Mecanismos fisiopatolgicos de

estrs oxidativo y disfuncin

endotelial

Definicin

A disturbance in the prooxidant-antioxidant

balance in favor of the prooxidant, leading to

potential damage

H. Sies 1991 Free Radical R

Definicin

Un radical libre es una molcula o porciones de ellas, que

presentan al menos un electrn desapareado en su

orbital ms externo y son extraordinariamente reactivos.

Esto involucra a la membrana citoplasmtica,

mitocondrial, citoesqueleto y ncleo donde se pueden

producir daos al DNA que si no son reparados se

pueden perpetuar teniendo un rol en la patogenia de

mucha enfermedades.

Oxigeno

En medicina intensiva el oxigeno es responsable de gran parte

de las lesiones en pacientes gravemente enfermos.

Halliwell. Oxford University Press. 1999.

Reaccin de Fenton

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH

Reaccin de Haber Weiss

O2- + H2O2 + Fe2+ Fe3+ + OH + OH + O2

ERN

NO

O2- + NO ONOO- (peroxinitrito)

ONOO- + H+ HONOO

HONOO OH + NOO

Generacin enzimtica

Mitocondria

XO

NADPH

Citocromo P450

Marcadores

Actividad enzimtica

Capacidad antioxidante del plasma

FRAP

Lipoperoxidacin

Malondialdehido

F2 Isoprostanos

Oxidacin protenas

Grupo carbonilo

Oxidacin DNA

8-OH-2-deoxiguanosina

Sistema de defensa antioxidante

Enzimtico

Catalasa

SOD

Glutatin peroxidasa

Especies no reactivas-poder enzimtico

No enzimtico

Glutatin reducido

Vitaminas: C, E, A

Flavonoides y polifenoles

Carotenoides

Especies reactivas ms estables, menos reactivas.

Alfa-tocoferoxilo

Dao orgnico por estrs oxidativo

HTA

ICC

IAM

Cncer

IRA

FA

Glomeruloesclerosis

Envejecimiento

Sepsis

Shock

Disfuncin endotelial

Disfuncin endotelial

Respuesta a acetilcolina

Endotelio sano

Sin endotelio

Endotelio enfermo

Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the

relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature

1980;299:373376

MOMBOULI JV, VANHOUTTE P. Endothelial dysfunction: from physiology

to therapy. J Moll Cell Cardiol 1999; 31: 61-74.

Disfuncin endotelial

Hasta hace poco tiempo, el endotelio que recubre internamente los vasos sanguneos era visto como una capa de clulas que slo cumpla labores de revestimiento.

En los ltimos veinte aos, la investigacin ha revelado que posee una extraordinaria variedad de funciones, sobre el control del tono arterial, la coagulacin, la fibrinolisis, y el crecimiento vascular.

Disfuncin endotelial

Mantenimiento del tono vascular

Control del crecimiento de las clulas musculares lisas.

Agregacin plaquetaria

Adhesin de monocitos y leucocitos

Trombosis.

Funcin endotelial

Oxido ntrico

El xido ntrico es un gas incoloro, escasamente soluble en agua y fcilmente oxidable.

La molcula de NO tiene un peso molecular de 30 daltons.

Contiene un electrn no pareado en su capa exterior y debido a ello posee las caractersticas de un radica libre

En presencia de oxgeno y agua, se oxida a nitrito y nitrato que son sus metabolitos estables.

Su vida media es de 3-6 segundos, siendo el nitrito (NO2) el producto ms abundante de su catabolismo.

El NO actua activando la forme soluble de la guanilciclasa e incrementa el GMPc a nivel de la clula del msculo liso vascular.

Oxido ntrico

El enzima que cataliza la formacin del NO a partir de L-

arginina es la oxido ntrico sintasa (NOS); una dioxigenasa

que existe en varias isoformas.

La familia de isoformas de la NOS se divide

principalmente en isoforma constitutiva (cNOS) e

isoforma inducible (iNOS).

Oxido ntrico

Entre los factores activadores de cNOS se encuentran: acetilcolina, bradikinina, leucotrienos, mastocitos, PMN y algunas neuronas. Como factores inhibidores de cNOS se han descrito al FNT.

Factores activadores de iNOS: endotoxinas (lipopolisacridos de las membranas celulares bacterianas) y citoquinas (IF, FNT , FNT , IL-1).

Los inhibidores de iNOS: glucocorticoides, citoquinas (TGF, IL-4, IL-10, etc.)

El L-NAME, L-NNMA tienen efector inhibidor inespecfico sobre NOS

Oxido nitrico

Oxido ntrico

Complejo calcio calmodulina (CAM)

Flavn mononucletido (FMN)

Flavn adenn dinucletido (FAD)

BH4 (tetrahidrobioterina)

Endotelina

Pptido de 20 aminocidos.

Ms potente vasoconstrictor endgeno.

Es 10 veces ms potente que la Angiotensina-II, vasopresina y

neuropptido Y.

ET-1, ET-2 y ET-3.

Endotelina

ET-1 detectada en las clulas endoteliales.

La ET-2 es prevalente en el tracto gastrointestinal , rin, y en pequeas cantidades en miocardio, placenta y tero.

ET-3 bajos niveles en sangre. Altas concentraciones de este pptido se describen sobre todo en cerebro, rin, suprarrenal, pulmn e intestino.

Endotelina

Receptores de las endotelinas denominados tipo A (ETA) y tipo B (ETB).

El ETA es altamente especfico para la ET-1 y esta ampliamente distribuido en las clulas del msculo liso vascular.

La unin de ET-1 al receptor ETA produce la mayora de los efectos vasoconstrictores de este pptido.

A diferencia del receptor ETA, el ETB responde de forma igual a todas las isoformas de endotelinas, est presente en las clulas e inicialmente se pens que estaba implicado en la vasodilatacin.

Prostaglandinas

Vasodilatador e inhibe la agregacin plaquetaria.

Enzimas COX-1 es constitutivamente expresada en la mayora de los tejidos y est involucrada en la produccin fisiolgica de las prostaglandinas.

La forma inducible, COX-2, est presente en las clulas expuestas a agentes proinflamatorios, incluyendo citoquinas, y es expresada en procesos inflamatorios.