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DESARROLLO,
CARACTERIZACIÓN Y
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE UNA SOLUCIÓN DE
PROPRANOLOL 1 mg/mL
PARA SU EMPLEO EN
FORMULACIÓN MAGISTRAL
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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Índice:
1. Justificación del proyecto
1.1. Objetivos
1.2. Viabilidad
1.3. Participación
Ámbito y distribución geográfica de las acciones
1.4. Recursos
2. Método de obtención de la información
3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)
4. Propuesta de PNT
5. Propuesta de información al paciente.
6. Estudio Tecnológico.
6.1. Introducción
6.2. Materiales y métodos
6.3. Resultados y discusión
6.4. Conclusiones
7. Bibliografía
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO
En el I Symposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para
Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en
pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el
estudio de medicamentos dirigidos a los niños.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de
medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el
prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de
estudios que avalen su uso).
A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está
prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,
ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.
El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones
distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia
hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.
Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia
pediátrica.
La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien
por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su
tratamiento.
Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al
año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el
último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado
“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a
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los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de
salud.
Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007
entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento
1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los
niños en Europa al:
- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17
años,
- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones
éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la
población pediátrica, y
- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los
niños.
Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la
autorización de medicamentos para uso en adultos.
El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los
medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos
nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de
edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación
Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos
necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para
apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser
presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA
(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.
El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,
desde el nacimiento hasta la adolescencia.
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A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable
económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas
para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta
población el que necesita de formas líquidas.
Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la
posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en
medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades
crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias
durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia
determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas
magistrales.
Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas
farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una
dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y
posibilidad de administración por sonda nasogástrica.
La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación
magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar
adecuadamente.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral
se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas
de farmacia.
Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el
inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de
errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en
pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones
adecuadas.
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Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia
Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.
A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como
fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en
cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como
preparados oficinales.
Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos
orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,
estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,
biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del
farmacéutico y un seguimiento del paciente.
Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y
microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,
de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,
sobre estos medicamentos.
Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido
el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas
más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único
a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.
Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del
Symposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de
estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.
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Objetivos del proyecto
Los objetivos del proyecto son:
a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en
hospitales y farmacia comunitaria,
b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de
esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,
excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su
idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,
c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.
d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)
correspondiente a cada una de dichas variantes.
e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de
comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.
f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,
conservación, facilidad de administración, coste.
g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se
consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.
h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes symposium, congresos,
jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos
estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…
i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas
comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.
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j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima
actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o
Preparados Oficinales según proceda.
Viabilidad del proyecto y Participación
Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.
Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de
los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium
celebrada el pasado 16 de abril de 2009.
Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de
Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del
Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de
Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se
dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas
de Andalucía (AFA).
Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO
DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la
formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y
difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de
personal y edición de publicaciones especializadas.
Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este
proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en
atender esa necesidad.
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Ámbito y distribución geográfica de las acciones.
Hay que distinguir dos tipos de acciones.
Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más
adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la
Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones
de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en
farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla
y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen
Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de
Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el
Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de
control de Acofarma y Grupo Fagrón, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.
La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de
Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando
incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.
Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.
En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la
personas destinatarias del proyecto.
Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de
estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y
respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada
preparación.
Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación
aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el
territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir
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medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con
aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.
No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.
Concordancia con los planes, procesos y programas de salud
El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes
pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.
Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital
y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación
pediátrica de calidad.
Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con
el fin de reducir la desigualdad en salud.
El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en
materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación
específica, como ya se ha comentado.
La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma
medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el
medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan
elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.
Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo
el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se
establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.
Además, entre las conclusiones del Symposium antes mencionado, que están
pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a
los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de
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Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de
aportación reducida.
Recursos
Humanos
La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,
tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I
Symposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su
segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los
organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel
nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.
En la Comisión Permanente que tras el Symposium se forma, se encuentran
Jefes de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en
oficinas de farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en
dirección de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima,
responsables del laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….
La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:
- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..
- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria
- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.
Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga
- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable laboratorio de galénica del Ilustre Colegio
de Farmacéuticos de Málaga
- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.
- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla
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- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.
Universidad de Granada
- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia
y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,
Málaga
- Lda. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.
Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil Málaga, Complejo Carlos
Haya.
- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,
- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico
Nestares.
- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.
Granada.
- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.
Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.
- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.
- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.
Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de
Barcelona.
- Dra. Aurora Fernández Polo, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.
Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de
Barcelona.
- Dra. Maria del Carmen Dávila Pousa, farmacéutica especialistas en Farmacia
Hospitalaria. Complexo Hospitalario de Pontevedra.
- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Director técnico ACOFARMA. Barcelona
- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona
- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.
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- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia
Santamaría Granada.
En sus trabajos, esta comisión, esta auxiliada desde el punto de vista
administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de
Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado
experto en derecho farmacéutico.
Materiales
Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de
Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.
Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de
formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los
miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de
Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.
Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha
dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama
en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
Granada, Sevilla y La Laguna.
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2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN
Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia
Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por
considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.
Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían
algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un
total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo
posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del
GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo
todas las de Andalucía.
Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros
acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado
de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.
Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para
conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la
formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información
de los PNT de los siguientes principios activos:
captoprilo, enalaprilo, espironolactona, furosemida, ranitidina y propranolol
No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro
reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.
Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la
presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:
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- Hospitales de Andalucía.
(Tabla I)
- Hospitales con representante en el GEFP.
(Tabla II)
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- Otros hospitales.
(Tabla III)
- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.
(Tabla IV)
En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el
objetivo derivado del I symposium en Pediatría para la unificación de criterios, será
previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de
los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la
información solicitada.
Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de
los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,
respectivamente, llegando al 74.19% del total, y teniendo en cuenta la participación de
los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
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Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se
preveen unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y
reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este
trabajo.
La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de
forma más clara en el siguiente mapa, donde
Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,
hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas
no han respondido.
Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia
Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,
Pennsylvania.
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Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación
especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical
Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com
Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los
compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se
hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.
Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones
que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más
elaboradas.
Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se
recogía:
Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los
mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y
cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los
criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.
Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la
comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus
formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.
Los criterios generales para la selección del PNT son:
• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.
• Estabilidad de la formulación
• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más
sencillas.
• Excipientes : Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo
• Un solo procedimiento para cada principio activo
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En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas
magistrales más frecuentemente utilizadas
Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo
esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos
ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e
inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el
desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.
El contenido de los informes recogen:
- la dosis habitual formulada,
- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),
- la composición cuali y cuantitativa,
- la concentración de la misma,
- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,
- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para
el principio activo.
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3. MONOGRAFÍA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: PROPRANOLOL ClH
NOMENCLATURA
DOE Propranolol
Formula química IUPAC: (RS)-1-(isopropilamino)-3-(naftalen-1-iloxi)propan-2-ol
Formula molecular: C16H21N O 2 Pm 259.34 g/mol
El CAS, Código del Chemical Abstracts del Propranolol es el 525-66-6
Propranolol. Estructura química
Aspecto físico
Polvo microcristalino blanco, con ligerísimo olor.
Punto de fusión
Entre 163 – 166 ºC
PROPIEDADES ESTRUCTURALES
Solubilidad
El propranolol es soluble en agua (1:20), etanol (1:20), ligeramente soluble en
cloroformo y prácticamente insoluble en éter.
Estabilidad
El propranolol en soluciones acuosas se descompone con oxidación de la cadena de
isopropilamina, acompañada de una reducción del pH y decoloración de la solución
Las soluciones son más estables a pH 3,0 y se descomponen rápidamente cuando son
alcalinas
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Conservación
Conservar a una Tª de 25ºC. El margen de variabilidad es de 15 a 30ºC
Identificación y control de calidad
Debe de cumplir RFE monografía nº0568
MECANISMO DE ACCION:
El propranolol es un beta bloqueante no selectivo, es decir, bloquea la acción de la
epinefrina tanto en receptores adrenérgicos β1 y receptores adrenérgicos β2. Tiene poca
actividad simpaticomimética intrínseca, aunque tiene una fuerte actividad
estabilizadora de membranas a altas dosis. El efecto antagonista de receptores
adrenérgicos es exclusivo del L-propranolol, más no del D-propranolol, pero ambos
tienen efectos anestésicos locales. Igual que ocurre con otros antagonistas beta-
adrenérgicos, el propranolol compite con los neurotransmisores adrenérgicos con
estructura de catecolamines en el lugar de unión a los receptores del simpático. De esta
forma bloquea la neuroestimulación simpática en el músculo liso vascular y en el
corazón, donde abundan estos receptores. La consecuencia de este bloqueo es una
reducción de la frecuencia cardiaca tanto en reposo como durante el ejercicio, así como
una disminución de la presión arterial tanto sistólica como diastólica. Por este motivo,
el propranolol puede producir una hipotensión ortostática
La reducción del gasto cardíaco producida por el bloqueo beta-1 es, a menudo contrarrestada por un moderado aumento de la resistencia periférica vascular que incluso puede ser aumentada por el bloqueo de los receptores beta-2. Por este motivo, la reducción de la presión arterial diastólica producida por los bloqueantes beta inespecíficos es menor que la producida por los bloqueantes selectivos beta-1. Adicionalmente, el bloqueo de los receptores beta-2 puede antagonizar la relajación de los músculos bronquiales, llegando a provocar un broncoespasmo.
La utilidad del propranolol en el tratamiento de la hipertensión se deben a una serie de
efectos: un efecto inotrópico negativo que reduce el gasto cardíaco tanto en reposo
como durante el ejercicio; un efecto cronotrópico negativo que reduce la frecuencia
cardiaca; la supresión de la secreción de la renina por los riñones y la reducción de la
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salida de neurotransmisores simpáticos del sistema nervioso central. Esto indica que el
propranolol actúa sobre la presión arterial mediante múltiples mecanismos.
Las acciones farmacológicas del propranolol también pueden ser útiles en el
tratamiento de la angina estable. Por sus efectos cronotrópicos negativos, se reduce la
demanda de oxígeno por parte del miocardio, aumentando la resistencia al ejercicio y
reduciendo la frecuencia de las crisis anginosas y de los requerimientos de nitratos.
También se ha señalado que el propranolol mejoraría el suministro de oxígeno a los
tejidos al disminuir la afinidad de la hemoglobina hacia el oxígeno y que interferiría
con el flujo de iones calcio que participan en la agregación plaquetaria.
El propranolol (y otros beta-bloqueantes no selectivos) reducen la presión en la vena
porta y el flujo de sangre de la circulación colateral portosistémica y de la región
esplénica. Por este motivo, el propranolol se ha utilizado para tratar la hipertensión
portal y para prevenir el sangrado de las várices esofágicas.
El propranolol bloquea los receptores beta localizados en la superficie de las células
juxtaglomerulares, lo que reduce la secreción de renina, la cual, a su vez afecta al
sistema renina-angiotensina-aldosterona, con la correspondiente disminución de la
presión arterial. Como los niveles de renina se encuentran elevados en las crisis de
escleroderma renal, el propranolol ha sido utilizado para tratar la disminución de la
función renal en los pacientes con esta condición.
El propranolol es utilizado en el tratamiento de la prevención de los ataques de
migraña, explicándose esta acción a través de diversos mecanismos: la inhibición de la
secreción de renina interfiere con la lipolisis producida por las catecolaminas. A su vez,
el descenso de la lipolisis interfiere con la síntesis de ácido araquidónico y en
consecuencia en la producción de prostaglandinas inductoras de las migrañas. La
reducción de la síntesis de prostaglandinas explica también la inhibición de la adhesión
de las plaquetas inducida por catecolaminas.
En la tirotoxicosis el propranolol actúa de dos maneras diferentes, cada una de ellas
mediada por uno de los isómeros ópticos del fármaco. El L-propranolol produce un
efecto beta-bloqueante y mejora los síntomas asociados a la tirotoxicosis, tales como las
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palpitaciones, el tremor, la ansiedad y la intolerancia al calor. Por su parte, el D-
propranolol bloquea la conversión de tiroxina T3 a T4.
El propranolol se utiliza en el tratamiento del tremor hereditario o esencial. Su efecto
beta-bloqueante controla los movimientos involuntarios oscilatorios y rítmicos,
reduciendo la amplitud de estos aunque no su frecuencia. Aunque el mecanismo de
esta acción no ha sido dilucidado, se cree que el efecto antitremorogénico del
propranolol se debe a un bloqueo de los receptores beta-2 periférico.
El propranolol puede reducir los síntomas periféricos de la ansiedad de tipo somático,
como las palpitaciones o el tremor, pero es menos eficaz en el control de los
componentes psicológicos de esta enfermedad.
FARMACOCINETICA
El propranolol se administra por vía oral o intravenosa. Después de la administración de un comprimido de la formulación normal de propranolol, la dosis se absorbe casi por completo alcanzándose las concentraciones máximas en 60-90 minutos. La presencia de alimentos puede retrasar la absorción del propranolol pero no la cantidad total absorbida. Después de una formulación de liberación sostenida, la biodisponibilidad disminuye, y la absorción se retrasa, alcanzándose el pico de concentraciones plasmáticas a las 6 horas. Después de una dosis intravenosa, los efectos farmacológicos se manifiestan de inmediato y se mantienen durante 2 a 4 horas.
El propranolol es un fármaco muy lipófilo y, en consecuencia, se distribuye
ampliamente por todo el cuerpo. Atraviesa fácilmente la placenta y la barrera
hematoencefálica y se excreta en la leche materna. El fármaco se une notablemente a las
proteínas del plasma, siendo superior al 90% su unión a la albúmina. No es eliminado
significativamente por hemodiálisis.
El propranolol experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, siendo
dependiente del flujo de sangre en el hígado. Antes de alcanzar la circulación
sistémica, el fármaco satura puntos de anclaje inespecíficos del hígado. El principal
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metabolito del propranolol, el 4-hidroxipropranolol es farmacológicamente
equipotente al fármaco inicial, pero su eliminación es mucho más rápida,
especialmente al comienzo de un tratamiento oral. Por vía intravenosa o después de un
tratamiento crónico, este metabolito es producido en menor cantidad. En conjunto se
conocen al menos 8 metabolitos del propranolol, existiendo importantes diferencias
entre grupos étnicos en lo que se refiere al comportamiento metabólico de este
fármaco, lo que puede explicar la diferencia observada en la eficacia en algunas
ocasiones.
El propranolol se elimina principalmente por vía renal, sobre todo en forma de
metabolitos. Sólo del 1 al 4% de la dosis del fármaco sin alterar se recupera en las
heces. La semi-vida de eliminación del propranolol oscila entre 2 y 6 horas,
aumentando durante las administraciones crónicas, debido probablemente a un efecto
de saturación hepática y/o a una reducción del aclaramiento renal. En los pacientes
con extensa disfunción renal, la reducción de la excreción urinaria queda compensada
por un aumento de la eliminación fecal.
TOXICIDAD:
No hubo evidencia de efectos carcinogénicos en estudios realizados en rata y ratón, de
2 años de duración, en los que se administraron dosis de 50 a 1.350 mg/kg/día de
captopril. Los estudios de toxicidad crónica oral se realizaron en rata, ratón, perro y
mono.
Los efectos tóxicos relevantes y relacionados con el fármaco incluyen: alteración de la
hematopoyesis, toxicidad renal, erosión/ulceración gástrica y alteraciones de los vasos
sanguíneos retinianos.
INDICACIONES y POSOLOGIA
Tratamiento de la hipertensión:
Administración oral (formulación normal)
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• Adultos: Inicialmente, 40 mg dos veces al día, aumentando la dosis cada 3 a 7
días hasta llegar a 160-480 mg/día en 2 o 3 administraciones La dosis máximas
recomendadas son de 640 mg/día
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes con un aumento de las
dosis más conservador. Las dosis máximas son igualmente de 640 mg/día. En
general los ancianos muestran un comportamiento poco predecible frente a los
beta-bloqueantes
• Niños: inicialmente de 0.5 a 1 mg/kg en 4 dosis. Las dosis usuales son de 1-5
mg/kg/día repartidas en 4 administraciones. Las dosis máximas recomendadas
son de 8 mg/kg/día
Administración oral (formulación de liberación sostenida)
• Adultos: inicialmente 80 mg una vez al día. Estas dosis se pueden aumentar a
intervalos de 3 a 7 días hasta 120-160 mg/día una vez al día. Las dosis máximas
recomendadas son de 640 mg/día
• Ancianos: misma posología que los adultos más jóvenes
• Niños: la seguridad y eficacia de esta formulación no han sido establecidas
Tratamiento de la angina de pecho crónica estable:
Administración oral
• Adultos: inicialmente 10-20 mg 2 a 4 veces al día, aumentando progresivamente
las dosis hasta 160-320 mg/día repartidos en dos 2 a 4 administraciones
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes iniciando y escalando
las dosis de forma más conservadora. En general, la respuesta a los beta-
bloqueantes en los ancianos no es muy predecible
Administración oral (formulación de liberación sostenida)
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• Adultos: inicialmente 80 mg una vez al día, aumentando la dosis a intervalos
de 3 a 7 días hasta los 160-320mg/día
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes, escalando las dosis
con precaución
Tratamiento de la angina inestable
Administración intravenosa seguida de administración oral:
• Adultos: inicialmente 0.5-1 mg iv seguidos a las 1-2 horas de 40 -80 mg por vía
oral cada 6-8 horas. Las guías clínicas recomiendan reservar la vía intravenosa
para los pacientes con elevado riesgo
Tratamiento del fluter o fibrilación auricular:
Administración intravenosa
• Adultos: la dosis usual es de 1-3 mg iv administrados a una velocidad no
superior a 1 mg/min. Puede administrarse una segunda dosis si fuese necesario
a los 2-3 minutos monitorizando cuidadosamente la frecuencia cardiaca y la
presión arterial. Posteriormente, pueden darse dosis adicionales cada 4-6 horas.
En general, las dosis se escalan hasta mantener una frecuencia ventricular de 70
a 90 latidos/min.
• Ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes con una repetición más
conservadora de las dosis
Administración oral:
• Adultos: inicialmente entre 10 y 30 mg tres o cuatro veces al día. Ajustar las
dosis hasta mantener un ritmo ventricular de 70-90 latidos/min
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• Ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes con una repetición más
conservadora de las dosis
Tratamiento o profilaxis de la taquicardia supraventricular paroxística:
Administración oral:
• Adultos: inicialmente 10-30 mg tres o cuatro veces al día. Estas dosis se pueden
aumentar hasta 160-320 mg/día divididos en 3 o 4 administraciones
• Ancianos: ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes con una
repetición más conservadora de las dosis
• Niños: inicialmente 0.5-1 mg/kg/día divididos en dosis cada 6 a 8 horas.
Aumentar las dosis si fuese necesario cada 3-5 días. Las dosis de mantenimiento
son usualmente de 2-4 mg/kg/día. Las dosis máximas recomendadas son de 16
mg/kg/día.
• Lactantes: inicialmente 0.25 mg/kg/dosis cada 6-8 horas. Si fuese necesario
aumentar las dosis lentamente hasta 5 mg/kg/día, siempre en dosis divididas
Administración intravenosa
• Adultos: 0.5.3 mg a una velocidad de inyección no superior a 1 mg/min.
Repetir, si fuese necesario a los 2 minutos. Las dosis siguientes se deben separar
al menos 4 horas
• Ancianos: comenzar con dosis más bajas que los adultos más jóvenes y repetir
la dosis con precaución. En general, los ancianos muestran respuesta a los beta-
bloqueantes poco predecibles
• Niños: 0.01 a 0.1 mg/kg en un bolo intravenoso lento, repitiendo cada 6 a 8
horas si fuese necesario. Las dosis máximas recomendadas son de 3 mg.
• Lactantes: inicialmente 0.01 mg/kg en un bolo intravenoso lento (10 min)
repitiendo cada 6-8 horas. Las dosis máximas recomendadas son de 0.15 mg/kg
cada 6-8 horas
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Tratamiento o profilaxis del infarto de miocardio agudo:
Administración intravenosa:
• Adultos: se recomienda una dosis total de 0.1 mg/kg dividida en tres veces a
intervalos de 2 a 3 minutos.
• Ancianos: comenzar con dosis más bajas que los adultos más jóvenes y repetir
la dosis con precaución. En general, los ancianos muestran respuesta a los beta-
bloqueantes poco predecibles
Administración oral:
• Adultos: 180-320 mg/día repartidos en 3 o 4 dosis.
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes
Para evitar la reincidencia de un infarto y reducir la mortalidad cardiovascular, se
recomiendan 180-240 mg/día distribuidos en 3 o 4 administraciones, comenzando el
tratamiento a los 5-21 días después del infarto
Tratamiento de la estenosis subaórtica hipertrófica idiopática
Administración oral (formulación normal)
• Adultos: 20-40 mg administrados 3 o 4 veces al día
• Ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes
Administración oral (formulación de liberación sostenida)
• Adultos: 80-160 mg una vez al día
• Ancianos: iniciar el tratamiento con la dosis menor, aumentando esta con
precaución
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Control preoperatorio de la taquicardia previa a la cirugía de un feocromocitoma
conjuntamente con un alfa-bloqueante:
Administración oral:
• Adultos: 30-60 mg/día en dosis divididas durante los 3 días previos a la
operación.
Profilaxis de la migraña:
Administración oral (formulación normal)
• Adultos: inicialmente 80 mg/día distribuidos en 3 o 4 dosis. Si fuese necesario
estas dosis se pueden ir aumentando gradualmente hasta 160-240 mg/día.
Ocasionalmente se han administrado dosis de hasta 320 mg/día. Si no se
produjera mejoría alguna, discontinuar el tratamiento después de 4 a 6 semanas
• Niños > 35 kg: se recomiendan dosis de 20 a 40 mg tres veces al día
• Niños < 35 kg: dosis de 10 a 20 mg tres veces al día
Administración oral (formulación de liberación sostenida)
• Adultos: inicialmente 80 mg una vez al día, aumentando las dosis si fuese
necesario hasta 160-240 mg/día.
• Niños: la seguridad y eficacia de esta formulación no han sido evaluadas
Tratamiento del tremor idiopático (temblores):
Administración oral:
• Adultos: inicialmente 40 mg dos veces al día. Esta dosis se puede aumentar si
fuese necesario hasta 120-230 mg/día en 2 o 3 administraciones
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes
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Tratamiento de la ansiedad o ataques de pánico
Administración oral
• Adultos: 10-80 mg una hora antes del evento que producirá la ansiedad
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes
Tratamiento a corto plazo de la taquicardia y arritmias producidas por la
tirotoxicosis
Administración oral
• Adultos y adolescentes: 10-40 mg cada 6 horas.
• Ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes siendo conservadores con
las dosis iniciales
• Neonatos: 2 mg/kg/día repartidos en 2 a 4 administraciones. Pueden ser
necesarias dosis más elevadas
Tratamiento de la hipertensión e insuficiencia renal asociada a una crisis de
esclerodermia renal:
Administración oral:
• Adultos: inicialmente 40 mg dos veces al día, que se pueden aumentar a os 3-7
días hasta 160-480 mg/día hasta obtener la respuesta deseada sobre la presión
arterial
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes
Tratamiento de la hipertensión portal y profilaxis del sangrado de las várices
esofágicas:
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Administración oral
• Adultos: el uso del propranolol en la profilaxis del sangrado de las várices
esofágicas es objeto de controversia. En alguna publicación, ha señalado que las
dosis de 40 mg dos veces al día de propranolol reducen de forma significativa
la incidencia de sangrado en pacientes con enfermedad hepática (grados A, B y
C de la clasificación de Child-Pugh) sin hemorragias esofágicas previas. Sin
embargo, a los dos años, no hay diferencias significativas en los índices de
supervivencia de los pacientes tratados con propranolol u otros tratamientos
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes
Tratamiento del comportamiento agresivo o de la agitación crónica:
Administración oral:
• Adultos: en los pacientes sin enfermedades cardiovasculares, algunos autores
recomiendan una dosis de 20 mg 3 veces al día, aumentando la misma en 40-60
mg cada tres días, hasta alcanzar una dosis de 160 a 320 mg/día
• Ancianos: las mismas dosis que los adultos con aumentos más conservadores
de las dosis
Tratamiento adyuvante de las crisis hipercianóticas asociadas a la tetralogía de
Fallot:
Administración oral
• Niños: 1—2 mg/kg cada 6 horas. El tratamiento puede iniciarse con la mitad de
la dosis, aumentándose en 1 mg/kg/día cada 24 horas. La dosis máxima es de 5
mg/kg/día. Aunque se han administrado ocasionalmente dosis más elevadas
(10-15mg/kg/día) , se requiere en este caso una monitorización continua de la
frecuencia, tamaño y contractilidad cardíacos
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Pacientes con insuficiencia hepática: al ser el propranolol inicialmente metabolizado
por el hígado, se recomiendan unas dosis más bajas para las indicaciones especificadas.
Igualmente, el escalado de las dosis se debe realizar con precaución
Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en la dosis. El propranolol
no se elimina en la diálisis intermitente, no siendo necesarios reajustes en las dosis
CONTRAINDICACIONES
El propranolol está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o
a cualquiera de los componentes de su formulación
La retirada abrupta de cualquier beta-bloqueante, incluyendo el propranolol puede
ocasionar una isquemia del miocardio, incluso un infarto, arritmias ventriculares e
hipertensión, en particular en pacientes con enfermedades cardiovasculares
preexistente. Adicionalmente, puede desencadenarse una crisis de tirotoxicosis o
hipertiroidismo. En los pacientes con hipertiroidismo o tirotoxicosis, el propranolol se
debe administrar con precaución debido a que puede enmascarar la taquicardia
inducida por estas enfermedades.
Los beta-bloqueantes deprimen la conducción a través del nodo AV, de manera que
están contraindicados en pacientes con bradicardia o con bloqueo AV avanzado.
Como regla general, los beta-bloqueantes no deben ser administrados a pacientes con
shock cardiogénico o insuficiencia cardiaca congestiva, en particular en los que
muestran un importante compromiso de la función del ventrículo izquierdo. Estos
fármacos poseen efectos inotrópicos negativos que pueden reducir aún más el gasto
cardíaco ya comprometido. Sin embargo, en ocasiones los beta-bloqueantes en
pequeñas dosis pueden ser beneficiosos en la insuficiencia cardiaca, siendo utilizados
en la cardiomiopatía hipertrófica
Los beta-bloqueantes, incluyendo el propranolol se deben usar con precaución en los
pacientes con feocromocitoma o angina de Prinzmetal, debido al riesgo de una
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hipertensión secundaria a una estimulación de los receptores alfa-adrenérgicos no
contrarrestada.
En el tratamiento del infarto de miocardio, los beta-bloqueantes están contraindicados
en los pacientes con hipotensión (presión sistólica inferior a 100 mm Hg)
Los beta-bloqueantes pueden interferir en la glucogenolisis produciendo o
prolongando la hiperglucemia en los pacientes con diabetes, siendo más activos en este
sentido los que son selectivos de los receptores beta-1 (el propranolol es un beta-
bloqueantes no selectivo). Además, pueden enmascarar la taquicardia, las
palpitaciones y los temblores producidos por la hipoglucemia. En cambio, no afectan a
la diaforesis ni a la respuesta hipertensiva producidas por la hipoglucemia
Los beta-bloqueantes pueden ocasionalmente producir hiperglucemia, al parecer
debido al bloqueo de los receptores beta-2 de los islotes pancreáticos, lo que a su vez
reduce la secreción de insulina. Se recomiendan una frecuente monitorización de los
niveles de glucosa cuando se administra propranolol a un paciente diabético.
Los pacientes tratados con propranolol antes o durante una cirugía en la que se utilicen
anestésicos generales que tengan efectos inotrópicos negativos deberán ser
cuidadosamente monitorizados debido al riesgo de desarrollar una insuficiencia
cardiaca. Se han comunicado casos de severa hipotensión y paros cardíacos después de
una operación quirúrgica en pacientes tratados con beta-bloqueantes. Existe una
controversia acerca de la conveniencia de retirar o no los beta-bloqueantes antes de una
cirugía mayor
El propranolol se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática
debido a que puede estar reducido su aclaramiento plasmático. Puede ser necesaria
una reducción de la dosis.
El propranolol está contraindicado en pacientes con enfermedades bronquiales tales
como asma, enfisema o bronquitis o durante un broncoespasmo. Los beta-bloqueantes
inhiben la broncodilatación y antagonizan los efectos de los broncodilatadores
adrenérgicos
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El propranolol está relativamente contraindicado en los pacientes con enfermedad de
Raynaud o enfermedad vascular periférica debido a que la reducción del gasto
cardíaco y el aumento de la estimulación alfa pueden exacerbar estas condiciones
Los beta-bloqueantes lipofílicos como el propranolol son más propensos a producir
efectos adversos sobre el sistema nervioso central, incluyendo depresión. Se debe evitar
el uso del propranolol en pacientes con depresión importante siendo preferibles beta-
bloqueantes más hidrofílicos como el acetabutolol, el atenolol o el nadolol.
Los beta-bloqueantes pueden exacerbar algunas condiciones clínicas como la psoriasis,
acentuar la debilidad muscular y la visión doble en pacientes con miastenia grave y
producir alteraciones mentales, especialmente en los ancianos. Estos, son menos
sensibles a los efectos antihipertensivos del propranolol, si bien al estar disminuido el
aclaramiento, pueden aumentar los niveles plasmáticos y por consiguiente sus efectos.
Por estos motivos, la respuesta de los ancianos a los beta-bloqueantes no es demasiado
predecible. Además, los ancianos suelen padecer enfermedades vasculares periféricas y
el aumento relativo de la estimulación alfa puede agravar estas condiciones.
El propranolol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, de manera
que su administración se deberá considerar en función de los beneficios para la madre
en relación con el riesgo para el feto. Se recomienda utilizar preferentemente el
acebutolol o el pindolol, beta-bloqueantes que pertenecen a la clase B y son más
seguros durante el embarazo.
El propranolol se excreta en la lecha materna y no debe ser utilizado durante la
lactancia
Aunque los beta-bloqueantes en general y el propranolol en particular pueden ser
utilizados en los ancianos, estos pacientes son más propensos a mostrar respuestas
poco predecibles, al ser por un lado menos sensibles a los efectos antihipertensivos, y
por otro lado, metabolizar el fármaco más lentamente. Adicionalmente, en los ancianos
con enfermedades vasculares periféricas el propranolol puede exacerbar la condición y
producir hipotermia.
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INTERACCIONES
Debido a que son posibles efectos aditivos cuando un beta-bloqueante se administra
con otros fármacos anti-arrítmicos, se deben extremar las precauciones si el
propranolol se administra con glucósidos cardíacos, verapamil, diltiazem u otros
fármacos que deprimen la conducción AV. Pueden producirse bloqueos completos.
Adicionalmente, el verapamil y el diltiazem pueden reducir el aclaramiento del
propranolol.
La amiodarona reduce igualmente el aclaramiento del propranolol (y de otros beta-
bloqueantes que experimentan un metabolismo hepático) habiéndose descrito serias
reacciones cardiovasculares cuando el propranolol se administró a pacientes tratados
con amiodarona. Igualmente, la propafenona prolonga la semi-vida de eliminación del
propranolol con un aumento de los niveles plasmáticos
Son posibles efectos inotrópicos negativos cuando el propranolol se administra
concomitantemente con diltiazem, quinidina, disopiramida, flecainida o verapamil. Por
su parte, la quinidina puede, además, reducir el aclaramiento del propranolol, mientras
que la flecainida, además de sus efectos inotrópicos negativos interfiere con el
aclaramiento del propranolol siendo adicionalmente inhibido parcialmente su
metabolismo por el beta-bloqueante
El propranolol reduce el aclaramiento de la lidocaína, aumento por consiguiente el
riesgo de toxicidad de este anti-arrítmico
Si un beta-bloqueante es prescrito en sustitución de la clonidina, esta debe ser retirada
gradualmente y el beta-bloqueante administrado progresivamente para evitar un
rebote de la hipertensión. Aunque es posible administrar simultáneamente clonidina y
propranolol, se debe tener en cuenta que los efectos antihipertensivos pueden ser
aditivos. Se igual forma, los efectos antihipertensivos del propranolol pueden añadirse
a los de otros fármacos hipotensores como los antagonistas del calcio o los diuréticos.
Aunque estos efectos pueden ser beneficiosos, las dosis de cada agente deberán ser
menores. Cuando los beta-bloqueantes se utilizan con los diuréticos tiazídicos, pueden
aumentar significativamente los niveles de glucosa y de los triglicéridos en la sangre.
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Se debe evitar el uso de los beta-bloqueantes con agentes hipotensores que producen
una depleción de catecolaminas como la guanetidina, la reserpina u otros alcaloides.
Los beta-bloqueantes pueden enmascarar la taquicardia refleja, empeorando una
posible hipotensión ortostática
El uso concomitante de beta-bloqueantes con agonistas adrenérgicos y fármacos
simpaticomiméticos ocasiona un antagonismo mutuo. Así, la administración al mismo
tiempo de epinefrina y beta-bloqueantes puede ocasionar un aumento de la
estimulación alfa, con la correspondiente respuesta presora. Por este motivo, los
anestésicos locales con epinefrina u otros vasoconstrictores se deben usar con
precaución en los pacientes tratados con propranolol ya que puede intensificarse la
respuesta vasoconstrictora
El ácido ascórbico (vitamina C) parece reducir la biodisponibilidad del propranolol,
reduciendo el área bajo a curva y los efectos farmacológicos del beta-bloqueantes. Se
recomienda la administración del ácido ascórbico al menos una hora antes del
propranolol con objeto de minimizar esta interacción.
Aunque los agentes beta-bloqueantes se utilizan para reducir el síndrome subsiguiente
a la intoxicación por cocaína, deben tomarse precauciones para que no se produzca un
exceso de estimulación alfa.
El glucagon tiene efectos inotrópicos positivos y puede ser una buena alternativa de los
agonistas beta en el tratamiento de una insuficiencia cardiaca producida por dosis
excesivas de propranolol o de otros beta-bloqueantes.
El uso concomitante de fármacos anticolinérgicos muscarínicos como la atropina o
algunos antidepresivos tricíclicos puede antagonizar la bradicardia inducida por los
beta-bloqueantes.
El propranolol puede potenciar los efectos de los bloqueantes neuromusculares como
la tubocurarina: este efecto se debe a una interferencia con la permeabilidad iónica de
la membrana post-sináptica
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El uso concomitante del propranolol con alcaloides derivados del ergot tales como la
ergotamina o la ergonovina puede producir una grave vasoconstricción periférica con
dolor y cianosis. Adicionalmente, los efectos alfa-agonistas de los alcaloides del ergot
pueden producir un aumento de la estimulación alfa
La fluvoxamina y la cimetidina interfieren con el metabolismo hepático del
propranolol ocasionando un aclaramiento reducido del beta-bloqueante.
Pueden producirse varios tipos de interacciones entre los beta-bloqueantes y la
levodopa. La levodopa es metabolizada a dopamina y, aunque los beta-bloqueantes
pueden antagonizar los efectos adrenérgicos de esta amina (por ejemplo los efectos
inotrópicos positivos o los temblores) pueden potenciar los efectos dopaminérgicos
sobre la liberación de la hormona del crecimiento
Los anti-inflamatorios no esteroídicos pueden reducir los efectos antihipertensivos de
los beta-bloqueantes. Se recomienda monitorizar la presión arterial de los pacientes
estabilizados con propranolol si se añade un anti-inflamatorio no esteroídico a la
medicación. Este efecto se debe a que los AINES contrarrestan las prostaglandinas
vasodilatadoras que se producen mediante un mecanismo reflejo presor durante el
tratamiento con los beta-bloqueantes, reduciendo igualmente la actividad de la renina.
El propranolol inhibe el metabolismo de algunas fenotiazinas como la clorpromazina,
la mesoridazina o la tioridazina. Por su parte, estos psicofármacos inhiben el
metabolismo del propranolol. Se recomienda evitar las combinaciones con estos
fármacos.
Igualmente, el propranolol inhibe el metabolismo hepático y el aclaramiento de la
teofilina. Como los beta-bloqueantes tienen un cierto potencial para inducir un
broncoespasmo en algunos individuos parece poco lógico administrar conjuntamente
fármacos que se antagonizan mutuamente. De igual forma, es poco lógico administrar
concomitantemente estimulantes beta-adrenérgicos (como el salbutamol o la
terbutalina) y propranolol.
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Otros fármacos que pueden alterar el metabolismo hepático del propranolol son la
rifampina (un potente inductor enzimático) o los barbitúricos
La administración de propranolol con los inhibidores de la monooxidasa (IMAOs)
debe llevarse a cabo con precaución: estos fármacos pueden potenciar la bradicardia
inducida por el beta-bloqueante
El propranolol ha mostrado aumentar la biodisponibilidad de la warfarina, con los
correspondientes incrementos del IRN. Los pacientes bajo tratamiento anticoagulante
deberán ser monitorizados frecuentemente para detectar cualquier cambio de los
parámetros de la coagulación cuando se añada propranolol
La cevimelina puede alterar la conducción y/o la frecuencia cardíacas. Pueden
producirse alteraciones de la conducción si se utiliza la cevimelina concomitantemente
con el propranolol.
La quinidina es un conocido inhibidor de las enzimas del citocromo P450 hepático y
puede reducir el aclaramiento del propranolol y de otros beta-bloqueantes que se
metabolizan en el hígado (p.ej. timolol o metoprolol). Este efecto es mas notable en los
metabolizadores rápidos.
Estudios in vitro han puesto de manifiesto que el jengibre (Zingiber officinale) posee
efectos inotrópicos positivos. Teóricamente esta planta podría afectar los afectos de los
fármacos anti-arrítmicos, aunque no hay datos clínicos disponibles
El espino blanco, Crataegus laevigata puede reducir las resistencias vasculares
periféricas, y usado en combinación con fármacos que reducen la presión arterial
pueden ocasionar episodios de hipotensión a algunos individuos. Se recomienda la
frecuente monitorización de los pacientes que consuman esta hierba
concomitantemente con el propranolol
Aunque no existen datos clínicos sobre el uso del tanaceto (Tanacetum parthenium) en
combinación con fármacos empleados para la prevención de las migrañas, dada la
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similitud de los efectos de esta hierba con los del propranolol no parecen recomendable
el uso conjunto de ambos.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas al propranolol son generalmente moderadas y pasajeras.
Suelen producirse al iniciarse la medicación y disminuyen con el tiempo. Las
reacciones adversas más intensas se corresponden con el efecto farmacológico del
propranolol: la bradicardial sinusal y la hipotensión son raras veces graves y pueden
ser eliminadas, si fuera necesario, con atropina intravenosa. El bloqueo AV, debido a
una reducción de la conducción en el nodo AV puede requerir la administración de un
tratamiento simpaticomimético o el uso temporal de un marcapasos La insuficiencia
cardiaca congestiva ocurre con mayor frecuencia en los pacientes con una disfunción
ventricular preexistente y responde positivamente cuando se discontinua el
tratamiento.
Otros efectos adversos, por otra parte comunes a todos los beta-bloqueantes, incluyen
fatiga, mareos y depresión, siendo más frecuentes en los fármacos lipofílicos como el
propranolol. Otras reacciones adversas sobre el sistema nervioso central son las
pesadillas y las alucinaciones que se presentan con mayor frecuencia en los ancianos.
Los efectos adversos gastrointestinales más frecuentes son las náuseas/vómitos y la
diarrea.
En los pacientes asmáticos o con enfermedades broncoespásticas, el propranolol puede
exacerbar la disnea o el broncoespasmo.
Son raros los efectos adversos hematológicos, aunque se han comunicado
ocasionalmente agranulocitosis. Igualmente son raras las reacciones dermatológicas
aunque se han descrito prurito, hiperpigmentación de la pie, alopecia reversible,
xerosis y dermatitis exfoliativa. Estas reacciones suelen ser ligeras y pasajeras.
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Los beta-bloqueantes en general, incluyendo el propranolol, producen
hipertrigliceridemia y reducen las concentraciones plasmáticas de las HDLs
Otros efectos adversos descritos son mialgias y dolor musculoesquelético, disfunción
sexual, impotencia y disminución de la libido
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : ACIDO CITRICO MONOHIDRATO
SINONIMOS
Acido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico monohidratado; Conservante E-330.
DESCRIPCION
Cristales translúcidos, incoloros, inodoros.
FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O
PESO MOLECULAR 210.14
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE mongrafía nº0456
CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS
Soluble en agua, soluble en alcohol, ligeramente soluble en éter
APLICACIONES
El ácido cítrico se usa en la preparación de comprimidos y polvos efervescentes.
Se usa como sinérgico para aumentar la efectividad de los antioxidantes.
Como acidificante de soluciones.
Las preparaciones que contienen ácido cítrico se usan para disolver cálculos renales, y
para prevenir la incrustación en los catéteres urinarios. El ácido cítrico es un
componente de las soluciones anticoagulantes; también ha sido utilizado en
preparaciones para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y acidosis
metabólica.
La solución 1:500 de ácido cítrico en agua puede ser utilizada como desinfectante para
los pies y para la boca.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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EFECTOS ADVERSOS
El ácido cítrico ingerido frecuentemente o en grandes cantidades, puede causar erosión
de los dientes, y tiene una acción irritante local.
INCOMPATIBILIDADES
El ácido cítrico es incompatible con el tartrato potásico, carbonatos y bicarbonatos
alcalinos y alcalinotérreos, acetatos y sulfuros .
TOXICIDAD:
LD50 i.v. en ratas: 975 mg/Kg de peso corporal.
OBSERVACIONES
Las soluciones acuosas diluídas pueden fermentar con el tiempo
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : METIL PARABEN
SINÓNIMOS
Ester metílico del ácido p-oxibenzoico. Metagín. Metil paraben. Metilo parahidroxiben-
zoato. Oxibenzoato de metilo. p-hidroxi benzoato de metilo
DENOMINACION INCI Methylparaben
NUMERO CAS 99-76-3
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE mongrafía nº1262
ASPECTO
Cristales incoloros o polvo blanco cristalino, de tenue olor característico e insípido aun-
que produce sensación de quemazón en boca y lengua, seguida de adormecimiento.
FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O
PESO MOLECULAR 210.14
Punto de fusión 125-128ºC
SOLUBILIDAD
Soluble en 400-500 partes de agua, en 20 partes de agua a 100ºC , de 3 a 3,5 partes de
alcohol, en 3partes de acetona, en 40 partes de cloroformo, 10 partes de éter, 2 partes de
metanol, 3 partes de propilenglicol, 40 partes de aceites vegetales calientes y 60 partes
de glicerina caliente, dando soluciones transparentes al enfriar. Ligeramente soluble en
benceno y tetracloruro de carbono. Muy soluble en soluciones de hidróxidos alcalinos.
Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC durante 20
minutos sin descomposición.
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PROPIEDADES
El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a
bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma
efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas
aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en
soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o
superior a 8 , ya que disminuye su acción
Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%
de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea
Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:
nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa
combinados se produce acción sinérgica
nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa
Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes ( bronopol®,
dowicil 200®, enoxietanol ). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la
actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta
asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos
La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)
especialmente Pseudomonas aeruginosa
APLICACIONES
Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso
tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria , a una concentración de
hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8 Tiene un amplio espectro de
acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también
efectivo frente a levaduras y mohos
REACCIONES ADVERSAS
El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún
caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan
parabenes como conservantes
El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de
la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.
CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de la luz y en lugar
fresco y seco. Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC
durante 20 minutos sin descomposición
INCOMPATIBILIDADES
Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio.Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.
Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo
de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de
polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro
y se hidroliza por ácidos fuertes y alcálisis débiles
TOXICOLOGÍA
Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo
historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y
crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se
absorben, metabolizan y excretan de forma rápida Los principales metabolitos de los
parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-
hidroxibenzol (glucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : PROPILPARABEN
SINÓNIMOS
Propil paraben. P-hidroxi benzoato de propilo. E-216
DENOMINACION INCI Propylparaben
NUMERO CAS 94-13-3
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE mongrafía nº0431
DESCRIPCIÓN
Aspecto
Polvo cristalino blanco, inodoro e insípido
Peso molecular: 180,2
Fórmula molecular: C10H12O3
Punto de fusión 96 - 99 ºC
Solubilidad
Soluble en 1 parte de agua, 50 partes de alcohol de 95º, 2 partes de alcohol de 50º y es
prácticamente insoluble en aceites fijos. Una solución acuosa al 0,1% tiene un pH de
9,5-10,5. Muy ligeramente soluble en agua y glicerina
Propiedades
El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a
bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma
efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas
aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en
soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o
superior a 8 , ya que disminuye su acción
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%
de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea.
Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:
nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa
combinados se produce acción sinérgica
nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa
Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes ( bronopol®,
dowicil 200®, phenoxietanol ). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la
actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta
asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos.
La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)
especialmente Pseudomonas aeruginosa.
APLICACIONES
Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso
tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria , a una concentración de
hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8 Tiene un amplio espectro de
acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también
efectivo frente a levaduras y mohos
REACCIONES ADVERSAS
El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún
caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.
Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan
parabenes como conservantes.
El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de
la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.
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CONDICIONES DE CONSEVACIÓN:
Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, en lugar fresco y seco.
INCOMPATIBILIDADES
Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio.Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.
Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo
de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de
polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro
y se hidroliza por ácidos fuertes y álcalis débiles.
TOXICOLOGÍA
Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo
historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y
crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se
absorben, metabolizan y excretan de forma rápida Los principales metabolitos de los
parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-
hidroxibenzol (glucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).
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4. PROPUESTA DE PNT
FARMACIA
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ELABORADO POR: REVISADO POR: APROBADO POR
Nombre y fecha Nombre y fecha Nombre y fecha
Cargo Cargo Cargo
ELABORACIÓN DE SOLUCION DE PROPANOLOL 1 mg/mL
RESUMEN DE MODIFICACIONES CON RESPECTO A LA EDICIÓN ANTERIOR
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FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
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ELABORACIÓN DE PROPANOLOL solución 1 mg/mL
Índice
1-Objetivo
2-Responsabilidad de aplicación y alcance
3-Definiciones
4-Descripción.
4.1-Fórmula patrón
4.2-Material y equipo
4.3-Entorno
4.4-Método patrón
5-Acondicionamiento
6-Etiquetado
7-Controles
8-Registros
8.1- Control de copias
8.2-Control de cambios
9-Anexos
Anexo I – Agua conservans
Anexo II – Jarabe simple
Anexo III – Solución de ácido cítrico al 25 %
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FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
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ELABORACIÓN DE PROPANOLOL solución 1 mg/mL
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1. OBJETIVO
Definir el procedimiento para la elaboración de la solución de propranolol 1mg/mL.
2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE
La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el
personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de soluciones líquidas no
estériles.
3. DEFINICIONES
A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:
Solución: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más sustancias.
Solución líquida: solución en la que el solvente es líquido y el soluto es sólido o
líquido.
4. DESCRIPCIÓN
4.1 Fórmula
Propanolol.………………………100 mg
Agua conservans………………….20 mL
Ácido cítrico 25 %…………… 0,4 mL
Jarabe simple c.s.p………………100 mL
4.2 Materias primas
Componente Referencia satandar
Propranolol R.F.E.Mon nº0568
Ácido citrico R.F.E. Mon nº0456
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Agua Conservans FN/2003/EX/001
Jarabe Simple FN/2003/EX/022
4.3 Material y equipo
Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.
Vasos de precipitados Probetas varillas agitadoras Espátulas metálicas
4.4 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
4.5 Metodología
Método patrón
PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00) .
Método específico
1.- Pesar (PN/L/OF/001/00) la cantidad correspondiente de polvo según su riqueza y
colocarlo en el vaso de precipitado.
2.- Añadir el agua conservans (preparado según el procedimiento adjunto en anexo II
también ver F.N. FN/2003/EX/001) , y agitar hasta completa disolución.
3.- Añadir gran parte del jarabe simple (preparado según el procedimiento
FN/2003/EX/022) , agitar.
4.- Ajustar el pH a 3 con el ácido cítrico, agitar y terminar de añadir el resto del jarabe.
5.- Envasar seguidamente, en jeringas topacio, procurando que no queden burbujas de
aire. Puede también envasarse en frascos topacio pero llenándolos completamente,
para evitar el aire y sellando el tapón.
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6.- Etiquetar.
7.- Proceder a la limpieza del material y equipo según se especifique en los
procedimientos de limpieza correspondientes.
Consideraciones galénicas:
En el momento de elaborar una forma líquida oral, será importante tener en cuenta:
La inclusión de cosolventes (glicerina, sorbitol, u otros si se precisan).
La adición de un tampón adecuado (cuando se conoce el rango de pH de mayor
estabilidad del p.a. a formular).
La incorporación de conservantes en caso necesario.
La presencia de agentes suspensores (carboximetilcelulosa, goma guar, pectinas) para
conseguir una buena reología.
Excipientes utilizados
Jarabe simple
Edulcorante: sacarosa, glucosa,
El jarabe simple se utiliza en la mayoría de las preparaciones orales, debido a su
adecuada viscosidad y buena palatabilidad.
Agua conservans
Conservantes. Deben de ser compatibles con los p.a.y con el resto de ingredientes de la
formulación .Los conservantes utilizados son los parabenes.
Solucion 25% acido cítrico
Para obtener el rango de pH de mayor estabilidad del p.a.
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Jarabe simple
Sacarosa…………… 64 g
Agua purificada………36 g
Jarabe para diabéticos
En pacientes diabéticos y casos de contraindicación a la sacarosa, las alternativas
pueden ser :
Carboximetilcelulosa sódica……… 64 g
Agua purificada c.s.p.-----------------100 mL
Sacarina ( o ciclamato)------------------- c.s.
Metilcelulosa 1500---------------------0,5-1%
Glicerina --------------------------------10%
Agua purificada c.s.p.-----------------100 mL
Aspartamo o Sacarina sódica----------- c.s.
Agua conservans
Nipagin .......................................……... 0, 25 g
Nipasol .......................................…….. 0,11 g
Agua estéril para irrigación c.s.p.........500 mL
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Solucion 25% acido cítrico
Ácido cítrico monohidrato ……………12,5 g
Agua estéril para irrigación…………… 50 mL
5. ACONDICIONAMIENTO
Envasar en frascos cristal topacio de 100 mL. con obturador El envase no debe tener
elementos de caucho
6. ETIQUETADO
La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el
procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.
En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección
de la luz, aire y que contiene sacarosa (0,6 g/mL).
La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha
técnica de los medicamentos de uso humano.
7. CONTROLES DE LA FORMULA MAGISTRAL:
Evaluación de los caracteres organolépticos.
Verificación del peso y/o volumen.
Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.
Control microbiológico (RFE 5.1.4).
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8. REGISTROS
8.1- CONTROL DE CAMBIOS
Versión nº Cambios realizados Fecha
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ANEXO I
8.2-CONTROL DE COPIAS
Número
de copiaNombre Cargo Firma Fecha
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ANEXO I
AGUA CONSERVANS
1. DESCRIPCIÓN
1.1 Fórmula
Nipagin ......................................……... 0, 25 g
Nipasol .......................................…….. 0,11 g
Agua estéril para irrigación c.s.p.........500 mL
1.2 Materias primas
Componente Referencia satandar
Nipagin R.F.E.Mon nº1262
Nipasol R.F.E. Mon nº0431
Agua purificada R.F.E. Mon nº0008
1.3 Material y equipo
Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.
Vasos de precipitados Probetas varillas agitadoras Espátulas metálicas
1.4 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
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1.5 Metodología
Método patrón
PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00) .
Metodo específico
1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)
2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.
3.- Añadir el agua destilada.
4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.
5.- Agitar bien, hasta completa disolución.
6.- Envasar en frascos de 250 mL de tapón a rosca.
2. ACONDICIONAMIENTO
Envasar en frascos topacio
3. CONDICIONES DE CONSERVACION
Se debe de mantener bien cerrado y a temperatura inferior a 30ºC
4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO
Es una solución transparente e incolora
5. CADUCIDAD
En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de seis meses
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6. ETIQUETADO
La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el
procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.
INDICACIONES
Vehículo para preparar otras fórmulas.
OBSERVACIONES
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ANEXO II
JARABE SIMPLE
1. DESCRIPCIÓN
1.1 Fórmula
Sacarosa......................................……... 64 g
Agua purificada----------------------------36 g
1.2 Materias primas
Componente Referencia estándar
Sacarosa R.F.E. Mon nº0204
Agua purificada R.F.E. Mon nº0008
1.3 Material y equipo
Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican
1.4 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
1.5 Metodología
Método patrón
PN de elaboración de (PN/L/FF/004/00).
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Método específico
1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)
2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.
3.- Añadir el agua destilada.
4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.
5.- Agitar bien, hasta completa disolución.
6.- Envasar en frascos de 250 mL de tapón a rosca.
2. ACONDICIONAMIENTO
Envasar en frascos opacos o de color topacio que se llenarán prácticamente en su
totalidad para evitar una evaporación parcial. Se utilizarán frascos pequeños bien secos
y estériles.
3. CONDICIONES DE CONSERVACION
Se debe conservar a Tª inferior a 25ºC para evitar que el calor favorezca la inversión de
la sacarosa y la degradación de algunos p.a.
4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO
Es un líquido viscoso incoloro e inodoro. Densidad a 15-20ºC: 1,315 – 1,325 g/mL
5. CADUCIDAD
En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos semanas.
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ANEXOIII
SOLUCIÓN DE ÁCIDO CÍTRICO AL 25%
1. DESCRIPCIÓN
1.1 Fórmula
Ácido cítrico hidratado………………… 12,5 g
Agua purificada……………………… 50 mL
1.2 Materias primas
Componente Referencia estándar
Ácido cítrico monohidrato R.F.E. Mon nº0456
Agua purificada R.F.E. Mon nº0008
1.3 Material y equipo
Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican
1.4 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
1.5 Metodología
Método patrón
PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00).
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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FARMACIA
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
FARMACÉUTICA:
ELABORACIÓN DE PROPANOLOL solución 1 mg/mL
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Método específico
1.- Pesar directamente dentro de un vasito de precipitado, previamente tarado.
2.- Añadir aproximadamente 30 mL de agua estéril. Agitar bien hasta disolver.
3.- Pasar esta disolución a un matraz aforado de 50 mL.
4.- Completar con agua estéril para irrigación hasta el volumen final de 50 mL. Agitar
bien.
5.- Envasar en frascos de pequeño volumen, 25 mL o menores y tapar con tapones que
no sean de goma.
2. ACONDICIONAMIENTO
Envasar en frascos opacos o de color topacio. Se utilizarán frascos pequeños bien secos
y estériles.
3. CONDICIONES DE CONSERVACION
Refrigerado, proteger de la luz.
4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO
Es una solución transparente e incolora.
5. CADUCIDAD
En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos meses.
INDICACIONES
Acidificante.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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PROSPECTO DE INFORMACIÓN AL PACIENTE
SOLUCION DE PROPANOLOL solución 1 mg/mL
Forma farmacéutica
Solución.
Vía de administración
Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.
Composición (100 mL)
Propanolol.……………………… 100 mg
Agua conservans…………………. 20 mL
Ácido cítrico 25 %…………… 0,4 mL
Jarabe simple c.s.p……………… 100 mL
Actividad-indicación:
- Betabloqueante no cardioselectivo , es decir, bloquea la acción de la epinefrina tanto
en receptores adrenérgicos β1 y receptores adrenérgicos β2. Tiene poca actividad
simpaticomimética intrínseca, aunque tiene una fuerte actividad estabilizadora de
membranas a altas dosis.
El propranolol está indicado en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y
las arritmias cardiacas.
Posología:
Tratamiento de la hipertensión:
Niños: inicialmente de 0.5 a 1 mg/kg en 4 dosis. Las dosis usuales son de 1-5
mg/kg/día repartidas en 4 administraciones. Las dosis máximas recomendadas son de
8 mg/kg/día
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Tratamiento o profilaxis de la taquicardia supraventricular paroxística:
Niños: inicialmente 0.5-1 mg/kg/día divididos en dosis cada 6 a 8 horas. Aumentar las
dosis si fuese necesario cada 3-5 días. Las dosis de mantenimiento son usualmente de
2-4 mg/kg/día. Las dosis máximas recomendadas son de 16 mg/kg/día.
Lactantes: inicialmente 0.25 mg/kg/dosis cada 6-8 horas. Si fuese necesario aumentar
las dosis lentamente hasta 5 mg/kg/día, siempre en dosis divididas
Tratamiento a corto plazo de la taquicardia y arritmias producidas por la
tirotoxicosis:
Neonatos: 2 mg/kg/día repartidos en 2 a 4 administraciones. Pueden ser necesarias
dosis más elevadas
Tratamiento adyuvante de las crisis hipercianóticas asociadas a la tetralogía de
Fallot:
Niños: 1—2 mg/kg cada 6 horas. El tratamiento puede iniciarse con la mitad de la
dosis, aumentándose en 1 mg/kg/día cada 24 horas. La dosis máxima es de 5
mg/kg/día. Aunque se han administrado ocasionalmente dosis más elevadas (10-
15mg/kg/día), se requiere en este caso una monitorización continua de la frecuencia,
tamaño y contractilidad cardíacos
Pacientes con insuficiencia hepática: al ser el propranolol inicialmente metabolizado
por el hígado, se recomiendan unas dosis más bajas para las indicaciones especificadas.
Igualmente, el escalado de las dosis se debe realizar con precaución
Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en la dosis. El propranolol
no se elimina en la diálisis intermitente, no siendo necesarios reajustes en las dosis
Normas para la correcta administración:
Tomar preferentemente con comidas.
Puede mezclarse con agua o zumos para facilitar la administración.
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Si olvida tomar una dosis tómela tan pronto como se acuerde, salvo que quede menos
de 4 horas para la próxima administración, es ese caso ignore la dosis olvidada.
Precauciones
- Diabetes, depresión, bronquitis, hipertiroidismo, insuficiencia renal, hepática o
cardiaca o historial de reacciones alérgicas severas.
- Este medicamento puede enmascarar los síntomas asociados a la hipoglucemia
(concentración baja de azúcar en sangre).
- El uso de propranolol se considera relativamente seguro durante el embarazo aunque
es preferible el atenolol. Su uso se considera compatible con la lactancia materna,
aunque se recomienda especial precaución.
- Este medicamento contiene sacarosa como excipiente, por lo que deberá ser tenido en
cuenta en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción
de glucosa, deficiencia de sacarasa-isomaltasa y pacientes diabéticos.
Efectos Adversos
- Las reacciones adversas son más frecuentes al inicio del tratamiento y, por lo general,
desaparecen tras 1-2 semanas.
- Frecuentemente produce fatigas, mareos, cefalea, insomnio, depresión,
broncoespasmo, vasoconstricción periférica con extremidades frías y hormigueo.
Conservación:
Se debe conservar protegido de la luz, en nevera a 4º C.
Caducidad:
No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el
envase.
Recomendaciones
- En pacientes con enfermedad coronaria la interrupción del tratamiento deberá
realizarse de forma gradual, reduciendo la dosis poco a poco para evitar un efecto
rebote.
Advertencia:
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Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.
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6. JUSTIFICACIÓN DE ESTABILIDAD DETERMINADA.
ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE FÓRMULAS MAGISTRALES PEDIÁTRICAS DE
PROPRANOLOL
6.1. Introducción
Se considera fundamental la homogenización de criterios en el desarrollo de
Formulaciones Magistrales pediátricas tanto a nivel de Farmacia Comunitaria como a
nivel de Farmacia Hospitalaria, incluso entre los diversos hospitales. Por ello, es muy
importante promover encuentros entre Pediatras, Farmacéuticos de Farmacia
Comunitaria y Hospitales, con objeto de intercambiar impresiones, experiencias y
dificultades, y de este modo poder mejorar aquellos medicamentos que reciben los
pacientes pediátricos.
La Formulación Magistral pediátrica es una necesidad real que no debe
cambiarse por otros medicamentos. Es por este motivo, por el que además se considera
imprescindible la estrecha colaboración entre Colegios de Farmacéuticos,
Distribuidores de materias primas, Asociaciones de formulistas y Universidad para
potenciar la Formulación Magistral y que todas aquellas fórmulas elaboradas se
caractericen por su calidad y trazabilidad, para lo cual es fundamental el desarrollo de
una normativa que regule dicha elaboración, y que ésta responda a las necesidades que
realmente tienen los pacientes pediátricos.
En este sentido se ha creado un grupo de trabajo formado por la Asociación de
Formulistas de Andalucía (AFA), el Instituto Tecnológico del Medicamento
Individualizado (ITMI), Acofarma, Farmacéuticos del Hospital Universitario Virgen
del Rocío de Sevilla, Farmacéuticos Comunitarios y el Departamento de Farmacia y
Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Sevilla.
El trabajo objeto de estudio se basa en elegir la Fórmula Magistral pediátrica
idónea de entre todas las que se preparan actualmente y determinar su estabilidad
físico-química. En este caso se ha investigado las fórmulas del fármaco propranolol.
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6.2. Materiales y métodos
Para recoger información sobre los fármacos en estudio, se han consultado las
formulaciones pediátricas empleadas en los diferentes hospitales anteriormente
citados.
En la Tabla 1 se muestran las fórmulas de propranolol empleadas en los
diferentes hospitales consultados.
HOSPITAL DOSIS COMPOSICIÓN CADUCIDADHGU AlicanteVirgen de Las NievesHMI Gran CanariasSick Kids
1 mg/mL suspension
oral
Propranolol 240 mgÁcido citrico 2.5 gAPI 4.8 mLJarabe simple c.s.p. 240 mL
Nevera: 1 meses
HMI Málaga5 mg/mL
suspensión oral
Propranolol (Sumial) 300 mgAgua conservans 12 mLÁcido Cítrico hidrato 0.6 mLJarabe simple c.s.p. 60 mL
Nevera: 30 días
Principado de Asturias1 mg/mL
suspensión oral
Propranolol (Sumial) 300 mgAPI 2 mLHidroxietilcelulosa 1% 30 mLJarabe simple c.s.p. 100 mL
Nevera: 6 semanas
San Joan d´Déu1 mg/mL
suspensión oral
Propranolol ClH 100 mgAgua 2 mLÁcido cítrico hidrato 100 mgJarabe simple c.s.p. 100 mL
Nevera: 45 días
Niño JesúsMiguel Servet Papelillos Propranolol
Lactosa
Gregorio Marañón1 mg/mL
suspensión oral
Propranolol 100 mgAgua purificada 2 mLÁcido Cítrico sol. 25% 0.4 mLJarabe simple c.s.p. 250 mL
Nevera: 45 díasConservantes
Puerta del MarTorrecárdenasCrucesCH JaénJuan Ramón Jiménez (método Dra. Atienza)
1 mg/mL suspensión
oral
Propranolol (Sumial) 100 mgAgua conservans 12 mLÁcido Cítrico sol. 25% 0.4 gJarabe simple c.s.p. 100 mL
Nevera: 45 días
Valdecilla5 mg/mL
suspensión oral
Propranolol 500 mgJarabe simple 40 mLParabenos 1 mLAgua c.s.p. 100 mL
Nevera: 30 días
La Paz1 mg/mL
suspensión oral
Propranolol HCl 100 mgÁcido Cítrico sol. 25% 0.4 mLJarabe simple 100 mL
Nevera: 2 meses
Vall d´Hebrón1 mg/mL
suspensión oral
Propranolol 100 mgSacarosa 20 gCarboximetilcelulosa sódica 1 gÁcido Cítrico hidratado 0,28 gCitrato trisódico dihidartado 0,21 gNipagín sódico 0.15 gNipasol sódico 0.015 gEsencia de fresa 2 gotasAgua destialda estéril c.s.p. 100 mL
Nevera: 30 díasNevera sin F: 180 días
Int J Pharm Compounding 1 mg/mL
Propranolol HCl 100 mgAlcohol absoluto 1 mLSacarina 50 mgEsencia de cerezaPEG 8000Agua purificada c.s.p. 100 mL
Nevera: 120 días
Virgen del Rocío 1 mg/mLPropranolol 100 mgAgua conservans 20 mLSol. Ácido cítrico 25% 100 mgJarabe simple c.s.p. 100 mL
Por determinar en este estudio
Tabla 1. Composición de las fórmulas con propranolol proporcionadas por los
hospitales consultados.
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Elaboración de la solución de propranolol.
Fórmula
La composición de la fórmula de clorhidrato de propranolol que se selecciona
es la que se indica a continuación:
Clorhidrato de propranolol ….. 100 mg
Agua conservans …………..…….. 20 mL
Ácido cítrico monohidrato ….. 100 mg
Jarabe simple ………..…. c.s.p. 100 mL
PROCEDIMIENTO
Se prepara en primer lugar el agua conservans a partir de nipagín sódico
(Acofarma Barcelona, riqueza>99%) y nipasol sódico (Fagron Barcelona) en las
concentraciones indicadas anteriormente.
Sobre la cantidad adecuada de agua conservans elaborada, se añade el ácido
cítrico cristal (Acofarma, Barcelona) bajo agitación con ayuda de un magnetoagitador
(IKA RCT Basic®) a 400 r.p.m. durante 5 minutos. Una vez disuelto se adiciona el
clorhidrato de propranolol (Fagron, Barcelona), para adicionar por último el jarabe
simple (densidad=1.3 g/mL, Guinama, Valencia), manteniéndose la solución en
agitación con el magnetoagitad a 550 r.p.m. durante 1 hora.
Estudio de estabilidad.
Los estudios de estabilidad de principios activos son fundamentales para
asegurar la eficacia del medicamento a lo largo de su vida útil. De ellos los de
estabilidad acelerada son necesarios para asegurar la estabilidad de la formulación,
determinar la forma de acondicionado más adecuada y estimar la caducidad del
producto. Las normas ICH Q1A a Q1F establecen los requisitos que deben cumplir este
tipo de estudios, la CRF 211.166 y el anexo del capítulo 6 de las GMP europeas regulan
los estudios de estabilidad a largo plazo que permiten confirmar la caducidad estimada
en los estudios acelerados (Torres y cols., 2004).
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La normativa elaborada por el Comité Internacional de Armonización (ICH)
relativa a los estudios de estabilidad de medicamentos, establece en su directriz
principal, ICH Q1AR(1), “Relativa a los Procedimientos de Estudios de Estabilidad de
Nuevos Principios Activos y Medicamentos Derivados” la necesidad de aportar datos
sobre estudios de estabilidad a largo plazo y estudios acelerados de estabilidad para
solicitar la autorización para la comercialización de un nuevo medicamento. El objetivo
de los estudios a largo plazo es establecer el periodo de validez y las condiciones de
conservación del medicamento, y por lo tanto, las condiciones de almacenamiento de
las muestras para el estudio de estabilidad se corresponderán con las condiciones
propuestas de conservación del medicamento. La normativa contempla dos
situaciones:
- Medicamentos que se van a conservar a baja temperatura (en refrigerador o
congelador): Las condiciones de conservación estarán perfectamente definidas y serán
independientes del lugar de comercialización del medicamento.
- Medicamentos que se van a conservar en condiciones medioambientales: las
condiciones de conservación del medicamento dependerán del lugar de
comercialización. En este caso se proponen unas condiciones de almacenamiento de las
muestras comunes para la comercialización de un medicamento en cualquiera de la
áreas de aplicación de la normativa ICH (que incluye países ubicados en las zonas
climáticas I y II). Estas condiciones de almacenamiento se calculan a partir de datos de
humedad y de temperatura de diferentes ciudades de la zona climática II, que se
consideran las condiciones medioambientales “más severas”: 25ºC y 60% de humedad
relativa (Torres y cols., 2004).
La Conferencia Internacional para Armonización fue iniciada en el año 1.990
con objeto de servir de conexión entre las autoridades reguladoras de Europa, Japón,
Estados Unidos y expertos de la Industria Farmacéutica para tratar los aspectos
técnicos de registro de producto. ICH publica las directrices que son incorporadas a la
ley de esos países, o recomendadas como directrices por autoridades nacionales como
sucede en Estados Unidos mediante la FDA. Uno de los documentos ICH más
importantes es la Guía de Good Manufacturing Practice (GMP) para medicamentos
(Huber, 2010).
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El objetivo de los estudios de estabilidad es el de proporcionar pruebas sobre
cómo la calidad de un fármaco varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad
de factores externos, como la temperatura, la humedad y la luz, así como establecer un
período de caducidad del medicamento y las condiciones de almacenaje recomendadas
(Huber, 2010).
Se ha establecido un estudio de estabilidad a tres temperaturas diferentes: 4, 22
y 50ºC. Para ello se ha utilizado un frigorífico (Saivod® Fresh Line 260A) a temperatura
de 4ºC, una estufa (Memmert® Alemania) a temperatura de 50ºC con calor seco.
Una vez elaboradas las soluciones pediátricas para su correspondiente estudio
de estabilidad durante 90 días, se prepara 1 litro de cada fórmula y se reparte en 30
envases de vidrio topacio de 30 mL, de los cuales 10 se introducen a 50ºC, otros 10 a
4ºC y los últimos 10 se mantienen a temperatura ambiente de 22ºC. Todos los envases
se conservan cerrados herméticamente.
Con ello, se pretende utilizar un envase para la determinación de cada punto de
estabilidad.
Se han determinado como tiempos de muestras: 7, 15, 21, 30, 45, 60, 72 y 90 días,
desde la elaboración de la formulación.
Se considera que la pérdida del 5% sobre el valor declarado es suficiente para
concluir que ese tiempo es la fecha de caducidad.
Determinación de pH.
Se ha determinado el pH directamente de las soluciones elaboradas utilizando
un pHmetro (Crison® Barcelona) en los tiempos establecidos para este estudio.
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Determinación analítica.
La cuantificación del contenido de fármaco en las soluciones en estudio se ha
realizado por espectrofotometría UV-Vis, mediante un espectrofotómetro Erweka
DT600® (Alemania).
En todos los casos el blanco utilizado ha sido la propia solución de la fórmula
magistral sin principio activo, para confirmar que ninguna sustancia de las presentes
absorbe a la longitud de onda a la que presenta absorción el fármaco.
6.3. Resultados y discusión
El contenido de clorhidrato de propranolol se ha determinado por
espectofotometría UV-Vis a una longitud de onda de 292 nm. La formulación
empleada como blanco presenta absorbancia a esta longitud de onda, por lo que es
imposible determinar el fármaco correctamente. Ello se puede observar en la Figura 1.
Figura 1. Espectro de absorción del jarabe de clorhidrato de propranolol sin
fármaco a 292 nm
Dado la imposibilidad de cuantificar este fármaco a 292 nm, se ha decidido
utilizar el método de El-Eman y cols. (2003).
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λ = 292 nm
Este método consiste en preparar una solución ácida de 3-metilbenzotiazolina-
2-ona-hidrazona (Fluka) al 0.3% w/v en HCl 0.2 M (ácido clorhídrico 37%, Panreac), y
otra solución ácida de nitrato amónico cérico (Panreac) al 0,5% w/v en H2SO4 5% (ácido
sulfúrico 26 %, Panreac), mezclándose en este orden con el jarabe de clorhidrato de
propranolol en la proporción 1:2.5 y dejándose el compuesto obtenido 30 minutos en
agitación. Así, se obtiene una especie coloreada que tiene máximo de absorbancia a 496
nm.
Se realiza la curva de calibrado del clorhidrato de propranolol apareciendo a
dicha longitud de onda un pico característico del principio activo, sin que influyan
ninguna de las especies de la fórmula.
Se ha realizado una validación del método para determinar la relación entre la
concentración y la absorbancia a esa longitud de onda, obteniéndose varias rectas de
regresión con coeficientes de determinación mayor de 0.990 (r2>0.990). La
concentración mínima determinada ha sido de 30 µg/mL. El contenido de clorhidrato
de propranolol se ha determinado por espectofotometría UV-Vis a la longitud de onda
de 496 nm, como se aprecia en la Figura 2.
Figura 2. Espectro de absorción del jarabe de clorhidrato de propranolol sin
fármaco a 496 nm
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral
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λ = 496 nm
Fórmulas elaboradas en los Hospitales.
Respecto a las formulaciones de este fármaco empleadas en los hospitales
españoles consultados, hay que indicar que en prácticamente todos se emplea jarabe
simple (Virgen del Rocío, Virgen de Las Nieves, HMI Gran Canaria, HMI Málaga,
Principado de Asturias, Sant Joan de Deu, etc), excepto en el hospitales Niño Jesús y
Miguel Servet, donde se formula el propranolol con lactosa en forma de papelillos.
Además, en algunos casos emplean el fármaco procedente de la especialidad
farmacéutica Sumial® (HMI Málaga, Principado de Asturias, Cruces, Juan Ramón
Jiménez, Puerta del Mar). La mayoría de los hospitales usan ácido cítrico como
conservante de la formulación (Virgen del Rocío, La Paz, Gregorio Marañón, Puerta del
Mar, Torrecárdenas, Cruces, CH Jaén, Juan Ramón Jiménez), mientras que otro emplea
parabenos (Valdecilla). El agua conservans también es empleada como conservante en
algunos casos (Virgen del Rocío, HMI Málaga, Torrecárdenas, Cruces, Puerta del Mar,
CH Jaén, Juan Ramón Jiménez) ya que a pesar de formularse con parabenos se quedan
muy diluidos en el agua purificada que lleva como vehículo.
3.2.2.- Características organolépticas.
No se han observado cambios de color ni de olor durante el estudio. Se
mantiene la solución amarillo pálido a lo largo de dicho periodo.
3.2.3.- pH.
Los resultados obtenidos del estudio de la evolución del pH del jarabe de
clorhidrato de propranolol durante los 3 meses (Figura 3), indican un pH inicial de 4.2,
que se mantiene estable a las temperaturas de 4 y 22ºC, mientras que para 50ºC se
observa un ligero descenso progresivo de dichos valores hasta 3.8.
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Figura 3. Evolución del pH del jarabe de clorhidrato de propranolol a 4, 22 y 50ºC
durante 90 días
4.2.4.- Contenido de fármaco.
Respecto a los ensayos realizados de estabilidad del clorhidrato de propranolol,
los mismos indican que a 50ºC se ha detectado menos del 95% del contenido de
principio activo a los 15 días, mientras que a 22ºC se ha determinado estos valores a los
30 días y a 4ºC se mantiene la cantidad del 100% durante los 90 días del ensayo. Ello se
puede observar en la Figura 4.
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Figura 4. Evolución del contenido de clorhidrato de propranolol a 4, 22 y 50ºC durante
90 días de estudio.
6.4 Conclusiones
Las conclusiones obtenidas para el clorhidrato de propranolol son:
1.- No se detecta ninguna alteración organoléptica durante los 90 días de
estudio.
2.- Como consecuencia de su difícil homogenización y la gran cantidad de
componentes que lleva la fórmula, se debe agitar antes de usar, con objeto de
homogenizar completamente el jarabe.
3.- No existen variaciones significativas de pH ni con la temperatura ni con el
tiempo de almacenamiento durante los 90 días de estudio.
4.- Se recomienda almacenar el jarabe a 4ºC ya que es la temperatura de
máxima estabilidad, en concreto 3 meses.
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