

vekstretardasjon (47).

21

Vasa previa er tilstedeværelsen av føtale blodkar i fosterhinnen over foranliggende

del. Disse kan i enkelte tilfeller rumpere og forårsake en massiv føtal blødning (44, s. 180).

Misdannelser kan ramme alle typer flerlinger, men det ses økt forekomst av dette hos

de monozygote, monokoriotiske. Dette skyldes i hovedsak kromosomavvik eller mosaikker

som stammer fra feil i selve delingsprosessen fordi fostrene stammer fra ett fertilisert egg (44,

s. 213). Eksempler på misdannelser er sammenvokste tvillinger, nevralrørsdeffekter og

holoprosencephali – manglende hemisfæreutvikling. Det kan også oppstå defekter som

skyldes plassmangel i uterus, for eksempel klumpfot eller medfødt hofteleddsdysplasi (34, s.

899).

Cerebral parese (CP) er en samlebetegnelse på forstyrrelser i muskelfunksjonen på

grunn av hjerneskade før, under eller like etter fødselen (49). En stor undersøkelse av

flerlinger i Australia mellom 1980 –1989 viste at tvillinger hadde en økt forekomst av CP

sammenliknet med enkeltfødte. Insidensen var 1,6 per 1000 levende enkeltfødte barn > 1 år

mot 7,3 per 1000 hos tvillinger. Hos trillinger var tallet 28 per 1000 (50).

Maternelle  komplikasjoner  

Maternell mortalitetsrate ligger på 14,9 pr. 100 000 hos flerlingegravide i Europa, mens den

for mødre av enkeltfødte ligger på 5,2 pr 100 000 (39).

Mange av komplikasjonene kan tilskrives hemodynamiske endringer hos en

flerlingegravide, og gjør dem mer utsatte for komplikasjoner. Flerlingegravide opplever større

fysiologiske adaptasjoner; blodvolumet ekspanderer til 50-60 % mot 40-50 % i et

enkeltsvangerskap. Blodcellevolumet øker også mer, men proporsjonalt mindre enn hos

gravide med ett foster. Cardiac output (CO) øker med 20 % grunnet økt slagvolum og

frekvens, og kvinnens arterielle blodtrykk øker mer hva som er vanlig mot slutten av

svangerskapet (34, s. 898).

Hypertensive tilstander er blant de alvorligste svangerskapskomplikasjonene, og

omfatter svangerskapshypertensjon, preeklampsi –– hypertensjon og proteinuri –– og

preeklampsi med HELLP-syndrom (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets).

Kronisk hypertensjon – kjent hypertensjon før svangerskapsstart – kan disponere for

“superimposed preeclampsia”, og bør derfor overvåkes nøye. Svangerskapshypertensjon er

definert som et systolisk blodtrykk lik eller over 140 mm Hg og/eller et diastolisk trykk lik

eller over 90 mm Hg” (44, s. 166).

Hypertensive svangerskapstilstander har en kompleks og lite forstått patofysiologi

som involverer unormal placentering og infiltrasjon av trofoblastvev med mangelfull

22

nedbrytning av muskulaturen i spiralarteriene. Dette disponerer for økt perifer karmotstand

og nedsatt perfusjon av placenta som gir stigende maternalt blodtrykk, og sviktende

placentafunksjon som truer fosteret. Det kan også forekomme aktivering av

koagulasjonssystemet. Alvorlig preeklampsi kan gi multiorgansvikt og generell

krampetilstand – eklampsi. Dette er livstruende tilstander som krever øyeblikkelig hjelp (44,

s. 166-170).

Hyppigheten av preeklampsi og hypertensive tilstander er signifikant økt hos gravide

med flerlinger, og de er også funnet å ha dårligere prognose (39). Insidensen av

svangerskapsrelaterte hypertensive tilstander er beskrevet med tall fra 12,7 % - 19,6 % hos

flerlingegravide mot 6,5% hos de som gikk gravide med kun ett foster (P < 0,001) (51).

Svangerskapsdiabetes er en forbigående forstyrrelse i glukoseomsetningen med

nedsatt glukosetoleranse. Tilstanden forløper som diabetes mellitus, men forsvinner etter

graviditeten, og oppstår som oftest i siste svangerskapshalvdel. Diagnosen stilles ved oral

glukosebelastningstest (44, s. 173).

I en studie fant man at insidensen på svangerskapsdiabetes var 7,7 % hos

tvillinggravide mot 4,1% hos enkeltgravide (p < 0,05) (52). I en annen studie ble det

konkludert med at flerlingegravide har en risikoøkning på 1,8 for utvikling av

svangerskapsdiabetes sammenliknet med kvinner som bar på ett foster (53). Andre har hevdet

at insidensen er tilnærmet lik hos flerlinge- og enkeltgravide (54).

Anemi måles som lav Hb-konsentrasjon, og er et indirekte mål på antall sirkulerende

røde blodceller (55). Ved graviditet er anemi definert som en Hb-verdi < 11 g/dl. (44, s. 174).

Insidensen av anemi er fordoblet ved tvillinggraviditet (39). Det er funnet at det både er

høyere forekomst av jern- og folatmangel-anemi som i sin tur disponerer for anemi (56).

Hemodilusjonen kan også spille en rolle for anemiutvikling, og skyldes at blodvolumet øker

mer enn ved en vanlig graviditet for å opprettholde økt cardiac output (57) . Hyppig

overvåkning av hemoglobinkonsentrasjon er derfor nødvendig hos flerlingegravide (39).

Spontanabort er et svangerskap som avsluttes før fosteret er levedyktig. Ifølge

verdens helseorganisasjon (WHO) brukes betegnelsen om dødfødsel før uke 22 eller ved

fødselsvekt < 500 gram. 15 % av alle erkjente svangerskap ender i abort (58). Tidlig

spontanabort er definert som påvist ikke-vitalt med en størrelse estimert til

svangerskapslengde på 12 uker eller mindre, og sen spontanabort som funn av ikke-vitalt

fosteranlegg med en størrelse som tilsvarer > 12 ukers svangerskapslengde (59).

Den vanligste årsaken for tidlig abort er kromosomfeil hos fosteret. Sene

spontanaborter har årsaker som for eksempel strukturelle forhold i livmoren, slik som

23

misdannelser, myomer og cervikal insuffisiens (58). I følge veileder i fødselshjelp er

placenteringen prognostisk viktigere enn zygositeten når det gjelder risiko for spontanabort.

Monokoriotiske monoamniotiske medfører høyest risiko, mens dizygote har lavest (37).

Polyhydramnion betegner dannelsen av for mye fostervann, definert som mer enn 2

liter ved termin eller ultralydfunn av fostervannslommer på mer enn 8 x 8 cm (60). Spesielt

hos kvinner som bærer på monozygote tvillinger er hurtig akkumulasjon av amnionvæske

mulig. En stor uterus og polyhydramnion kan gi trykk på indre organer i abdomen og lunger.

Ved alvorlige tilfeller kan nyrefunksjonen påvirkes og kvinnen kan utvikle obstruktiv uropati

med behov for akutt amniocentese og tapping av amnionvæske (34, s. 899).

Hyperemesis gravidarum er svangerskapskvalme som er så uttalt at den gir brekninger

og påvirker den gravides allmenntilstand. Tilstanden er mest uttalt i svangerskapsuke 11-12,

og er assosiert med det stigende serumnivået av hCG. Flerlingegravide får en høyere

produksjon serum beta-hCG, og er følgelig mer utsatte for hyperemesis gravidarum (44, s.

105).

Øvrige mindre alvorlige komplikasjoner forekommer også hos tvillinggravide, blant

dem kan varicer – som følge av økt press på bekkenvener –, ryggsmerter, rectus abdominis

diastase og dyspné grunnet diafragmaforskyvning nevnes (40).

I fødselssammenheng dukker det ofte opp utfordringer i forbindelse med forløsning av

mer enn ett foster. Med operative forløsninger menes tang- og vakuumekstraksjon samt

sectio caesarea (keisersnitt). En tvillingfødsel kompliseres av det faktum at det er to fostre,

fostrenes posisjon – og særlig når disse ikke er i hodeleie -, en eventuell vekstretardasjon hos

en eller begge, og den spontane fødselsstarten (37). Det er anbefalt at et ukomplisert

tvillingsvangerskap ikke bør vare over 38-39 uker, og et kompliserte ikke mer enn 36-37

uker. Det avtales derfor innleggelse på spesialavdeling med påfølgende induksjon etter dette.

(37).

Flerlingegraviditet har økt risiko for keisersnitt (40). Dersom tvilling én ligger i

seteleie, eller ikke alt ligger til rette for en ukomplisert vaginal fødsel, gjøres det et planlagt

keisersnitt. Generelt bestrebes det en vaginal fødsel eller kombinert vaginal forløsning av

tvilling én og forløsning av tvilling to ved keisersnitt.

Dersom blødning etter fødselen overstiger 500 mL anses den som en patologisk

postpartumblødning. Årsakene kan være atoni i uterus, manglende sammentrekninger etter

placentaforløsning, skade i fødselsveiene, koagulasjonsforstyrrelser eller at det foreligger

placentarester i uterus. Dersom uterus er uvanlig utspilt som ved flerlingegraviditet blir evnen

til kontraksjon etter fødselen svekket. Dette gjelder også fødsler med samtidig bruk av

24

oksytocin som riestimulerende, og ved flere forsøk på induksjon av fødselen (44, s. 218-

219). Alvorlig postpartumblødning er definer som blodtap over eller lik 1500 mL eller behov

for transfusjon. Tvillinggravide har større risiko for alvorlig postpartumblødninger (61).

Psykiske  konsekvenser    

Tidligere i oppgaven har vi drøftet fysiologiske konsekvenser av flerlingesvangerskap, men

det er også rapportert en rekke psykiske og atferdsmessige utfordringer hos tvillinger og

deres foreldre.

I følge Mittler 1976 (gjengitt i The ESHRE Capri Workshop Group) har tvillinger

oftere enn enkeltfødte en forsinket språkutvikling. Dette kan skyldes at de hele tiden må dele

forelderens oppmerksomhet, den tredelte kommunikasjonen, og det faktum at tvillinger ofte

utvikler et helt spesielt forhold og et ”hemmelig språk” seg i mellom som bidrar til en tregere

språkutvikling. Disse har større sjanse for å utvikle lese- og skrivevansker senere i livet. (39).

Økt psykisk belastning hos foreldre til barn som er et resultat av ART har også vært

grundig studert. Van Balen hevdet i 1996 at foreldre som gjennomgår IVF ikke nødvendigvis

har høyere forventninger til sine avkom (62), men Mushin et al. hevdet at de tenderer til å ha

høyere forventninger til seg selv som foreldre (63).

Cook et al. studerte på sin side forekomsten av foreldrestress og atferd hos tvillinger

mellom 4-8 år som var unnfanget ved henholdsvis IVF-behandling og på naturlig vis. De

konkluderte med at det ikke er noen forskjell i morskjærlighet og mors delaktighet når det

gjaldt samtlige tvillingpar, men de trakk fram en signifikant forskjell når det kommer til stress

hos foreldre. Dette ble blant annet forklart med at foreldre til IVF-barn har gjennomgått en

langt mer omfattende forberedelsesprosess på foreldrerollen (64).

Depresjon er også funnet å være mer vanlig blant tvillingmødre. Selv om det begynner

å bli noen år siden Thorpe et al. la fram sine resultater om hyppigere forekomst av depresjon

hos tvillingmødre sammenliknet med mødre til enkeltfødte, er det sannsynlig at dette funnet

er like gjeldene i dag. Tvillingmødre er særlig utsatt for depresjon siden både svangerskapet,

fødselen og barseltiden ofte er mer stressende og mer komplikasjonsfylt sammenliknet med

mødre som får ett barn (65).

Kostnadsmessige  aspekter    

Fiddelers et al. utga i 2007 en systematisk oversikt der de konkluderte med at SET (single

embryo transfer) var å foretrekke – økonomisk sett. Dette gjaldt derimot kun dersom

25

høykvalitetsembryo ble tilbakeført til kvinner med gode prognostiske faktorer som ung alder

og flere embryoer av høy kvalitet (66).

Flere studier har undersøkt kostnadene ved assistert befruktning. Nederlandske van

Heesch et al. pekte derimot på at forskningen på økonomiske aspekter av ART har

konsentrert seg om antall fødsler, og dermed sidestilt enkeltfødsel og tvillingfødsel. Det er

dermed ikke tatt høyde for de helseøkonomiske konsekvensene ved fødsel av mer enn ett

barn som resultat av IVF-behandling (67).

Van Heesch gjorde i 2015 også undersøkelser av sykehuskostnadene ved enkelt-og

tvillingfødte som resultat av IVF. Her ble et randomisert utvalg bestående av 816 tvillinger og

584 enkeltfødte fulgt opp i en femårsperiode. Resultatene deres viste at sykehus kostnadene

for flerlinger født ved IVF/ICSI var betydelig forhøyet sammenliknet med enkeltfødte etter

ART. Studien viste at > 80 % av tvillingene hadde vært henvist til sykehus mot 50 % av de

enkeltfødte (p < 0,001). Videre viste det seg at det var innleggelse i direkte relasjon til fødsel

som gjorde kostandene signifikant høyere hos tvillingene (68).

Komplikasjoner  og  konsekvenser  av  ART  

I en oversiktsartikkel av Murray et. al, fra 2014 har man sett på utfallet hos tvillinger

unnfanget ved ART mot tvillinger som er unnfanget naturlig.

I følge artikkelen ser det ut til å være godt dokumentert at enkeltfødte unnfanget ved

hjelp av ART har en økt forekomst av perinatale komplikasjoner og at risikoen for perinatal

dødelighet ved ett foster unnfanget gjennom assistert befruktning er signifikant økt

sammenliknet med de som er naturlig unnfanget.

Når det kommer til spørsmålet om ART-tvillinger har øket risiko for komplikasjoner

sammenliknet med naturlig forekommende tvillinger, finnes det ikke noe entydig svar, men

forskjellene ser ut til å være minimale (40).

I følge artikkelen viser studier at tvillinger unnfanget med ART har visse

tilleggsfaktorer som øker risikoen for komplikasjoner slik som høyere maternell alder,

nulliparitet samt ulike etiologiske årsaker til infertilitet og inngrep for å øke fertiliteten, som

kan være assosiert med økt sjanse for perinatal dødelighet. Samtidig er det flere elementer

som bidrar til å minke risikoen hos denne gruppen, blant annet pekes det på at ART-tvillinger

i større grad er dizygote, og derfor har mindre risiko for komplikasjoner enn monozygote.

ART-pasienter har ofte en høyere sosioøkonomisk status som er forbundet med

helsefremmede atferd, som ikke-røyking og bruk av folsyre, og de tar raskere kontakt med

26

svangerskapsomsorgen (40). Murray et al. konkluderer dermed med at det ikke ser ut til å

være noen økt perinatal mortalitet for ART-tvillinger sammenliknet med naturlige unnfangete,

men et det er en litt økt insidens av keisersnitt og lav fødselsvekt blant ART-tvillinger. De

peker samtidig på at langtidsutfallet av ART-unnfangede tvillinger i stor grad er ukjent (40).

Forekomst  av  monozygote  tvillinger  ved  infertilitetsbehandling    

Den signifikante økningen av flerlinger verden over er sterkt knyttet opp mot bruk av assistert

befruktning og ovulasjons induksjon (40). Det er dizygote tvillinger som i størst grad

forekommer med økt frekvens (39), men det har vært foreslått av bruk at IVF og ICSI også i

noe grad øker forekomsten av monozygote tvillinger. Mekanismene for dette kan kanskje

skyldes in-vitro dyrkingsforhold og at den kunstige manipulasjonen av oocytten disponerer

for tidlig deling av indre cellemasse f. Eks. gjennom dannelsen av kunstig åpning i zona

pellucida, malformasjon eller avstivning av zona pellucida, dannelsen av multiple hulrom i

blastocysten (69) eller at in vitro dyrkingsforhold disponerer for dannelsen av løsere celle-

celle-adhesjoner enn normalt (70).

Antall  tilbakeførte  embryo  og  suksessrate    

I en systematisk oversikt fra Cochrane Database of Systematic Reviews har man gjennomgått

resultater fra 14 randomiserte kontrollerte studier som har sett på tilbakeføres av ulike antall

embryo etter IVF eller ICSI hos subfertile kvinner. Studier av tilbakeførsel av mellom 1 – 4

embryo ble sammenliknet. I denne oversikten fant man at det i en enkelt IVF-syklus var en

lavere fødselsrate (av levendefødte) ved SET, enn i en syklus med DET, hhv 24-33 % mot

45 %. Men man fant samtidig at det ved repeterte forsøk med SET var en suksessrate på

mellom 31-44 %. Dette betyr at det alt i alt var like stor sannsynlighet for å få ett levende født

barn ved repeterte sykluser med SET som ved én enkelt DET-syklus. Man så også at risikoen

for tvillinger var syv ganger så høy ved én DET-syklus: hos en kvinne som gjennomgikk

DET var risikoen for flerlinger ca. 13 %, mot 0 – 2 % hos en som fikk repeterte sykluser med

SET. Artikkelen konkluderer derfor med at repeterende syklus med SET det beste alternativet

for de fleste kvinner som behandles med ART (71).

Til tross for enighet om at SET er det beste i Norge settes det allikevel ofte flere

embryo tilbake. I følge brevet fra Bioteknologinemda skjer dette blant annet fordi

kommersielle aktører konkurrerer om det de kaller ”take home baby rate” altså at andelen

27

som blir gravide på første forsøk vil øke ved innsettelse av flere embryo ad gangen. Som

nevnt i brevet betaler det offentlige kun for tre forsøk og det er naturlig nok et ønske for

parene å bli gravide i løpet av de forsøkene. Til sist er det slik at mange som føler press fra

pasienten til innsetting av flere egg, tvillinger er nemlig ikke ansett som en uønsket

bivirkning, men heller ønskelig for å oppnå to barn ved én behandling (30).

28

Del  4:  Resultater    

Flerlinger  i  Norge    

I Norge har man hatt en signifikant øking i tvillingraten, altså antall tvillingfødsler, fra 1,0 %

i 1967 til 1,9 % i 2004. (72). Trenden ser nå ut til å stabilisere seg. I 2015 var tvillingraten på

16,6 per 1000 fødsler, altså 1,66 %. Dette er en økning på 0,06 sammenlignet med året før

(73).

Figur 4. Antall flerlingefødsler totalt i Norge fra 1967 – 2015, hentet fra MFR, (35).

At tvillingraten, og da spesielt antallet dizygote har økt så signifikant, settes i sammenheng

med bruken av ART (40). I følge Tandberg et al. fant man derimot at tvillingraten i Norge er

signifikant økt også etter at man har ekskluderte faktorer som økende maternell alder og

bruken av ART. ART og alder kan derfor ikke alene forklare den økte forekomsten av

tvillinger, selv om det er hevet over en hver tvil at dette bidrar i stor grad. Artikkelen peker

også på at det i dag er stor enighet i fagmiljøet i Norge om tilbakeførsel av ett embryo

fremfor to i de fleste tilfeller, men at det på grunn av økende bruk av ART vil bidra til at den

høye flerlingeraten opprettholdes (72).

Bruk  av  assistert  befruktning  i  Norge    

Tall fra MFR viser en gradvis økning i antall barn født ved assistert befruktning i Norge fra

1995 og frem til i dag. Antall barn født ved bruk av ART i 2015 var 2054. Metodene som er

inkludert her er IVF, ICSI, kombinasjoner av de to forestående, samt ukjente eller ikke

0

200

400

600

800

1000

1200

1967

1969

1971

1973

1975

1977

1979

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

2009

2011

2013

2015

29

spesifiserte former for ART (74).

Figur 5. Antall fødte etter assistert befruktning i Norge fra 1990 - 2000

Forekomst  av  flerlinger  ved  ART    

Av barn født ved ART i 2015, utgjorde tvillinger 310 av disse. Det vil si en prosentvis andel

tvillinger på hele 15 % og dermed en tvillingrate på 7,5 %. Sammenlikner man disse tallene

med tall fra tidligere år, kan man se at fødselsraten etter bruk av ART har gått kraftig opp,

mens flerlingeraten har gått ned de siste 20 årene. Ser man f. eks på år 2001 utgjorde

flerlinger hele 43% av alle barn født ved ART. Samtidig kan man observere at flerlingeraten

ved ART har holdt seg nok så konstant de siste årene og ligger fremdeles over målet om 5 %

(74). I følge P. Fedorcsák (2017, personlig meddelelse) ligger insidensen av graviditet ved

DET er på ca. 40% og 1/4 av svangerskapene er tvillinger. Hvis man vil ha en tvillingrate på

< 5%, kan man følgelig ikke ha mer enn 20% DET.

30

Figur 6. Antall tvillinger, trillinger og enkeltfødte de siste 20 årene i Norge som følge av

assistert befruktning, tallene er hentet fra MFR, (74).

Praksis  for  tilbakeføring  av  embryo  ved  OUS    

Hvis vi ser på tilbakeføringen av antall embryoer (ET) de siste 20 årene gjort ved OUS, ser vi

en markant nedgang i tilbakeføring av 2 og 3 embryo (ET = 2, ET = 3) per forsøk og det

utføres SET (ET = 1) i over 70 % av tilfellene (75).

Figur 7. tilbakeførsel av antall embryo, henholdsvis ett, to og tre siste 20 år, (75).

0

500

1000

1500

2000

25001990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

Forekomst  av  flerlinger  ved  ART

alle  fødte enkeltfødte tvillingfødte trilling+

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

1995 2000 2005 2010 2015 2020

ET  =  1

ET  =  2

ET  =  3

31

Trender  i  Norden  

I 2014 gjorde danske Henningsen et. al et større kohortstudium som viser ulike trender

innenfor prøverørsbehandling i Norden (76). Data fra 62 379 enkeltfødte og 29 758 tvillinger

født mellom 1988 og 2007 fra fire nordiske land – Norge, Danmark, Finland og Sverige – ble

undersøkt. Disse barna var resultater av IVF, ICSI og frozen embryo transfer (FET).

Henningsen og medforskere viser blant annet at antall fødte tvillinger etter

prøverørsbehandling, har gått fra å være nokså konstant på 23 % mellom 1980-tallet og

begynnelsen av 2000-tallet, til nå å ha sunket i samtlige land. I 2006 var det størst forskjell i

andelen tvillinger født, mellom Danmark og Sverige med prosenter på henholdsvis 18,5 og

5,6 (76).

Figur 8. Andel tvillinger født etter assistert befruktning i fire nordiske land (76).

Den 10. verdensrapporten om assistert befruktning produsert av International Committee for

Monitoring Assisted Reprodutive Technologies (ICMART) ble lagt frem i mars 2015 Den

inneholder data samlet fra 58 land, inkludert Danmark, Sverige og Norge. Tall etter IVF og

ICSI viste at det i 2009 var følgende resultater for de nordiske landene med hensyn til SET,

DET og antall tvillingfødte:

32

SET DET Tvillinger (%)

Danmark 42 % 52,1 % 16,6 %

Finland 65,7 % 34,1 % 9,3 %

Norge 53,4 % 45,7 % 12 %

Sverige 70,7 % 29,3 % 7 %

Tabell 1: Andel SET og DET, samt andel tvillinger ved ART i Norden (77).

Tabellen viser at tvillingraten er på 8,3 % for Danmark, 4,7 % i Finland, 6 % i Norge og

3,5 % i Sverige. I Finland og Sverige – de to landene med > 65 % SET - er tvillingraten i

begge tilfeller under 5 % (77).

Retningslinjer  i  Sverige

Sverige utpeker seg det landet i verden med lavest tvillingrate etter assister befruktning. En

årsrapport for 2016 produsert for Nationellt kvalitetsregister for assisterad befruktning (Q-

IVF) viser til alle prøverørsbehandlingene som ble startet i Sverige i 2014. Rapporten viser at

andel SET i 2014 var 80 % for ferskt embryo og 94 % for fryst embryo (78).

Figur 9. Frekvens av tvillinger (eller flere, rød linje) og andel SET (i %, grønn linje) i Sverige

i 2014, (78).

Inseminasjon og befruktning utenfor kroppen er regulert i Sveriges lov om genetisk integritet

m.m. fra 2006 den åpner blant annet for eggdonasjon (79). Sverige er også et av få land i

Europa med lovregulering av antall embryo som kan tilbakeføres ved ART. I følge forskrifter

og retningslinjer om ”Användning av vävnader och celler i hälso- och sjukvården och vid

33

klinisk forskning m.m.” , 15§ skal det som hovedregel kun benyttes SET og DET kan bare

benyttes i enkelte tilfeller der risikoen for tvillinggraviditet bedømmes som svært liten (80).

Etter denne implementeringen har alle IVF-klinikker – offentlige og private – gått over til å

sette tilbake kun ett embryo, og i bare unntakstilfeller to (81).

34

Del  5:  Diskusjon  

Vi har i denne oppgaven sammenfattet de viktigste komplikasjonene ved

flerlingesvangerskap. Dette er til dels svært alvorlige komplikasjoner som bidrar til at

perinatal mortalitetsrate nesten firedobles ved tvillingsvangerskap sammenliknet med

enkeltsvangerskap. Forekomsten av alvorlige maternelle komplikasjoner bidrar til at den

maternelle mortaliteten er nesten tredoblet sammenliknet med et ukomplisert

ettbarnssvangerskap. I tillegg har vi belyst andre mindre kjente langtidskonsekvenser som

forsinket språkutvikling hos tvillinger, depresjon hos tvillingmødre og økte sykehuskostnader

for tvillinger det første leveåret.

Samtlige komplikasjoner oppstår hyppigere hos mødre og barn av

flerlingesvangerskap sammenliknet med mødre og barn av enkeltsvangerskap.

Komplikasjonene anses av mange som unødvendige ettersom flerlingesvangerskap kan – og

bør – unngås, og særlig ved assistert befruktning der antall tilbakeførte embryo er mulig å

kontrollere.

Det råder liten tvil om at den økte forekomsten av flerlinger i Norge kan settes i

sammenheng med antall tilbakeførte embryo ved IVF og ICSI. Den totale tvillingraten i

Norge hadde særlig en stor økning på begynnelsen av 1980-tallet. Denne økningen korrelerer

sterkt med introduksjonen av, og den stadig økende andelen, ART-behandling som benyttes.

Som det fremgår av tallene i denne oppgaven, har totalandelen fødsler etter ART steget fra

rundt 600 fødsler i 1995 til godt over 2000 fødsler i 2015.

Tallene fra resten av Skandinavia viser tilsvarende korrelasjon mellom antall innsatte

embryo ved ART, og andelen tvillingfødte. Denne sammenhengen er også forklart i mange av

studiene vi har gjennomgått i denne oppgaven. Enkelte studier, for eksempel et utført av

Tandberg et. al., konkluderer imidlertid med at den økende bruken av ART samt den generelt

økende maternelle alderen ikke alene kan forklare den økende tvilling- og flerlingetrenden,

men at assistert befruktning i stor grad har bidratt til utviklingen.

I tillegg skal det understrekes at enkeltfostre unnfanget ved ART også har en

signifikant øket risiko for komplikasjoner sammenliknet med enkeltfostre som er unnfanget

på naturlig vis, men at ART-tvillinger bærer en større risiko for komplikasjoner enn ART-

enkeltfødte. Dette skyldes tilbakeføring av mer enn ett embryo. ART-tvillinger ikke ser ut til å

ha noen økt risiko sammenliknet med naturlig unnfangede tvillinger, trolig fordi forekomsten

dizygote tvillinger er størst etter ART. Monozygote tvillinger kan også forekomme ved IVF,

35

muligens som følge av manipulasjon av oocytt eller embryo in vitro. Monozygote tvillinger

har høyere insidens av komplikasjoner generelt og TTS forekommer kun hos disse.

Forekomsten av monozygote er derimot mye lavere enn forekomsten av dizygote ved IVF og

ICSI. Å begrense andelen dizygote tvillinger ved ART anser vi derfor som det mest

gjennomførbare målet og der gevinsten er størst med tanke på reduksjon av komplikasjoner.

For å redusere forekomsten av komplikasjoner ved flerlinger født etter ART, er det

ønskelig at flerlingeraten er < 5 %. Tvillingraten ved ART i Norge har de senere årene holdt

seg nok så stabil rundt 6-7 %. Vi ser altså ikke den ønskede nedgangen pr. dags dato.

Bioteknologinemda påpekte allerede i 2007 at antall DET må reduseres for å senke

tvillingraten, og at SET bør være gullstandarden. Ønsker man en tvillingrate på < 5 %, kreves

en SET-rate på > 80 %. Undersøkelser vi har sett på nevner også at SET er langt mer

kostnadseffektivt enn DET.

Sverige har en SET-rate på > 65 %, og tilsvarende har de en tvillingrate på < 5 %.

Sveriges forskrift og retningslinjer omkring ART, regulerer bruken av DET, men angir ikke

et totalforbud. Oslo universitetssykehus (OUS) sine tall viser en SET-rate på > 70 %.

Man vet ikke hvorfor vårt naboland har en lavere forekomst av flerlinger. Hvis alle

helseforetak i Norge hadde fulgt samme praksis som OUS, med en såpass høy SET-rate,

skulle man tro at tvillingraten i Norge ville vært tilnærmet lik den vi ser i Sverige. En mulig

forklaring kan derfor være at ikke alle aktører i Norge har en like stor SET-ratio som OUS.

En svakhet ved vårt materiale er at vi ikke har tall for antall overførte embryoer fra alle

offentlige og private fertilitetsklinikker i Norge. Det hadde vært særlig interessant å

sammenlikne tall fra private klinikker. Disse er i større grad er avhengig av en høy

suksessrate for å ha fornøyde kunder og dette kan føre til at det settes tilbake flere embryoer

ad gangen. Årsaken til dette kan være at mange ufrivillig barnløse som tilsynelatende

har ”prøvd alt” selv ønsker å få tilbakeført to embryo, for å øke sjansen for graviditet eller for

å få to barn med en gang og slippe ytterligere ART-forsøk senere. Det kan også tenkes at det

ikke opplyses godt nok om de mulige komplikasjonene eller at det er vanskelig å tenke

rasjonelt rundt risikoen ved å tilbakeføre mer enn ett embryo.

Det bør være opp til fagpersoner å vurdere når en unntaksvis bør innsette to embryo.

Dette gjelder gjerne høyrisikokvinne og innsettelse av sette to embryo skal kun gjøres der

dette øker sjansen for at kvinnen får ett friskt barn. Det var tidligere anerkjent at ved

tilbakeføring av et større antall embryo vil suksessraten også være større. Men systematiske

undersøkelser vi har gjennomgått viser derimot, rimelig entydig, at sjansen for å få et

levendefødt barn ikke øker ved DET sammenliknet med flere enkeltforsøk med SET. Flere

36

forsøk med SET krever naturlig nok at embryo ved tilbakeføring er av høy kvalitet.

På bakgrunn av dette kan man på den andre siden argumentere for at tvillingraten

opprettholdes nettopp fordi ART nå benyttes på en pasientgruppe med stadig dårligere

prognose – par som tidligere falt utenfor behandlingsgruppen til ART. I disse tilfellene er det

særlig aktuelt med DET ettersom det øker sannsynligheten for et vellykket

befruktningsresultat. Det skjedde en kraftig nedgang i antall flerlinger fra 2003 i forbindelse

med Bioteknologiloven, men nå ser denne positive utviklingen ut til å ha stagnert.

Dette er med på å gi en glidende overgang til det neste aspekt ved denne diskusjonen;

nemlig hvorvidt et regelverk er ønskelig og nødvendig i Norge. Som også

Bioteknologinemda påpekte – må det gjøres en medisinsk, individuell vurdering i hvert

enkelt tilfelle. Dette vanskeliggjør et regelverk rundt tilbakeføring av et visst antall embryo,

da disse oppveiingene må vurderes ut i fra parets forutsetninger og deres årsaker til

subfertilitet. Mye tyder derimot på at det kan være et behov for et sett felles utformede

retningslinjer som gjelder spesielt for Norge, offentlige som private klinikker, og som

beskriver kriterier for hvilke tilfeller som bør anses som kandidater for DET eller ikke i

fremtiden. Pr. januar 2017 finnes ikke slike overordnede anbefalinger i Norge.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37

Konklusjon    

I denne oppgaven har vi forsøkt å besvare spørsmålene vi stilte innledningsvis: Hvorfor

anses flerlingesvangerskap som et uønsket resultat av assistert befruktning og hvordan kan

det begrenses? Komplikasjonene er, som beskrevet og nevnt flere ganger, hovedsakelig

knyttet til den økte andelen av tvilling- og flerlingesvangerskap etter bruk av ART. Selv om vi

i Norge lever med ett av verdens beste helsevesen, er enkelte av disse komplikasjoner

potensielt både dødelige og alvorlige for mor og barn. Dette er viktig for å understreke at

flerlingesvangerskap = risikosvangerskap, og at disse bør unngås i den grad det lar seg gjøre.

Det hersker dessuten en bred enighet i det internasjonale infertilitetsmiljøet om at det i de

fleste tilfeller er mest gunstig og minst risikofylt å anvende SET. Likevel er tvillingraten i

Norge > 6 %, et tall som er dobbelt så høyt som i Sverige. Vi tror årsakene til den

opprettholdte tvillingraten kan skyldes at DET fremdeles er i delvis utstrakt bruk i enkelte

klinikker, og at kvinner som tidligere ble holdt utenfor ART grunnet for dårlig prognose, nå er

inkludert i fertilitetsbehandlingen.

Vi mener å ha fremlagt gode holdepunkter for at komplikasjonsforekomsten ved ART

i stor grad er knyttet til den økte forekomsten av flerlinger, og at det av denne grunn bør være

et mål for ART-behandlingen å begrense antall flerlingesvangerskap.

Det å gi ufrivillige barnløse ett friskt barn må være det overordnede målet ved ART-

behandling. Og vi tror utforming av felles retningslinjer for ART-praksis hos alle

fertilitetsklinikker i Norge vil kunne bidra til nedgang i antall flerlingesvangerskap i Norge i

fremtiden.

 

38

Litteraturliste

1. Statistisk sentralbyrå (2016). Fødte, 2015.[Hentet 02.01.2017 ]. Tilgjengelig fra: http://www.ssb.no/befolkning/statistikker/fodte.

2. Helsedirektoratet, avdeling bioteknologi og helserett (2015). Evaluering av bioteknologiloven 2015. Oslo.

3. Statistisk sentralbyrå (2015). Fødte, 2015: samlet fruktbarhetstall, kvinner, etter fylke [Hentet 20.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://www.ssb.no/befolkning/statistikker/fodte/aar/2016-03-09?fane=tabell&sort=nummer&tabell=258702.

4. Fertility Coalition (2017). A woman’s age affects her fertility. [Hentet 02.01.2017]. Tilgjengelig fra: http://yourfertility.org.au/for-women/age/.

5. Neri QV, Lee B, Rosenwaks Z, Machaca K, Palermo GD. (2014). Understanding fertilization through intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Cell Calcium. 2014;55(1):24-37.

6. Dunson DB, Baird DD, Wilcox AJ, Weinberg CR. (1999). Day-specific probabilities of clinical pregnancy based on two studies with imperfect measures of ovulation. Hum Reprod. 1999;14(7):1835-9.

7. Düring VV, Hentemann M.A. (2009). Infertilitet. Veileder i generell gyekologi: Norsk gynekologisk foreneing, den norske legeforeningen. [03.01.2017] Tilgjengelig fra: http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veiledere/veileder-i-generell-gynekologi-2009/infertilitet/.

8. Mascarenhas MN Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA. (2012). National, Regional, and Global Trends in Infertility Prevalence Since 1990: A Systematic Analysis of 277 Health Surveys. PLOS medicin 2012;9(12).

9. Taylor A. (2003). ABC of subfertility: extent of the problem. BMJ. 2003;327(7412):434-6.

10. Nesheim B. Menarke (2014). Store medisinske leksikon. [Hentet 11.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/menarke.

11. Nesheim B. (2016). Menopause. Store medisinske leksikon. [Hentet 11.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/menopause.

12. American Society of reproductive medicine (2012). Age and fertility. In: medicine ASor, editor. Alabama: American Society for Reproductive Medicine; 2012.

13. Te Velde ER, Pearson PL. (2002). The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update. 2002;8(2):141-54.

14. Visser JA, de Jong FH, Laven JS, Themmen AP. (2006). Anti-Mullerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction. 2006;131(1):1-9.

39

15. Hamilton-Fairley D, Taylor A. (2003). Anovulation. BMJ. 2003;327(7414):546-9.

16. Store medisinske leksikon (2017). Amenoré. [Hentet 27.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/amenor%C3%A9.

17. Giviziez CR, Sanchez EG, Approbato MS, Maia MC, Fleury EA, Sasaki RS. (2016). Obesity and anovulatory infertility: A review. JBRA Assist Reprod. 2016;20(4):240-5.

18. Nesheim B. (2016). Endometriose Store medisinske leksikon. [Hentet 20.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/endometriose.

19. Hart R. (2003). Unexplained infertility, endometriosis, and fibroids. BMJ. 2003;327(7417):721-4.

20. Holck P. (2014). Eggleder. Store medisnske leksikon. [Hentet: 27.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/eggleder.

21. Store Norske Leksikon (2014). Eggleder: zologi. [hentet 26.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://snl.no/eggleder%2Fzoologi.

22. Schuchardt L, Rupp J. (2016). Chlamydia trachomatis as the Cause of Infectious Infertility: Acute, Repetitive or Persistent Long-Term Infection? Curr Top Microbiol Immunol.

23. Ades AE, Price MJ, Kounali D, Akande VA, Wills GS, McClure MO, et al. (2017). Proportion of Tubal Factor Infertility due to Chlamydia: Finite Mixture Modeling of Serum Antibody Titers. Am J Epidemiol.

24. Hirsh A. (2003). Male subfertility. BMJ. 2003;327(7416):669-72.

25. Aboutorabi R, Asghari M, Bakhteyari A, Baghazadeh S, Mostafavi FS. (2016). PROTAMINE1 and PROTAMINE2 genes expression in the sperms of oligoasthenospermic individuals and intrauterine insemination candidates couples: Is there any significant differences? Adv Biomed Res. 2016;5:164.

26. Rowell P, Braude P. (2003). Assisted conception. I--General principles. BMJ. 2003;327(7418):799-801.

27. Bogstad J. (2010). Ovariel hyperstimulationssyndrom (OHSS). gyncph.dk: Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling, Hvidovre Hospital. [Hentet 27.01.2017]. Tilgjengelig fra: http://www.gyncph.dk/procedur/gyn/hypstim.htm.

28. Norsk legemiddelhåndbok (2015). L2.4.1 Anastrozol, letrozol. [Hentet 20.01.2017]. Tilgjengelig fra: http://legemiddelhandboka.no/Legemidler/41753.

29. Braude P, Rowell P. (2003). Assisted conception. II--in vitro fertilisation and intracytoplasmic sperm injection. BMJ. 2003;327(7419):852-5.

30. Ødegard L, Rogne S. (2007) Brev til Helse- og omsorgsdepartimentet: Reduksjon i antall flerlingsvangerskap etter assisert befruktning. Bioteknologinemda. [Hentet 27.01.17]. Tilgjengelig fra: http://www.bioteknologiradet.no/filarkiv/2010/07/2007_05_19-brev_til_HOD_om_SET.pdf

40

31. European Society of Human Reproduction and Embryology (2015). Revised guidelines for good practice in IVF laboratories.

32. Johannessen T. (2014). Flerlingsvangerskap. Norsk elektronisk legehåndbok. [Hentet 20.01.17]. Tilgjengelig fra: https://legehandboka.no/handboken/kliniske-kapitler/obstetrikk/tilstander-og-sykdommer/risikofaktorer-i-svangerskapet/flerlingesvangerskap/.

33. Heiberg A. (2014). Trillinger. Store medisinske leksikon. [Hentet 24.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/trillinger.

34. Cunningham FG. Et al. (2014). Williams obstetrics. 24th edition. ed. New York: McGraw-Hill Medical; 2014. xviii, 1358 pages p.

35. Medisinsk fødselsregister, Folkehelseinstituttet. (2015). F1b: antall enkelt- og flerfødsler 1979-2015. [Hentet 17.01.2017]. Tilgjengelig fra: http://statistikk.fhi.no/mfr/.

36. Bortolus R, Parazzini F, Chatenoud L, Benzi G, Bianchi MM, Marini A. (1999). The epidemiology of multiple births. Hum Reprod Update. 1999;5(2):179-87.

37. Børdahl PE, Johansen SL, Iversen JK, Tappert C. (2014). Tvillinger. Veileder i fødselshjelp. [Hentet 20.12.2016]. Tilgjengelig fra: http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veiledere/Veileder-i-fodselshjelp-2014/Tvillinger/.

38. Monahan P. (2016). Having fraternal twins is in your genes—and in your hormones. Science. [Hentet 20.01.2017]. Tilgjengelig fra: http://www.sciencemag.org/news/2016/04/having-fraternal-twins-your-genes-and-your-hormones.

39. Multiple gestation pregnancy. The ESHRE Capri Workshop Group. Hum Reprod. 2000;15(8):1856-64.

40. Murray SR, Norman JE. (2014). Multiple pregnancies following assisted reproductive technologies--a happy consequence or double trouble? Semin Fetal Neonatal Med. 2014;19(4):222-7.

41. Chasen ST, Chervenak F.A. (2016). Twin pregnancy: Prenatal issues UpToDate. [Hentet 17.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://www.uptodate.com/contents/twin-pregnancy-prenatal-issues - H57552779.

42. Klungsøyr KS, R. (2016). Perinatal dødelighet - faktaark med statistikk om dødsfall ved fødselen 2015 [Hentet 21-01-2017]. Tilgjengelig fra: https://www.fhi.no/hn/dod/perinatal-dodelighet---faktaark-med/.

43. Sutcliffe AG, Derom C. (2006). Follow-up of twins: health, behaviour, speech, language outcomes and implications for parents. Early Hum Dev. 2006;82(6):379-86.

44. Maltau J, Molne K, Nesheim B. (2015). Obstetrikk og gynekologi. 3. utg. ed. Oslo: Gyldendal akademisk.

45. Nesheim B. (2014). Prematur fødsel. Store medisinske leksikon. [Hentet 17.01.2017].

41

Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/prematur_f%C3%B8dsel.

46. Goldenberg RL et al. (2008). Epidemiology and causes of preterm birth. The lancet. 2008;371(9606):75-84.

47. Staff A, Harsem N.K, Roald B, Stær-Jensen J, Jeansson, S. (2008). Placenta. Veileder i generell gyekologi: Norsk gynekologisk foreneing, den norske legeforeningen. [Hentet 11.12.2016]. Tilgjengelig fra: http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veiledere/veileder-i-fodselshjelp-2008/kapittel-40-placenta/.

48. Ebbing C, Kiserud T, Johnsen SL, Albrechtsen S, Rasmussen S.(2013). Prevalence, risk factors and outcomes of velamentous and marginal cord insertions: a population-based study of 634,741 pregnancies. PLoS One. 2013;8(7):e70380.

49. Seip M, Gjerstad L. (2016). Cerebral Parese. Store medisinske leksikon. [hentet 11.01.17]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/cerebral_parese.

50. Petterson B, Nelson KB, Watson L, Stanley F. (1993). Twins, triplets, and cerebral palsy in births in Western Australia in the 1980s. BMJ. 1993;307(6914):1239-43.

51. Day MC, Barton JR, O'Brien JM, Istwan NB, Sibai BM. (2005). The effect of fetal number on the development of hypertensive conditions of pregnancy. Obstet Gynecol. 2005;106(5 Pt 1):927-31.

52. Schwartz DB, Daoud Y, Zazula P, Goyert G, Bronsteen R, Wright D, et al. (1999). Gestational diabetes mellitus: metabolic and blood glucose parameters in singleton versus twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 1999;181(4):912-4.

53. Roach VJ, Lau TK, Wilson D, Rogers MS. (1998). The incidence of gestational diabetes in multiple pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1998;38(1):56-7.

54. Henderson CE, Scarpelli S, LaRosa D, Divon MY. (1995). Assessing the risk of gestational diabetes in twin gestation. J Natl Med Assoc. 1995;87(10):757-8.

55. Wisløff F. (2017). Anemi. Store medisinske leksikon. [Hentet: 19.01.17]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/anemi.

56. Ombelet W, De Sutter P, Van der Elst J, Martens G. (2005). Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction--the Belgian project. Hum Reprod Update. 2005;11(1):3-14.

57. Norwitz ER, Edusa V, Park JS. (2005). Maternal physiology and complications of multiple pregnancy. Semin Perinatol. 2005;29(5):338-48.

58. Nesheim B. (2016). Spontanabort. Store medisinske leksikon. [hentet 11.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/spontan_abort.

59. Wollen A, Skulstad SM. (2009). Spontanabort. Norsk gynekologisk forening. [hentet 11.01.2017]. Tilgjengelig fra: http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veiledere/veileder-i-generell-gynekologi-2009/spontanabort/.

60. Nesheim B. (2014). Fostervann. Store medisinske leksikon. [Hentet 11.01.2014].

42

Tilgjengelig fra: https://sml.snl.no/fostervann.

61. Nyflot LT, Sandven I, Oldereid NB, Stray-Pedersen B, Vangen S. (2016). Assisted reproductive technology and severe postpartum haemorrhage: a case-control study. BJOG. 2016.

62. Van Balen F. (1996). Child-rearing following in vitro fertilization. J Child Psychol Psychiatry. 1996;37(6):687-93.

63. Mushin D, Spensley J, Barreda-Hanson M. (1985). Children of IVF. Clin Obstet Gynaecol. 1985;12(4):865-76.

64. Cook R, Bradley S, Golombok S. (1998). A preliminary study of parental stress and child behaviour in families with twins conceived by in-vitro fertilization. Hum Reprod. 1998;13(11):3244-6.

65. Thorpe K, Golding J, MacGillivray I, Greenwood R. (1991). Comparison of prevalence of depression in mothers of twins and mothers of singletons. BMJ. 1991;302(6781):875-8.

66. Fiddelers AA, Dirksen CD, Dumoulin JC, van Montfoort AP, Land JA, Janssen JM, et al.(2009). Cost-effectiveness of seven IVF strategies: results of a Markov decision-analytic model. Hum Reprod. 2009;24(7):1648-55.

67. Van Heesch MM, van Asselt AD, Evers JL, van der Hoeven MA, Dumoulin JC, van Beijsterveldt CE, et al. (2015). Cost-effectiveness of embryo transfer strategies: a decision analytic model using long-term costs and consequences of singletons and multiples born as a consequence of IVF. Hum Reprod. 2016;31(11):2527-40.

68. Van Heesch MM, Evers JL, van der Hoeven MA, Dumoulin JC, van Beijsterveldt CE, Bonsel GJ, et al. (2015). Hospital costs during the first 5 years of life for multiples compared with singletons born after IVF or ICSI. Hum Reprod. 2015;30(6):1481-90.

69. Abusheikha N, Salha O, Sharma V, Brinsden P. (2000). Monozygotic twinning and IVF/ICSI treatment: a report of 11 cases and review of literature. Hum Reprod Update. 2000;6(4):396-403.

70. Otsuki J, Iwasaki T, Katada Y, Sato H, Furuhashi K, Tsuji Y, et al. (2016). Grade and looseness of the inner cell mass may lead to the development of monochorionic diamniotic twins. Fertil Steril. 2016;106(3):640-4.

71. Pandian Z, Marjoribanks J, Ozturk O, Serour G, Bhattacharya S. (2013). Number of embryos for transfer following in vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection. Cochrane Database Syst Rev. 2013(7):CD003416.

72. Tandberg A, Bjorge T, Bordahl PE, Skjaerven R. (2007). Increasing twinning rates in Norway, 1967-2004: the influence of maternal age and assisted reproductive technology (ART). Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(7):833-9.

73. Statistisk sentralbyrå (2015). Fødte, 2015: enkeltfødsler og flerfødsler. [Hentet 17.01.2017]. Tilgjengelig fra: https://www.ssb.no/befolkning/statistikker/fodte/aar/2016-03-09?fane=tabell&sort=nummer&tabell=258703.

43

74. Medisinsk fødselsregister, folkehelseinstituttet (2015). Fødte barn i Norge etter bruk av assistert befruktning 1984-2015. [hentet 17.01.2017]. Tilgjengelig fra: Available from: http://statistikk.fhi.no/mfr/.

75. Fedorcsák P. (2017). Statistikk for tilbakførsel av antall embryo ved OUS. IVF-klinikken, OUS.

76. Henningsen AA, Gissler M, Skjaerven R, Bergh C, Tiitinen A, Romundstad LB, et al. (2015). Trends in perinatal health after assisted reproduction: a Nordic study from the CoNARTaS group. Hum Reprod. 2015;30(3):710-6.

77. Dyer S, Chambers GM, de Mouzon J, Nygren KG, Zegers-Hochschild F, Mansour R, et al. (2016). International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies world report: Assisted Reproductive Technology 2008, 2009 and 2010. Hum Reprod. 2016;31(7):1588-609.

78. Nationellt kvalitetsregister för assisterad befruktning (2016). Årsrapport 2016: RESULTAT – TRENDER – ÖPPNA JÄMFÖRELSER. [hentet 20.01.2017]. Tilgjengelig fra: www.qivf.se.

79. Lag om genetisk integritet (2006). Lag av 2006:351 om genetisk integritet m.m. Socialdepartementet, Riksforvaltningen.

80. Socialstyrelses förskrifter (2009). SOSFS 2009:32 Användning av vävnader och celler i hälso- och sjukvården och vid klinisk forskning m.m.

81. Neiminen K. (2015). Behandlingar vid ofrivillig barnlöshet. [hentet 20.01.2017]. Tilgjengelig fra: http://www.1177.se/Fakta-och-rad/Behandlingar/Behandlingar-vid-ofrivillig-barnloshet/.