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ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO ESTADO DO CEARÁ
HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
RESIDÊNCIA MÉDICA EM NEUROLOGIA
THIAGO TOSCANO CAVALCANTE
PERFIL DOS PACIENTES COM MIASTENIA GRAVIS ACOMPANHADOS
NO AMBULATÓRIO DE NEUROLOGIA DO HOSPITAL GERAL DE
FORTALEZA
Fortaleza-CE
2017
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THIAGO TOSCANO CAVACANTE
PERFIL DOS PACIENTES COM MIASTENIA GRAVIS ACOMPANHADOS
NO AMBULATÓRIO DE NEUROLOGIA DO HOSPITAL GERAL DE
FORTALEZA
Projeto de Monografia apresentado ao Comitê de Ética em Pesquisa Médica do
Hospital Geral de Fortaleza, para conclusão da Residência Médica em
Neurologia pela Escola de Saúde Pública do Ceará
Orientador: Prof. Dr. Cleonísio Leite Rodrigues
Fortaleza-CE
2017
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THIAGO TOSCANO CAVACANTE
PERFIL DOS PACIENTES COM MIASTENIA GRAVIS ACOMPANHADOS
NO AMBULATÓRIO DE NEUROLOGIA DO HOSPITAL GERAL DE
FORTALEZA
Projeto de Monografia apresentado ao Comitê de Ética em Pesquisa Médica do
Hospital Geral de Fortaleza, para conclusão da Residência Médica em
Neurologia pela Escola de Saúde Pública do Ceará
BANCA EXAMINADORA
Dr. Cleonísio Leite Rodrigues
______________________________________________________________________
Dr. Norberto Anízio
Dr Paulo Ribeiro
4
Dedido este trabalho à minha amada esposa,
pela compreensão, pelo apoio incondicional e
companheirismo nestes 3 anos tão difíceis.
Também dedico ao meu pai amado pai,
cuja ausência ainda é sentida, e que foi o
responsável por me iniciar nessa profissão
tão bela. Seu exemplo de médico e pai
sempre serão seguidos por mim.
5
AGRADECIMENTOS
À minha mãe e meus irmãos, por estarem sempre ao meu lado, nos momentos
felizes e também nos mais difíceis. Por serem meu alicerce e meu orgulho.
Ao Dr João José De Freitas Carvalho, cuja determinação levou a minha
transferência da residência médica para o HGF, em um momento delicado da minha
vida.
Ao Prof. Dr. Cleonísio Leite Rodrigues, que muito me ensinou, contribuindo
para meu crescimento profisisonal, além da atenção e apoio durante o processo de
orientação.
Aos neurologistas Dra Fernanda Maia e Dr Norberto Anízio, por apoiarem e
aceitarem minha transferência ao serviço.
6
RESUMO
INTRODUÇÃO: A miastenia gravis é uma doença crônica autoimune,
resultante, na maioria dos casos, da ação de auto-anticorpos que afetam a porção
pós-sináptica da junção neuromuscular (JNM). A avaliação inicial dos pacientes
suspeitos se baseia na história clínica e exame físico, porém teste sorológico
(anticorpos) ou método complementar (eletroneuromiografia) são necessários para
concluir o diagnóstico. OBJETIVOS: avaliar o perfil clínico, epidemiológico,
sorológico e eletrofisiológico dos pacientes portadores de MG acompanhados no
Ambulatório de Doenças Neuromusculares do Hospital Geral de Fortaleza (HGF).
Metodologia: Estudo transversal e descritivo, realizado em pacientes
acompanhados no Ambulatório de Doenças Neuromusculares do Hospital Geral de
Fortaleza (HGF), um dos centros de referências no tratamento de pacientes com MG
no estado do Ceará, Brasil. Para análise estatística foi utilizado o programa
Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 20.0. Resultados: foram
selecionados 41 pacientes, dos quais 19 (46,3%) eram do sexo masculino e 22 do
sexo feminino (53,7%), com média de idade 45,1anos ( ± 15,9 ). A idade de início
dos sintomas foi de 39,7 anos (± 18). O tempo médio de doença foi de 5,5anos (±
4,8). Em 59,1% das pacientes do sexo feminino a doença teve início antes dos 40
anos; em 40,9% delas a doença iniciou-se após os 40 anos. Nos homens, em 73,7%
o início da foi após os 40 anos e em 26,3% antes dos 40 anos. Tivemos 5 casos de
MG ocular (12,2%,) e 36 (87,8%) de MG generalizada. Os sintomas iniciais foram
oculares em 68,3% (n=28) dos casos, dos quais 23 (82,1%) apresentaram
generalização do quadro (MG generalizada); 22% (n=9) se apresentaram com
sintomas bulbares, 7,3% (n=3) com fraqueza axial ou em membros, e 1 caso (2,4%)
com sintomas bulbares e oculares simultaneamente. MG anti-AChR apresentou
prevalência de 51,2% em nosso estudo, anti-MuSK 7,3%, os soronegativos 19,5% e
sorologia indeterminada 22%. No grupo MG anti-AChR, 5 pacientes com MG
ocular 60% (n=3) foram postivos para o anticorpo; na MG generalizada, dos 36
pacientes, apenas 50% (n=18) foram anti-AChR. Todos os pacientes foram
submetidos ao exame eletromiográfico (100%), com 92,7% (n=38) mostrando PER
a 3-5Hz com decremento > 10 % nos músculos estudados. A classificação clínica
da MG, na nossa amostra, mostrou: (48,8%) MGFA IIA; (12,2%) MGFA V;
(12,2% ) MGFA I; (9,8%) MGFA IIIA; (7,3%) MGFA IIIB; e apenas 1 caso (2,4%)
de cada-MGFA IIB, MGFA IVA, MGFA IVB e MG congênita. No estudo, 26,8%
dos pacientes apresentaram crise miastênica, a maioria (82%) no 1º ano da doença.
No tratamento da crise miastênica (n=11), 72% fizeram plasmaférese ou
imunoglobulina, 18,1% plasmaférese e 9% imunoglobulina. Dos 41 pacientes,
mestinon foi utilizado em 95,1%, prednisona em 90,2% e azatioprina em 83%. Os
efeitos adversos das medicações, considerando o total de 41 pacientes, foram: ganho
de peso em 29 (70,7%), queixas gastrointestinais em 14 (34,1%), osteoporose em 3
(7,3%), alopecia em 2 (4,9%) e alterações oftalmológicas em 2 (4,9%). Em relação à
7
presença de alterações laboratoriais com a azatioprina, 11,8% (n=4) apresentaram
hepatoxicidade, 11,8% (n=4) apresentaram leucopenia isoladamente, 2,9% (n=1)
plaquetopenia isoladamente e 2,9% (n=1) bicitopenia (leucopenia e plaquetopenia).
Alterações no timo, dos 41 pacientes, estiveram presentes em 9,8%, porém 14
pacientes (34,1%) não fizeram o exame. Das 6 timectomias realizadas, 2 foram por
timoma, 2 por hiperplasia tímica e por refreatariedade clínica; em 4 casos houve
melhora do quadro clínico (66,7%). A pontuação média do QOL-15 foi de 14,2 (±
13,6 ). Comparando os subtipos, obtemos uma média nos MG anti-MuSK de 33 (±
8,7 ), nos MG ant-AChR uma média de 14,1(± 14,8 ) e nos MG soronegativos uma
média 13,4 (± 11), porém a comparação não mostrou significância estatística.
Conclusão: a casuística do serviço é bastante próxima da literatura quanto ao perfil
epidemiológico dos pacientes, com maior frequência no sexo feminino antes dos 40
anos e maior frequência no sexo masculino em idades avançadas, confirmando o
pico bimodal da doença. Também mostrou que a maioria dos pacientes apresentam-
se com sintomas iniciais oculares e, posteriormente, grande parte (>80%)
apresentam generalização da doença, o que está de acordo com a literatura
internacional, assim como os achados no exame eletromiográfico, pois a maioria do
pacientes apresentou anormalidades no exame. Identificamos um percentual elevado
de pacientes com sorologias negativas para Ac AchR, notadamente na vigência de
coleta tardia por razões logísticas. É fundamental aprofundar a investigação
solorógica desses doentes para anticorpos não rotineiros (anti-AChR de baixa
afinidade ou novos anticorpos). Também é necessário melhorar a oferta de
medicações para pacientes não respondedores a Azatioprina ou cujo efeitos adversos
implicaram na suspensão dessa medicação, para minimizar complicações como crise
miastênica ou descompensação da doença, que podem vir a gerar gastos excessivos
para o sistema de saúde, assim como elevar a morbimortalidade da doença.
Palavras-chave: miastenia gravis, perfil epidemiológico, classificação clínica, MG
subtipos, crise miastênica, perfil de anticorpos.
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ABSTRACT
INTRODUCTION: Myasthenia gravis is a chronic autoimmune disease,
resulting, in most cases, from the action of autoantibodies that affect the
postsynaptic portion of the neuromuscular junction (JNM). The initial evaluation
of suspected patients is based on clinical history and physical examination, but
serological tests (antibodies) or complementary method (electrophysiological)
are necessary to complete the diagnosis. OBJECTIVES: To evaluate the
clinical, epidemiological, serological and electrophysiological profile of MG
patients followed in Neuromuscular Diseases Clinic of the General Hospital of
Fortaleza (HGF). METHODOLOGY: cross-sectional descriptive study
conducted in patients followed in Neuromuscular Diseases Clinic of the General
Hospital of Fortaleza, one of the centers of reference in the treatment of patients
with myopathy in the state of Ceará, Brazil. RESULTS: 41 patients were
selected, of which 19 (46.3%) were male and 22 female (53.7%), mean age 45.1
years (± 15.9 SD). The age at onset of symptoms was 39.7 years (± 18 SD). The
mean disease time was 5.5 years (± 4.8 SD). In 59.1% of the female patients the
disease started before the age of 40; In 40.9% of them the disease began after the
age of 40 years. In men, in 73.7% the onset was after the age of 40 years and in
26.3% before the age of 40 years. We had 5 cases of ocular MG (12.2%,) and 36
(87.8%) of generalized MG. The initial symptoms were ocular in 68.3% (n = 28)
of the cases, of which 23 (82.1%) presented generalization of the condition
(generalized MG); 22% (n = 9) presented with bulbar symptoms, 7.3% (n = 3)
with axial or limb weakness, and 1 case (2.4%) with bulbar and ocular
symptoms simultaneously. MG anti-AChR presented prevalence of 51.2% in our
study, anti-MuSK 7.3%, the seronegative 19.5% and undetermined serology
22%. In the anti-AChR MG group, 5 patients with ocular MG 60% (n = 3) were
positive for the antibody; In generalized MG, of the 36 patients, only 50% (n =
18) were anti-AChR. All patients underwent electromyography (100%), with
92.7% (n = 38) showing PER at 3-5Hz with a decrease> 10% in the muscles
studied. The clinical classification of MG in our sample showed: (48.8%)
MGFA IIA; (12.2%) MGFA V; (12.2%) MGFA I; (9.8%) MGFA IIIA; (7.3%)
MGFA IIIB; And only 1 case (2.4%) of each MGFA IIB, MGFA VAT, MGFA
IVB and congenital MG. In the study, 26.8% of the patients presented
myasthenic crisis, the majority (82%) in the first year of the disease. In the
treatment of myasthenic crisis (n = 11), 72% did plasmapheresis or
immunoglobulin, 18.1% plasmapheresis and 9% immunoglobulin. Of the 41
patients, mestinon was used in 95.1%, prednisone in 90.2% and azathioprine in
83%. The adverse effects of medications, considering a total of 41 patients,
were: weight gain in 29 (70.7%), gastrointestinal complaints in 14 (34.1%),
osteoporosis in 3 (7.3%), alopecia in 2 (4.9%) and ophthalmological alterations
in 2 (4.9%). In relation to the presence of laboratory abnormalities with
9
azathioprine, 11.8% (n = 4) had hepatoxicity, 11.8% (n = 4) presented
leucopenia alone, 2.9% (n = 1) thrombocytopenia alone and 2.9% (n = 1)
bicytopenia (leukopenia and thrombocytopenia). Alterations in the thymus of the
41 patients were present in 9.8%, but 14 patients (34.1%) did not take the test.
Of the 6 thymectomies performed, 2 were by thymoma, 2 due to thymic
hyperplasia and by clinical refreatment; In 4 cases there was improvement of the
clinical picture (66.7%). The mean QOL-15 score was 14.2 (± 13.6 SD).
Comparing the subtypes, we obtained an average of 33 (± 8.7 SD) anti-MuSK
MG, an anti-AChR MG an average of 14.1 (± 14.8 SD) and in the seronegative
MG an average 13.4 ( ± 11 SD), but the comparison did not show statistical
significance. CONCLUSION: The case series of the service is very close to the
literature regarding the epidemiological profile of the patients, more frequently
in females before the age of 40 and a higher frequency in males at advanced
ages, confirming the bimodal peak of the disease. It also showed that the
majority of patients present with initial ocular symptoms and, later, a large part
(> 80%) present generalization of the disease, which is in agreement with the
international literature, as well as the findings in the electromyographic exam,
since the Majority of patients had abnormalities in the examination. We
identified a high percentage of patients with negative serology for Ac AchR,
especially in the late collection period due to logistic reasons. Further research
into these patients' solorogens for non-routine antibodies (low affinity anti-
AChR or new antibodies) is essential. It is also necessary to improve the supply
of medications to non-Azathioprine patients, or whose adverse effects have led
to the suspension of this medication, to minimize complications such as
myasthenic crisis or decompensation of the disease, which may generate
excessive expenditures for the health system, as well as morbidity and mortality.
KEYWORDS: myasthenia gravis, epidemiological profile, clinical
classification, MG subtypes, myasthenic crisis, antibody profile.
10
SUMÁRIO
Lista de abreviaturas e siglas
1. INTRODUÇÃO_______________________________________________14
2. REVISÃO DE LITERATURA___________________________________16
2.1 Epidemiologia_________________________________________________16
2.2 Apresentação clínica____________________________________________16
2.3 Fisiopatologia e imunopatogênese_________________________________18
2.4 Timo________________________________________________________20
2.5 MG Subtipos__________________________________________________20
2.6 Genética _____________________________________________________25
2.7 Diagnóstico___________________________________________________25
2.8 Testes eletrodiagnósticos_________________________________________29
2.9 Tratamento e manejo____________________________________________30
2.10 MG refratária_________________________________________________39
2.11 Timectomia__________________________________________________40
2.12 Crise miastênica______________________________________________ 41
2.13 MG e associação com outras doenças______________________________41
2.14 Classificação clínica____________________________________________42
3. JUSTIFICATIVA______________________________________________44
4. OBJETIVOS__________________________________________________44
4.1 Objetivo geral
4.2 Objetivos específicos
5. MATERIAL E MÉTODOS______________________________________45
5.1 Delineamento do estudo
5.2 Local do estudo
5.3 Período do estudo
5.4 Amostra
5.5 Coleta de dados
5.6 Critérios de inclusão
5.7 Critérios de exclusão
5.8 Variáveis analisadas
11
6. ANÁLISE ESTATÍSTICA_____________________________________47
7. ASPECTOS ÉTICOS_________________________________________47
8.RESULTADOS______________________________________________48
9.DISCUSSÃO________________________________________________60
10.CONCLUSÃO______________________________________________65
11.REFERÊNCIAS____________________________________________67
12. APÊNDICES______________________________________________75
Questionário
Escala QOL-15
13. ANEXOS_________________________________________________80
12
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
HGF – Hospital Geral De Fortaleza
MG – Miastenia Gravis
MGO- Miatenia gravis ocular
MGG – Miastenia gravis generalizada
MGFA - Myasthenia Gravis Foundation
CM – Crise miastênica
AChR - receptor de acetilcolina
AcsStr - anticorpos anti-músculo estriado
RiR - receptor de rianodina
MuSK - receptor quinase-músculo-específico
SFEMG - eletromiografia de fibra única
PER – prova de estimulação repetitiva
IChE - inibidores da acetilcolinesterase
IVIg - imunoglobulina intravenosa
PLEX - plasmaférese
AZA - Azatioprina
MMF - micofenolato de mofetil
CYA - ciclosporina
FK506 - tacrolimus
MTX - metotrexato
SMC - Síndrome Miastênica Congênita
SLE - Síndrome de Lambert-Eaton
LEMP - Leucoencefalopatia multifocal progressiva
TGO / AST – Transaminase Glutâmico Oxaloacética/Aspartato aminotransferase
TGP / ALT – Transaminase Glutâmico Pirúvica/Alanina aminotransferase
HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica
DM – Diabetes Mellitus
13
DLP – Dislipidemia
ENMG – Eletroneuromiografia
LRP4 - Lipoproteína de baixa densidade do receptor relacionado a proteína 4
anticorpo contra o canal de K+ e Ca² + voltagem-dependentes,
anti-Hu - autoanticorpo nuclear antineuronal 1
anti-KCNA4 – anticorpo anti-canal de potássiio voltagem dependente,
subfamília A, membro 4
ANTI-GAD - anticorpos anti-ácido glutâmico descarboxilase
EM - Esclerose Múltipla
PDIC - Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica
AR - Artrite Reumatóide
SUS – Sistema público de saúde
VCM – volume corpuscular médio
QOL-15: qualidade de vida na miastenia gravis (15 itens)
14
1. INTRODUÇÃO
Miastenia gravis (MG) é uma doença crônica autoimune, resultante, na maioria
dos casos, da ação de auto-anticorpos que afetam a porção pós-sináptica da junção
neuromuscular (JNM), frequentemente o receptor acetilcolina (AChR) e menos
frequentemente o receptor quinase-músculo-específico (MuSK) (Paola Cavalcante
et al, 2011).
O curso da doença é variável, mas geralmente progressivo. Fraqueza permanece
restrita aos músculos oculares em aproximadamente 10% -15% dos casos (MG
ocular), apesar de uma proporção mais elevada ter sido relatada em populações
asiáticas (Meriggioli and Sanders, 2009). No restante, a fraqueza progride,
envolvendo os músculos não oculares durante o primeiros 3 anos e, finalmente,
envolvendo as musculaturas facial, orofaríngea e dos membros (MG generalizada).
Fraqueza máxima ocorre durante o primeiro ano da doença em dois terços dos
pacientes (Guptill and Sanders, 2016). Ptose e / ou diplopia são os sintomas iniciais
de MG em até 85% dos pacientes (Grob et al., 2008), e quase todos os pacientes
desenvolverão ambos os sintomas dentro de 2 anos do início da doença.
A fraqueza caracteriza-se por ser flutuante, melhorando com o repouso e
piorando com exercício, infecções, menstruação, ansiedade, estresse emocional e
gravidez (Drachman, 1994). A crise miastênica é definida por insuficiência
respiratória associada a fraqueza muscular grave (Drachman, 1994) .
MG pode começar em qualquer idade, desde a infância à idade muito avançada.
Estudos relatam uma variabilidade considerável na incidência e prevalência em todo
o mundo (Meriggioli and Sanders, 2009). Embora diferenças metodológicas possam
explicar parte dessa variabilidade, fatores biológicos e genéticos também podem
desempenhar um papel. Estudos epidemiológicos têm mostrado uma crescente
prevalência ao longo dos últimos 50 anos, relacionado com um aumento na
frequência de diagnóstico em pacientes idosos, mas também provavelmente devido
à melhoria na acurácia diagnóstica, redução das taxas de mortalidade e um aumento
da longevidade da população (Carr et al., 2010). Sexo e idade influenciam a
incidência de MG, sendo as mulheres afetadas cerca de três vezes mais do que os
homens antes 40 anos de idade, enquanto que a incidência é maior no sexo
masculino após os 50 anos e aproximadamente igual durante a puberdade. Como a
população está envelhecendo, a idade média de início aumentou proporcionalmente.
Mais homens agora são afetados do que as mulheres, e a maioria dos pacientes com
MG nos Estados Unidos têm mais de 50 anos de idade (Guptill and Sanders, 2016).
O timo desempenha um papel importante na patogênese da MG relacionada com
anticorpos anti-AChR: ele mostra alterações patológicas (hiperplásicas ou tumorais)
na maioria dos pacientes AChR-positivos e contém os elementos necessários para
iniciar e sustentar uma reação auto-imune (Paola Cavalcante et al, 2011).
15
O diagnóstico é baseado na história e achados do exame físico, que fornecem
usualmente as pistas iniciais mais importantes para definição de MG, seguidos pelos
exames complementares (Drachman DB, 1994). Os testes que estão disponíveis para
confirmar o diagnóstico clínico de MG incluem testes de cabeceira, tais como o teste
do edrofônio ou o teste bloco de gelo (―ice-pack test‖), assim como os testes
eletrofisiológicos e os testes para medir as concentrações de anticorpos séricos
(Meriggioli and Sanders, 2009).
O tratamento de pacientes com MG deve ser individualizado de acordo com a
apresentação clínica ou o subtipo, e requer uma avaliação global do
comprometimento funcional do paciente e seu efeito na vida diária. A meta
terapêutica é que o paciente retorne ao seu funcionamento normal tão rapidamente
quanto possível, ao mesmo tempo minimizando os efeitos colaterais da terapia.
Inibidores da colinesterase (p. ex, piridostigmina) podem ser suficientes em alguns
pacientes com MG ocular ou doença generalizada leve (com ou sem timectomia
prévia) (Meriggioli and Sanders, 2009), mas podem piorar o quadro de alguns
pacientes com MG anti-MusK. Em pacientes tratados com imunoterapias, a menor
dose eficaz deve ser sempre determinada. Riscos a longo prazo de infecções e
malignidades não estão claramente definidos, mas as infecções oportunistas e
neoplasias têm sido associados com os imunossupressores comumente utilizados na
MG (Gedizlioglu et al, 2008; Vernino et al, 2005). É importante assegurar que os
pacientes também estejam cientes dos medicamentos que podem agravar os
sintomas da MG (Meriggioli and Sanders, 2009).
Existem várias terapias emergentes para MG, incluindo tacrolimus, rituximab, e
aférese antígeno específico, ao passo que outros tratamentos aguardam melhor
definição da eficácia e do seu papel na MG (Timectomia, micofenolato mofetil)
(Meriggioli e Sanders, 2009). Além disso, o etanercept, um bloqueador do receptor
do fator de necrose tumoral, tem sido utilizado com algum sucesso, como um agente
poupador de esteróide em um pequeno número de pacientes com MG, porém mais
estudos são necessários, pois foi observado piora da doença em alguns pacientes
(Rowin et al, 2004). Estudos preliminares com um oligonucleotídeo antisense
(EN101), que bloqueia a expressão de uma isoforma de splicing da
acetilcolinesterase tem sido recentemente publicados (Argov Z, McKee D, Agus S,
et al. , 2007). A administração oral de EN101 produziu melhora acentuada nos
sintomas da MG e parece ser seguro e bem tolerado, com efeitos colaterais
colinérgicos mínimos. Os ensaios clínicos de EN101 estão em andamento. Terapia
inibidora do complemento tem sido demonstrada ser eficaz na MG experimental
(Zhou et al, 2007) e pode ser promissora na crise miastênica e particularmente na
MG ocular, devido a baixa expressão dos reguladores do complemento nos
músculos extra-oculares ( Kaminski et al, 2004; Soltys et al, 2008). Ensaios clínicos
preliminares em humanos também estão sendo organizados.
16
2. REVISÃO DE LITERATURA
MG adquirida é o distúrbio primário da JNM mais comum. Na MG, a ligação de
auto-anticorpos às proteínas, mais comumente o receptor de acetilcolina (AChR)
interrompe transmissão neuromuscular (TNM) normal. Isto resulta em fraqueza
muscular que predomina em certos grupos musculares e flutua em resposta ao esforço e
repouso. O diagnóstico depende do reconhecimento de um padrão distinto de fraqueza
na história e no exame físico, e confirmação por testes diagnósticos. Um número de
tratamentos potencialmente eficazes estão disponíveis, e o tratamento da maioria dos
pacientes é eficaz com um mínimo morbidade a longo prazo (Guptill and Sanders,
2016).
2.1 EPIDEMIOLOGIA
A MG é uma doença relativamente incomum, embora a prevalência tenha
aumentado ao longo do tempo com estimativas recentes aproximando-se de 20 por 100
000 na população dos EUA (Phillips, 2003). O aumento da prevalência provavelmente é
devido ao melhor diagnóstico e tratamento da MG, e um aumento longevidade da
população em geral (Meriggioli and Sanders, 2009). A ocorrência da doença é
influenciada pelo sexo e idade: as mulheres são afetadas quase três vezes mais do que os
homens antes dos 40 anos, enquanto a incidência é relativamente igual na puberdade
(Grob et al., 2008). Após os 50 anos de idade, a incidência é maior nos homens (Grob et
al., 2008).
MG na infância é incomum na Europa e América do Norte, compreendendo 10-
15% de casos de MG (Phillips, 2003), mas é muito mais comum em países asiáticos,
como a China, onde até 50% dos doentes têm início da doença com idade inferior a 15
anos, muitos com manifestações puramente oculares (Zhang et al, 2007).
Cerca de 15 a 20% dos pacientes com MG desenvolverão crise miastênica (CM),
geralmente no primeiro ano de doença (Bedlack and Sanders, 2002). CM pode ser a
apresentação inicial da MG em cerca de 20% dos pacientes e um terço dos
sobreviventes podem experimentar outra crise (Bedlack and Sanders, 2002)
2.2 APRESENTAÇÃO CLÍNICA
A característica clínica da MG é a fatigabilidade, e os pacientes
apresentam caracteristicamente fraqueza muscular que geralmente se agrava com
atividade e melhora com o repouso. Os pacientes podem ter graus variáveis de ptose,
diplopia, disartria, disfagia, dispnéia, fraqueza facial ou membro fatigável ou fraqueza
axial (Meriggioli and Sanders, 2009). Embora também possam ter fadiga ou mal-estar
generalizado, geralmente não é a principal queixa. Fraqueza ocular, apresentando-se
como ptose flutuante e / ou diplopia, é a apresentação inicial mais comum da MG,
ocorrendo em proximadamente 85% dos pacientes (Grob et al., 2008). Progressão da
17
doença para fraqueza generalizada geralmente ocorre dentro de 2 anos do início da
doença. Dificuldade de mastigação, deglutição, ou para falar é o sintoma inicial em um
sexto dos pacientes, e fraqueza nos membros em 10%. Raramente, a fraqueza inicial é
limitada a grupos musculares únicos, tais como musculatura cervical, extensores dos
dedos, flexores do quadril ou dorsiflexores de tornozelo (Guptill and Sanders, 2016).
A fraqueza dos músculos faciais é comum e muitos pacientes com MG têm
fraqueza do fechamento da pálpebra com ou sem fraqueza facial inferior quando
examinadas cuidadosamente. Sintomas bulbares, apresentando-se com disfagia,
disartria, ou dificuldades de mastigação, é o sintoma inicial em até 15% dos pacientes
(Grob, 1953). A ausência de sintomas oculares nestes pacientes podem sugerir
erroneamente um diagnóstico de doença do neurônio motor. A fraqueza envolvendo os
músculos respiratórios raramente é a apresentação característica da doença, mas pode
ser fatal, requerendo ação terapêutica imediata. Embora raro, uma distribuição
proeminente de fraqueza em cinturas ou mesmo fraqueza focal em determinados grupos
musculares pode ocorrer (Rodolico et al, 2002; Nations et al, 1999).
Fraqueza miastênica normalmente oscila durante o dia, sendo geralmente menos
intensa na parte da manhã e pior à medida que o dia progride, especialmente após uma
utilização prolongada dos músculos afetados. Os sintomas oculares podem ser
intermitentes nas fases iniciais, tipicamente com piora à noite ou durante a leitura,
assistindo televisão, ou dirigindo um carro, especialmente sob luz solar intensa (Guptill
and Sanders, 2016).
O curso da doença é variável, mas geralmente progressivo. Fraqueza permanece
restrita aos músculos oculares em aproximadamente 10% -15% dos casos, apesar de que
uma proporção mais elevada tem sido relatada em populações asiáticas (Meriggioli and
Sanders, 2009). No restante, fraqueza progride, envolvendo os músculos não oculares
durante os primeiros 2 a 3 anos da doença, acometendo as musculaturas facial,
orofaríngea e dos membros (MG generalizada). Fraqueza máxima ocorre durante o
primeiro ano da doença em dois terços dos pacientes. Antes da introdução de
corticosteróides para o tratamento, cerca de um terço dos doentes melhorava
espontaneamente, um terço piorava, e um terço falecia em virtude da doença. Melhora
clínica, ou mesmo remissão, pode ocorrer no início, mas raramente é permanente (isto é,
há uma recaída subsequente). Os sintomas geralmente oscilam ao longo de um período
de tempo relativamente curto e, em seguida, se tornam mais graves (fase ativa). Depois
de muitos anos, a fraqueza não tratada torna-se fixa, e os músculos mais gravemente
envolvidos são frequentemente atróficos (estágio burnt-out). Fatores que pioram os
sintomas miastênicos são distúrbios emocionais, doença sistêmica (especialmente
infecções respiratórias virais), hipotireoidismo ou hipertireoidismo, gravidez, ciclo
menstrual, drogas que afetam TNM, febre, cirurgias, particularmente durante o primeiro
ano da doença (Meriggioli and Sanders, 2009; Guptill and Sanders, 2016).
18
A maioria dos pacientes com MG têm fraqueza dos músculos oculares. Fraqueza
assimétrica dos vários músculos em ambos os olhos é típica, sendo o reto medial o mais
frequentemente e, geralmente, mais gravemente envolvido. O padrão de fraqueza não é
localizável de lesão de um ou mais nervos, e as respostas pupilares são normais. Ptose é
geralmente assimétrica e varia durante a atividade sustentada. Para compensar a ptose,
ocorre uma contração crônica do músculo frontal, produzindo um olhar preocupado ou
surpreendido. O teste do gelo (―Ice pack test‖) pode ser utilizado para evidenciar
melhora transitória da ptose. Quando leve, a fraqueza ocular pode não ser óbvia em
exame de rotina e aparecer apenas mediante teste de provocação (isto é, com olhar para
cima persistente). Geralmente há fraqueza do fechamento palpebral, mesmo quando a
força é normal em todos os outros músculos faciais, e pode ser a única fraqueza residual
em casos de remissão completa. Fadiga desses músculos pode resultar em ligeira
abertura involuntária dos olhos quando o paciente tenta manter os olhos fechados (o
chamado sinal espiada) (Guptill and Sanders, 2016)..
Fraqueza muscular orofaríngea provoca alterações na voz, dificuldade de
mastigação e deglutição e manutenção inadequada das vias aéreas superiores. A voz
pode ser anasalada (especialmente depois de falar por período prolongado) e líquidos
podem escapar através do nariz ao engolir (por causa da fraqueza da musculatura
palatal). Fraqueza dos músculos da laringe provoca rouquidão. Uma história de
engasgos frequentes, pigarro ou tosse depois de comer indica dificuldade na deglutição.
Disfunção respiratória e disfagia isolada (sem disartria) raramente são sintomas iniciais
de MG (Guptill and Sanders, 2016).
Fraqueza começa nos membros ou músculos axiais em cerca de 20% dos
pacientes com MG (Kuks e Oosterhuis, 2004). Qualquer grupamento muscular pode ser
acometido, mas alguns são mais frequentemente afetados. Os flexores do pescoço são
geralmente mais fracos do que os extensores do pescoço; deltóides, tríceps e extensores
do punho e dedos, assim como dorsiflexores dos tornozelos são frequentemente mais
fracos do que outros músculos dos membros. Raramente, MG apresenta-se inicialmente
com fraqueza focal em grupos musculares individuais, tais como a "síndrome da cabeça
caída" (devido à fraqueza do extensor cervical) ou da corda vocal ou fraqueza dos
músculos respiratórios. Nos doentes não tratados com a doença de longa data, a
fraqueza pode ser fixa, e os músculos gravemente envolvidos podem ser atróficos,
dando a aparência de uma miopatia crónica; isto é particularmente provável nas MG
anti-Musk positivo (Guptill and Sanders, 2016).
2.3 FISIOPATOLOGIA E IMUNOPATOGÊNESE
O transmissor neuromuscular acetilcolina (ACh) é liberado a partir do terminal
do nervo motor em discretas quantidades, que atravessam a fenda sináptica e se ligam a
receptores (AChR) na membrana da placa terminal. A contração muscular resulta
quando a ligação ACh-AChR despolariza a região da placa terminal e, em seguida, a
19
membrana muscular. A acetilcolinesterase ligada à membrana pós-sináptica hidrolisa a
ACh liberada, encerrando sua ação e impedindo despolarização prolongada do músculo.
Em cerca de 80%-85% dos pacientes com MG, a fraqueza resulta os efeitos de
anticorpos anti-AChR circulantes. Estes anticorpos ligam-se ao AChR nas expansões
terminais da junção pós-sináptica e causam destruição mediada pelo complemento,
internalização e degradação acelerada do AChR, e em alguns casos, eles bloqueiam a
ligação de ACh-AChR. A destruição das pregas juncionais resulta em distorção e
simplificação da região pós-sináptica, com perda da função do AChR. Isso leva a uma
falha da TNM e fraqueza do músculo (Guptill and Sanders, 2016).
Os linfócitos T desempenham um papel central na iniciação e na manutenção da
resposta auto-imune contra o complexo AChR. No entanto, o mecanismo exato de como
a resposta é iniciada e mantida não é completamente compreendido.
Os pacientes com MG tem aumento do número de células T CD4 +, que regulam
a produção de anticorpos anti-AChR. A subunidade-α do AChR contém a maioria dos
locais de reconhecimento de célula T. A sensibilização para as células T CD4 + se
dissemina por todo o complexo AChR como doença progressiva e a maioria dos
pacientes com MG têm células T que reconhecem múltiplos epítopos na subunidade-α
do AChR (ContiFine et al, 1997), levando a síntese de anticorpos anti-AChR e a
variedade de anticorpos do paciente miastênico.
Aproximadamente 10% dos pacientes com MG (até 50% dos pacientes com MG
generalizada anti-AChR negativos) têm anticorpos circulantes contra a tirosina quinase
específica do músculo (MuSK), um componente da membrana de superfície essencial
no desenvolvimento do junção neuromuscular (JNM). Estes anticorpos anti-MuSK, que
são predominantemente IgG4 e não fixam o complemento, afetam negativamente a
manutenção do agrupamento do AChR na placa terminal, levando à redução do número
de AChRs funcionais (McConville et ai, 2004; Niks et ai, 2008). A fisiopatologia
precisa da fraqueza muscular e da atrofia na MG anti-MuSK é desconhecida. Estudos de
biópsia muscular demonstraram pouca perda AChR, mas estudos detalhados da TNM
na maioria músculos afetados não estão disponíveis. Os eventos que levam a
autossensibilização para MuSK são desconhecidos, mas o timo provavelmente não está
envolvido. A imunopatologia celular é em grande parte desconhecida, mas recentes
estudos em pacientes MG anti-MuSK demonstraram resposta pró-inflamatória
associada a Th1 e Th17 (Yi et al, 2014).
Os chamados pacientes duplo-soronegativos não têm anticorpos conhecidos por
ensaios convencionais, embora possam melhorar com tratamentos imunossupressores,
plasmaférese, ou mesmo timectomia. Descobertas recentes começaram a esclarecer a
imunopatologia destes casos duplo-soronegativos. Anticorpos IgG de baixa afinidade
têm sido encontrados em cerca de dois terços dos pacientes com MG que eram
soronegativos utilizando ensaios convencionais para anticorpos anti-AChR e anti-
20
MuSK (Leite et al., 2008). Estes anticorpos se ligam a AChRs que foram agrupadas em
matrizes de alta densidade, o que sugere que eles têm uma afinidade relativamente baixa
e não podem se ligar fortemente a AChRs em solução, mas se ligam a AChRs
imobilizadas em uma conformação nativa. Anticorpos contra o proteoglicano agrina, o
qual é liberado a partir do neurônios motores e se liga a lipoproteína de baixa densidade
do receptor relacionado com a proteína 4 (LRP4), foram detectados em pacientes com
MG (Zhang et al, 2014). Além disso, alguns pacientes MG MuSK e 3% a 54% dos
pacientes duplo-seronegativos têm anticorpos IgG1 LRP4 que parecem ser patogênicos
(Higuchi et al, 2011; Pevzner et al, 2011). Interação entre agrina e LRP4 é necessária
para uma JNM saudável, mas mais trabalhos são necessários para esclarecer o papel
desses autoanticorpos na MG.
2.4 TIMO
O timo é anormal na maioria dos pacientes com MG: 70% têm hiperplasia
folicular linfóide e mais de 10% têm timoma. A hiperplasia tímica de pacientes com
MG contêm todos os componentes necessários para o desenvolvimento de uma resposta
imune contra o AChR: células T, células B e o células do plasma, bem como células
mióides musculares que expressam AChR (Hohlfeld and Wekerle, 2008).
Além disso, timócitos em cultura geram espontaneamente anticorpos anti-AChR.
Estes resultados suportam o conceito de uma patogênese intratímica e argumentam que
o timo hiperplásico está envolvido no início da resposta imunológica na MG anti-AChR
nos pacientes com hiperplasia do timo. Subunidades de AChR derivados do timo podem
servir como um antígeno para a autossensibilização contra AChR. Expressão do anti-
MuSK nas células mióides tímicas humanas tem sido relatadas, sugerindo que o timo
pode também desempenhar um papel no desenvolvimento MG anti-MuSK (Mesnard-
Rouiller, 2004).
Células epiteliais neoplásicas em timomas podem expressar numerosos
antígenos ―self-like‖, incluindo epítopos do receptor de AChR, titina e rianodina.
Timomas associados a MG também são ricos em células T autorreativas. A regulação de
células T potencialmente autorreativas pode estar prejudicada no timoma devido a uma
deficiência na expressão do gene regulador auto-imune, e perda seletiva de células T
reguladoras em timomas humanos (Meriggioli and Sanders, 2009).
2.5 MG SUBTIPOS
As diferenças na apresentação clínica, idade de início, perfil de autoanticorpos e
a presença ou ausência de patologia tímica permitem a identificação de vários subtipos
clínicos.
MG ocular
Ptose e / ou diplopia são os sintomas iniciais de MG em até 85% dos pacientes
(Grob et al, 2008), e quase todos os pacientes desenvolverão ambos os sintomas dentro
21
de 2 anos do início da doença. A fraqueza miastênica que permanece limitada à
musculatura ocular é composta por 17% de todos os MG em populações brancas (Grob,
2008). Se a fraqueza continuar limitada aos músculos oculares após 2 anos, há uma
probabilidade de 90% da doença não generalizar. MGO é mais comum nas populações
asiáticas (até 58% de todos os pacientes com MG) (Zang, 2007).
Até 50% dos pacientes com MG ocular têm anticorpo anti-AChR, mas títulos de
anticorpos elevados não necessariamente prediz generalização da doença. Anticorpos
anti-MuSK raramente são encontrados em MG ocular (Bennett, 2006; Chan and
Orrison, 2007).
A confirmação do diagnóstico de MGO pode ser um desafio e exames como
estimulação nervosa repetitiva (PER) e anticorpos anti-AChR são muitas vezes
negativos, situações nas quais a eletromiografia de fibra única (SFEMG) pode ser
necessária.
MG generalizada
Pacientes com MG generalizada podem ser divididos em doença de início
precoce e de início tardio. O subtipo precoce geralmente é definido como início antes
dos 40 anos de idade (Compston et al, 1980). Esses pacientes (MGG de início precoce)
são mais frequentemente do sexo feminino, têm anticorpos anti-AChR e hiperplasia do
timo. Além de anti-AChR, outros autoanticorpos podem estar presentes, e os pacientes
podem ser afetados por outras doenças autoimunes, mais comumente doença da tireóide
autoimune (Christensen, 1995; Tola et al, 1994). Anticorpos contra componentes
musculares não-AChR não são tipicamente vistos na MG de início precoce (Oosterhuis,
1989).
Já os pacientes com início após os 40 anos (início tardio) são geralmente do sexo
masculino e têm histologia tímica normal ou atrofia tímica. Contudo, existem
relativamente poucos estudos histológicos nesta faixa etária, pois a timectomia
raramente é realizada em pacientes com idade superior a 50 anos, a menos que tenham
um timoma (Meriggioli and Sanders, 2009). Doentes com sintomas tardios podem
apresentar-se com fraqueza ocular ou generalizada, mas tipicamente têm uma doença
mais grave em relação a MG de início precoce, e remissões espontâneas são raras
(Aarli, 1999). Além dos anticorpos anti-AChR, estes pacientes geralmente possuem
anticorpos contra proteínas musculares estriadas tais como titina e o receptor de
rianodina (Romi et al, 2005). A presença destes anticorpos estracionais, particularmente
o anti-receptor de rianodina, tem sido associada a alterações mais graves, generalizadas
ou fraqueza predominantemente orofaríngea, e frequentes crises miastênicas (Romi et
al, 2007).
MG Timomatosa
Cerca de 10-15% dos doentes com MG têm um Tumor epitelial - Timoma. MG
associada ao timoma é igualmente comum em homens e mulheres, e pode ocorrer
22
qualquer idade, com pico de início em torno dos 50 anos (Skeie and Romi, 2008; Evoli
et al, 2002).
As apresentações clínicas tendem a ser mais graves do que nos pacientes com
MG de início precoce não-timomatosos, comumente com fraqueza progressiva
generalizada e orofaríngea. No entanto, o prognóstico a longo prazo é semelhante ao
dos pacientes com MG de início tardio não-timomatosos (Romi et al, 2003; Perrot et al
2002). Com raras exceções (Maggi et al, 2008), os pacientes (MG) com timoma têm
altos títulos de anticorpos anti-AChR, e geralmente também têm anticorpos contra titina
(Skeie and Romi, 2008).
Adicionalmente, anticorpos associados a paraneoplasia (e síndromes
relacionadas) podem ocorrer em pacientes com MG-timomatosos, incluindo anticorpo
contra o canal de K+ e Ca² + voltagem-dependentes, anti-Hu (autoanticorpo nuclear
antineuronal 1), anti-dihidropirimidinase relacionada a proteína 5 (anteriormente
proteína mediadora de resposta anticolapsina 5), e anticorpos anti-ácido glutâmico
descarboxilase (GAD) (Vernino and Lennon, 2004). A presença de autoanticorpos
contra um canal de K+ voltagem-dependente, KCNA4 (anteriormente Kv1.4), foi
recentemente relatado em pacientes japoneses com MG grave, timoma e miocardite ou
miosite concomitantes ( Suzuki et al, 2005).
Em pacientes com timoma, cirurgia (timectomia) muitas vezes remove o tumor
completamente e permanentemente, mas os sintomas de MG geralmente persistem e
requerem imunoterapia crônica (Meriggioli and Sanders, 2009).
MG MuSK
Os anticorpos contra tirosina quinase específica do músculo (MuSK) têm sido
relatados em até 50% dos pacientes com MGG com anticorpo anti-AChR negativo
(Guptill and Sanders, 2010) e foram relatados na MGO também (Bau et al, 2006; Caress
J.B et al, 2005). A incidência de MG-Musk varia entre as regiões geográficas, sendo
mais elevada perto do equador e menor perto dos pólos (Vincent and Lang, 2006).
Fatores genéticos ou ambientais (ou ambos) presumivelmente desempenham um papel
nestas diferenças. MG-Musk afeta predominantemente mulheres e pode começar desde
a infância até a meia-idade. Pacientes com anticorpos anti-MuSK podem ter
apresentações semelhantes à MG anti-AChR, mas geralmente apresentam características
clínicas atípicas, como fraqueza seletiva facial, bulbar, cervical e fraqueza da
musculatura respiratória, podendo haver marcada atrofia muscular, ocasionalmente
poupando os músculos oculares (Evoli et al, 2003; Sanders et al, 2003).
As crises respiratórias são mais comuns do que na MG generalizada anti-AChR
(Meriggioli and Sanders, 2009). A fraqueza pode envolver músculos que usualmente
não são sintomáticos na MG, tais como paraespinhal e esofageano superior (Sanders
and Juel, 2008). Anormalidades eletrodiagnósticas podem não ser tão generalizadas
como em outras formas de MG e pode ser necessário examinar diferentes músculos para
demonstrar anormalidade na TNM (Stickler et al, 2005).
23
Muitos pacientes com MG-Musk não melhoram com inibidores da
acetilcolinesterase (IChE); alguns, inclusive, tem piora do quadro e muitos têm
fasciculações profusas com estes medicamentos (Hatanaka et al, 2005). A doença tende
a ser mais grave, mas a maioria dos pacientes melhoram com a plasmaférese ou com
corticosteróides (Sanders et al, 2003). Imunossupressão mais intensa geralmente é
necessária; no entanto, o resultado a longo prazo é bom (Guptill e Sanders, 2010).
Alterações do timo estão ausentes ou são mínimas (Lauriola et al, 2005; Leite et al,
2005), e o papel da timectomia na MG-MuSK ainda não está clara (Guptill and Sanders,
2010; Sanders et al, 2003).
MG soronegativa (MGSN)
Aproximadamente 10-15% dos pacientes com MG generalizada não possuem
anti-AChR ou anti-MuSK (os chamados MG soronegativos). São clinicamente
heterogêneos e podem ter a doença puramente ocular, generalizada leve ou generalizada
grave. A verdadeira prevalência da MGSN pode ser bastante baixa, porque alguns
pacientes podem ter anticorpos anti-AChR de baixa afinidade que não são detectados
com os ensaios usuais (Meriggioli and Sanders, 2009). Não surpreendentemente, esses
pacientes são muitas vezes indistinguíveis de doentes com MG anti-AChR em termos
de características clínicas, resposta terapêutica farmacológica, e até mesmo
anormalidades tímicas em alguns casos (Vincent et al, 2004).
Há evidências de que nos pacientes com MGSN a fraqueza muscular também é
causada por autoanticorpos patogênicos: os pacientes se beneficiam da plasmaférese, a
fraqueza miastênica tem sido passada de uma mãe afetada para o bebê via
transplacentária e a imunização passiva de camundongos com o soro de pacientes
afetados com a doença tem produzido com defeitos na transmissão neuromuscular
(Burgeset al, 1994; Mossman et al, 1986). Além disso, pacientes com MGSN
respondem a imunoterapias (Muppidi and Wolfe, 2009). Não está claro qual o antígeno
alvo na MGSN. Clinicamente e demograficamente este grupo é muito semelhante aos
miastênicos com anti-AChR, mas o diagnóstico e o manejo clínico permanecem
complicados, dando origem à necessidade de um biomarcador (Gallardo et al, 2014).
Leite et al relataram que até 66% dos pacientes com MGSN têm anticorpos IgG1
de baixa afinidade contra o AChR, que são detectáveis apenas em um ensaio celular
usando células HEK (Human embryonic kidney) cotransfectadas com subunidades
AChR humanas e rapsyn para induzir o agrupamento AChR na superfície celular.
Posteriormente, os mesmos autores relataram que até 50% dos pacientes com MGSN
(generalizada ou ocular) possuem anticorpos que reconhecem a AChR agrupada e seus
níveis correlacionam-se com as características eletrofisiológicas. O mecanismo
patogênico nesse caso parece semelhante ao da MG-AChR típica (Jacob et al, 2012).
Recentemente, foram identificados anticorpos contra a proteína 4 relacionada
com o receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP4) em proporções variáveis de
pacientes MGSN (2% a 50%) (Higuchi et al, 2011; Zisimopoulou et al, 2013), sendo
24
proposto que eles podem inibir a interação do complexo agrina-LRP4-MuSK e
interromper a agregação do AChR. O papel desses anticorpos na produção de sintomas
miastênicos in vivo não foi completamente elucidado (Verschuuren, 2013).
Um novo candidato a autoantígeno é a cortactina, uma proteína concentrada na
JNM e que atua diretamente no complexo agrina-MuSK promovendo a agregação do
AChR. Dado o seu papel na regulação da polimerização de actina e agregação do AChR
em resposta à estimulação sinaptogênica (Dai et al, 2000; Peng, 1997), Gallardo E. et al
investigaram a presença de autoanticorpos cortactina em uma série de pacientes com
MG, sendo detectados autoanticorpos cortactina em 19,7% dos pacientes com MGSN,
uma proporção significativamente maior do que nos pacientes com MGSP (4,8%) e do
grupo controle (12,5%), que incluia outras doenças neurológicas ou imunológicas,
indicando que esses anticorpos poderiam ser usados para reforçar um processo
imunológico na MG soronegativa (Gallardo et al,2014). O ensaio para estes anticorpos,
adicionalmente a estudos clínicos e eletrofisiológicos, pode ser utilizado como potencial
marcador de um mecanismo imune subjacente relacionado com MGSN.
No entanto, o fato de que os auto-anticorpos cortactina são encontrados não
somente na MGSN, mas também em alguns pacientes com anticorpos anti-AChR, pode
indicar que seu papel na patogênese da doença é secundário ao processo da doença,
talvez como conseqüência da disseminação epitópica ou danos estruturais da JNM
(Gallardo et al, 2014).
No estudo (Gallardo et al, 2014) , intrigantemente foram encontrados auto-
anticorpos cortactina em pacientes com outras doenças, como Esclerose Múltipla (EM),
Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), Artrite Reumatóide (AR),
Tireoidite autoimune, Diabetes tipo I e Glomerulonefrite. A presença de autoanticorpos
LRP4 também foi relatada em 2 pacientes com NMO (Zhang et al, 2012). Essa
associação de múltiplas condições pode indicar a presença de um determinado contexto
auto-imune em alguns pacientes. Além disso, a presença de autoanticorpos musculares
(estracionais) tem sido relatada em aproximadamente 59% dos pacientes com timoma,
mas sem qualquer distúrbio neurológico (Vernino and Lennon, 2004).
Dessa forma, embora não tenha sido encontrado um fenótipo clínico distinto, a
descrição de auto-anticorpos cortactina em pacientes com MGSN pode ser relevante
como marcador de doença autoimune, potencialmente indicando a presença de um
processo imunopatológico que influencia a função da JNM e apoiando o uso de
tratamento imunomodulador.
Outros estudos identificaram previamente anticorpos contra antígenos
intracelulares concentrados na JNM. Anticorpos estriacionais, os quais reagem contra
epítopos nas proteínas musculares titina, receptor de rianodina e o canal de potássio
voltagem-dependente Kv1.4, são freqüentemente encontrados em pacientes miastênicos
com início tardio e timoma e sua presença tem sido associada a doenças mais graves
(Aarli et al, 1990; Mygland et al, 1992).
25
Contudo, os anticorpos anti-músculo estriado são raramente encontrados na MG
com anticorpos negativos para AChR e não há evidência de que estes anticorpos possam
realmente induzir alterações estruturais no músculo esquelético (Gallardo et al, 2014).
Mais estudos são necessários para desvendar o real papel destes autoanticorpos
na MGSN.
2.6 GENÉTICA
A transmissão da MG não é por herança mendeliana clássica, mas os membros
da família dos pacientes têm 1.000 vezes mais probabilidade de desenvolver a doença
do que é a população geral. Além disso, 33% a 45% dos membros da família (primeiro
grau) assintomáticos mostram jitter na EMGFU e anticorpos anti-AChR ligeiramente
elevados em até 50%. Tais observações sugerem que existe uma predisposição
geneticamente determinada para desenvolver MG (Guptill and Sanders, 2016).
Existem várias correlações entre a MG e de genes HLA (antígeno leucocitário
humano). Certos tipos de HLA (-DR2, -DR3,-B8, -DR1) predispõem à MG, enquanto
outros podem oferecer resistência à doença. HLA-B8, -DR2, e -DR3 ocorrem mais
comumente em pacientes com EOMG; HLA-B7 e -DR2 em LOMG; e HLA-DR1 em
MGO. MG-Musk está associada com HLA-DR14-DQ5 (Niks et al., 2006). Diferentes
associações HLA tem sido relatadas em pacientes MG asiáticos, incluindo uma
associação de MGO com HLA-BW46 em pacientes chineses (Meriggioli and Sanders,
2009). Genes não-HLA (PTPN22, FCGR2, CHRNA 1, CTLA4) também foram
encontrados para em associação com MG-alguns também estão associados com outras
doenças auto-imunes, e, assim, podem representar uma suscetibilidade à autoimunidade
inespecífica (Avidan et al, 2014; Klein et al, 2013). Uma exceção para isso é o gene
CHRNA1, que codifica a subunidade alfa da AChR e pode fornecer pistas patogênicas
específicas para MG (Meriggioli and Sanders, 2009).
2.7 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é baseado na história e achados do exame físico, que fornecem
usualmente as pistas iniciais mais importantes para a definição de MG, seguidos
pelos exames complementares (Drachman, 1994). Os testes que estão disponíveis
para confirmar o diagnóstico clínico de MG incluem testes de cabeceira, tais como o
teste do edrofônio ou o teste bloco de gelo (―ice-pack test‖), assim como testes
eletrofisiológicos e testes para medir as concentrações de anticorpos séricos
(Meriggioli and Sanders, 2009).
TESTES DE CABECEIRA
Teste do cloreto de edrofônio
Edrofônio e outros inibidores da colinesterase (ChEIs) impedem a degradação
enzimática da ACh pela inibição da ação da acetilcolinesterase, permitindo, assim, a
ACh a se difundir amplamente em toda a fenda sináptica e ter uma interação mais
26
prolongada com AChR na membrana muscular pós-sináptica. Isso facilita a interação
repetida da ACh com o reduzido número de AChRs e resulta em maior despolarização
da placa terminal. Fraqueza proveniente de uma TNM anormal caracteristicamente
melhora após a administração de ChEIs, e esta é a base do teste do edrofônio. Esse teste
tem perdido o valor como uma ferramenta de diagnóstico, devido a grande
disponibilidade de testes de auto-anticorpos, mas pode ser útil em pacientes
soronegativos e quando os estudos eletrodiagnósticos estão indisponíveis ou tem
resultados duvidosos (Guptill and Sanders, 2016).
O teste consiste na administração de edrofônio intravenoso e na observação
quanto a melhora na força muscular, que pode ser objetivamente e confiavelmente
interpretada com a resolução da ptose palpebral ou melhoria na força de um único
músculo extraocular parético (Pascuzzi, 2003).
Efeitos colaterais comuns do edrofônio são aumento da salivação e sudorese,
náuseas, dores de estômago e fasciculações. Complicações graves como bradicardia e
síncope são raras (Ing et al, 2000), sendo relatados em apenas 0,16% dos testes com a
substância (Ing et al., 2005). Monitorização cardíaca durante o procedimento é
defendida por alguns (Pascuzzi R, 2003). Atropina (0,4-2 mg) deve estar disponível
para injeção IV se a bradicardia for grave.
O teste do edrofônio é positivo em cerca de 60% a 95% dos pacientes com MGO
e em 72% a 95% com MGG (Pascuzzi, 2003). Melhora após edrofônio não é exclusiva
para MG; também ocorre na Síndrome Miastênica Congênita (SMC), Síndrome de
Lambert-Eaton (SLE), aneurismas intracranianos, lesões de tronco encefálico, tumores
do seio cavernoso, doença renal em fase terminal e doenças musculares afetando os
músculos oculares (Guptill and Sanders, 2016).
Teste do bloco de gelo
O teste do bloco de gelo é um teste não-farmacológico sem morbidade, que
consiste em colocar uma bolsa de gelo sobre o olho por 2 a 5 minutos , avaliando
posteriormente a melhora da ptose palpebral (Meriggioli and Sanders, 2005). Este
teste apresenta alta sensibilidade e especificidade para MG, sugerindo que pode ser
útil em pacientes com ptose palpebral, particularmente se o teste com edrofônio for
negativo ou contra-indicado (Larner, 2004). O teste também pode ser positivo em
outras desordens da JNM (Alaraj et al., 2013), mas um teste do gelo negativo torna
improvável a MG (Fakiri et al., 2013).
TESTES IMUNOLÓGICOS
Os anticorpos do receptor de acetilcolina (anti-AChR) geralmente são
considerados como marcadores sorológicos específicos para MG. O teste amplamente
utilizado é ensaio da ligação do anticorpo anti-AChR. A sensibilidade do teste é cerca
27
de 85% para o MGG e 50% para MGO (Stålberg et al, 2010). Quase todos os pacientes
MG timomatosos têm níveis elevados anticorpo anti-AChR (Guptill and Sanders, 2016).
Encontrar níveis elevados do anticorpo anti-AChR em um paciente com
características clínicas compatíveis essencialmente confirma o diagnóstico de MG, mas
medições de anticorpos normais não excluem a doença. O teste pode ser normal no
início dos sintomas e tornar-se anormal posteriormente no curso da doença; assim, a
repetição do teste é apropriada quando os valores obtidos dentro de 6 a 12 meses do
início dos sintomas forem normais (Guptill and Sanders, 2016).
Níveis de anticorpos anti-AChR tendem a ser menores em pacientes com MG
ocular ou generalizada leve, mas as concentrações de anticorpos anti-AChR variam
amplamente entre pacientes com graus semelhantes de fraqueza e, assim, não pode
prever com segurança a gravidade da doença em pacientes individuais. Os pacientes
podem ser falsamente soronegativos devido à imunossupressão ou se o teste for
realizado precocemente (Chan et al, 2007).
Além disso, o nível do anticorpo não é um marcador consistente da resposta
global para a terapia, e pode aumentar em alguns doentes com melhora dos sintomas.
Embora os níveis de anticorpos reduzam na maioria dos pacientes após tratamento
imunossupressor, podem reduzir também em pacientes que não melhoram (Sanders et
al, 2014). No entanto, se o nível de anti-AChR não cair após a imunoterapia, isso pode
indicar terapia inadequada.
Teste falso-positivo para anticorpo anti-AChR é raro, mas relatado na doença
hepática auto-imune, no lúpus sistêmico, em neuropatias inflamatórias, na esclerose
lateral amiotrófica, em pacientes com artrite reumatóide tratados com penicilamina,
pacientes com timoma sem MG, e em familiares de primeiro grau de pacientes com MG
adquirida auto-imune (Guptill and Sanders, 2016).
Pacientes com MG generalizada que são negativos para anti-AChR devem ser
testados para anticorpos anti-MuSK, que são encontrados em aproximadamente
aproximadamente 10% dos pacientes com MG ( aproximadamente 40% dos pacientes
(MGG negativos para o AChR) (McConville et al, 2004) e em alguns pacientes com
MG ocular) têm anticorpos circulantes anti-MuSK, um componente da membrana de
superfície essencial no desenvolvimento do junção neuromuscular (JNM). Estes
anticorpos anti-MuSK, que são predominantemente IgG4 e não fixam o complemento,
afetam negativamente a manutenção de do agrupamento do AChR na placa terminal,
levando à redução do número de AChRs funcionais (McConville et al, 2004; Niks et al,
2008). A fisiopatologia precisa da fraqueza muscular e da atrofia na MG anti-MuSK é
desconhecida. Estudos de biópsia muscular demonstraram pouca perda de AChR, mas
estudos detalhados da TNM na maioria dos músculos afetados não estão disponíveis. Os
eventos que levam a autossensibilização para MuSK são desconhecidos, mas o timo
28
provavelmente não está envolvido. A imunopatologia celular é em grande parte
desconhecida, mas recentes estudos em pacientes MG anti-MuSK demonstraram
resposta pró-inflamatória associada a Th1 e Th17 (Yi et al, 2014).
Autoanticorpos IgG4 demonstraram ser o fator patogênico crucial da MG-
MuSK, causando defeitos de JNM pré e pós-sinápticos combinados com uma ausência
de resposta homeostática sináptica adequada, contribuindo para a fraqueza muscular
(Huijbers et al, 2013). Títulos de anticorpos anti-MuSK correlacionam-se com a
gravidade da doença e com a resposta à imunoterapia (Diaz-Manera et al, 2012; Evoli et
al, 2003).
Os anticorpos anti-AChR de baixa afinidade foram encontrados em cerca de
66% dos pacientes com MG generalizada soronegativos (Leite et al. 2008), mas o teste
não está atualmente comercialmente disponível.. Se os anticorpos de baixa afinidade
estão presentes na MG ocular ainda continua a ser determinado, mas este ensaio
baseado em células pode eventualmente fornecer um teste de diagnóstico mais sensível
para este subgrupo (Meriggioli and Sanders, 2009) (mais detalhes sobr e a MGSN, ver
texto descrito anteriormente).
Os anticorpos anti-músculo estriado (AcsStr), que reagem com elementos
contráteis do músculo esquelético, foram os primeiros auto-anticorpos descobertos na
MG. Estes anticorpos reconhecem proteínas musculares citoplasmáticas (titina, miosina,
actina e os receptores de rianodina), e são encontrados em 75% a 85% dos pacientes
com MG timomatosos e também em alguns timomas em pacientes sem MG (Romi et al,
2005; Cikes et al, 1988). A presença destes anticorpos na MG de início precoce levanta
a suspeita de um timoma. Os anticorpos contra a titina e outros anticorpos anti-músculo
estriado também são encontrados em até 50% dos pacientes com MG de início tardio,
não timomatosos, por isso são menos úteis como preditores de timoma em pacientes
com idade superior a 50 anos (Romi et al, 2005; Buckley et al, 2001).
A maioria dos anticorpos timoma-associados anti-músculo estriado são contra a
titina. O receptor de rianodina (RiR) é um canal de liberação de cálcio no retículo
sarcoplasmático do músculo esquelético. Os anticorpos anti-RiR ocorrem em 75% dos
pacientes com MG timomatosos, mas também podem estar presentes em pacientes com
LOMG sem timoma (Guptill and Sanders, 2016).
AcsStr não são patogênicos e são encontrados também em um terço de pacientes
com timoma que não têm MG e em um terço de pacientes com MG sem timoma. Eles
são mais frequentes em pacientes com MG mais velhos e naqueles com mais doença
mais grave, sugerindo que a gravidade da doença está relacionada com uma mais
resposta humoral vigorosa contra vários antígenos musculares (Romi et al., 2005).
StrAbs raramente são elevados na MG na ausência de anticorpos anti-AChR e
são, portanto, de uso limitado para confirmar o diagnóstico. O principal valor clínico da
StrAbs está na previsão timoma: 60% dos pacientes com MG com início antes dos 50
anos que apresentam níveis elevados de StrAbs têm timoma. A combinação de níveis
29
elevados de anticorpos anti-AChR e StrAbs tem um valor preditivo positivo de 50%
para timoma na MGO de início precoce (DeCroos et al., 2013). Valores elevados de
StrAbs podem estar presentes na doença hepática auto-imune, no LES (infrequente) e
no câncer primário de pulmão.
A descoberta destes diferentes anticorpos indica que a MG é, imunologicamente,
uma doença heterogênea, e o real papel deles ainda é motivo de controvérsias.
2.8 TESTES ELETRODIAGNÓSTICOS
Testes eletrofisiológicos também são utilizados para o diagnóstico da MG, como
a prova estimulação repetitiva (PER), que é o teste eletrofisiológico mais comumente
usado na avaliação da transmissão neuromuscular (TNM). Em baixas frequências de
estimulação (3-5 Hz), a PER depleta o estoque de ACh prontamente liberado em placas
motoras doentes, causando falha da TNM. Caracteristicamente na MG, há um
decremento acima de 10%, com estímulos de 3-5 Hz. Isso pode estar presente no
repouso ou após um período de exercício (exaustão pós-ativação) (Guptill and Sanders,
2016). O resultado da PER é anormal em aproximadamente 75% dos pacientes com MG
generalizada (< 50% na MG ocular) e é mais provável que seja anormal em um músculo
proximal ou facial e nos músculos clinicamente fracos (Meriggioli and Sanders, 2005).
Para máximo rendimento diagnóstico, devem ser testados vários músculos,
particularmente aqueles que são fracos.
Se a PER for normal e existir uma forte suspeita para uma desordem da JNM,
deve-se executar a eletromiografia de fibra única (SFEMG) de, pelo menos, dois
músculos (incluindo pelo menos um músculo facial). A SFEMG é realizada utilizando-
se um eletrodo de agulha especial, que permite a identificação de potenciais de ação de
fibras musculares individuais. O exame revela jitter anormal em 95-99% dos pacientes
com MG se os músculos apropriados forem examinados (Sanders et al, 1979; Oh SJ et
al, 1992). Jitter normal em um músculo fraco exclui TNM anormal como a causa da
fraqueza (Guptill and Sanders, 2016). Embora altamente sensível, o aumento no jitter
não é específico para a doença primária da JNM, e pode ser encontrada em doenças do
nervo ou do músculo (Meriggioli and Sanders, 2005), devendo esse achado ser
obviamente correlacionado com os dados clínicos a fim de se excluir outras doenças
associada como neuropatias, doenças do neurônio motor ou miopatias.
Como referido acima, a SFEMG é o teste clínico mais sensível da TNM e mostra
aumento do jitter em alguns músculos em quase todos os pacientes com MG (Stålberg
et al., 2010). Jitter é maior em os músculos fracos, mas geralmente é anormal mesmo
em músculos com força normal. 60% dos pacientes com MG ocular mostram jitter
aumentado em um músculo do membro (classicamente, o músculo extensor comum dos
dedos), mas este resultado não prevê o desenvolvimento posterior de miastenia
generalizada.
30
Em raros pacientes com fraqueza restrita a alguns músculos dos membros,
apenas um músculo fraco pode mostrar jitter anormal. Isto é particularmente verdade
em alguns pacientes com MG-MuSK (Stickler et al, 2005).
Atualmente, a utilização de agulha concêntrica com baixa área de captação tem
sido ampliada, contando inclusive com tabela de valores de normalidade. Dessa forma,
os custos limitantes da SFEMG tem sido amenizados pelo jitter com agulha concêntrica,
alem da expansão do exame como método diagnóstico na MG (Satlberg et al, 2016).
Outros procedimentos de diagnóstico
Pacientes com diagnóstico de MG devem ter um teste de função tireoidiana e um
exame de imagem torácica (TC ou RM) para avaliar um timoma possível. Timoma é
excepcionalmente raro em MG soronegativos, mas tem sido relatado (Maggi et al.,
2014; Rigamonti et al., 2014). Teste de tuberculose deve ser considerado se a utilização
de imunossupressão é contemplada.
2.9 TRATAMENTO E MANEJO
As perspectivas para pacientes com MG melhoraram consideravelmente nos
últimos anos, em grande parte devido aos avanços na medicina intensiva e ao uso de
agentes imunomoduladores. O objetivo terapêutico é devolver ao paciente a função
normal o mais rapidamente possível e ao mesmo tempo minimizar os efeitos colaterais
da terapia. Um certo número de opções terapêuticas estão disponíveis, mas o tratamento
deve ser individualizado de acordo com a extensão (ocular versus generalizada) e
gravidade (leve a grave) da doença, e a presença ou ausência de doenças concomitantes
(incluindo, mas não se limitando, a outras doenças auto-imunes e timoma).
O tratamento de pacientes com MG deve ser individualizado de acordo com a
apresentação clínica ou o subtipo, e requer uma avaliação global do comprometimento
funcional do paciente e seu efeito na vida diária. A meta terapêutica é que o paciente
retorne ao seu funcionamento normal tão rapidamente quanto possível, ao mesmo
tempo minimizando os efeitos colaterais da terapia. Inibidores da colinesterase (p. ex,
piridostigmina) podem ser suficientes em alguns pacientes com MG ocular ou doença
generalizada leve (com ou sem timectomia prévia) (Meriggioli and Sanders, 2009), mas
podem piorar o quadro de alguns pacientes com MG anti-MusK. Em pacientes tratados
com imunoterapias, a menor dose eficaz deve ser sempre determinada. Riscos a longo
prazo de infecções e malignidades não estão claramente definidos, mas as infecções
oportunistas e neoplasias têm sido associados com os imunossupressores comumente
utilizados na MG (Gedizlioglu et al, 2008; Vernino et al, 2005). É importante assegurar
que os pacientes também estejam cientes dos medicamentos que podem agravar os
sintomas da MG (medicamentos como antibioticos, betabloqueadores, bloqueadores do
canal de cálcio, lítio, toxina borulínica, contraste iodado etc) (Meriggioli and Sanders,
2009). Recentemente, exacerbações de MG foram relatadas em pacientes tomando
31
estatinas (Oh SJ et al, Muscle Nerve 2008). A relação causal nesses casos pode ser
questionável dado o uso generalizado desses agentes, mas estatinas provavelmente
devem ser retiradas em caso de piora da MG na vigência da terapia (Meriggioli and
Sanders, 2009).
Inibidores da colinesterase (IChe)
Os inibidores da colinesterase oral aumentam a quantidade de acetilcolina
disponível para ligação na JNM e são considerados tratamento de primeira linha em
pacientes com MG (Drachman, 1994). Brometo de piridostigmina e o brometo de
neostigmina são os IChE mais utilizados. A piridostigmina é geralmente preferida,
porque tem uma menor frequência de efeitos gastrintestinais e maior duração de ação. A
dose oral inicial em adultos é de 30-60 mg a cada 4-8 horas e 1 mg / kg em lactentes e
crianças. A dose equivalente de neostigmina em adultos é de 7,5-15 mg e 0,3 mg / kg
em lactentes e crianças. A piridostigmina pode ser administrada durante 30-60 minutos
antes das refeições em pacientes com sintomas bulbares. Os inibidores da colinesterase
raramente induzem remissão sustentada dos sintomas de MG e não afetam a progressão
da doença, mas podem ser suficientes em alguns pacientes com doença puramente
ocular ou doença generalizada leve não progressiva. Doses de piridostigmina excedendo
450 mg diários (ou mesmo doses menores em doentes com insuficiência renal) pode
induzir piora da fraqueza muscular devido ao bloqueio da despolarização da transmissão
neuromuscular. A sobredosagem colinérgica é muitas vezes (mas nem sempre)
acompanhada por sintomas muscarínicos como hipersalivação, bradicardia, hiperidrose,
lacrimejamento e miose (Meriggioli and Sanders, 2009).
A piridostigmina também está disponível em xarope (60 mg / 5 mL) para
crianças ou para administração por sonda nasogástrica em pacientes com disfagia.
Piridostigmina de liberação controlada (180 mg) é útil como uma dose ao deitar
(―bedtime‖) para os pacientes que são demasiado fracos para engolir na parte da manhã.
A absorção é errática, no entanto, levando a uma possível sobredosagem ou
subdosagem, e não é útil durante as horas de vigília (Guptill and Sanders, 2016).
Os efeitos adversos dos IChE resultam da acumulação de ACh nos receptores
muscarínicos no músculo liso, nas glândulas autonômicas e nos receptores nicotínicos
do músculo esquelético. Efeitos secundários do sistema nervoso central são raros com
as doses preconizadas para MG. As queixas gastrointestinais são comuns: náuseas,
vômitos, dores abdominais e diarréia. Aumento das secreções brônquica e oral pode ser
um problema grave em pacientes com distúrbio da deglutição ou insuficiência
respiratória. Estes sintomas de sobredosagem muscarínica podem indicar que a
sobredosagem nicotínica (fraqueza) está ocorrendo também. Drogas que suprimem os
efeitos colaterais gastrointestinais incluem cloridrato de loperamida, brometo de
propantelina, glicopirrolato, e cloridrato de difenoxilato com atropina (Guptill and
Sanders, 2016).
32
Os pacientes com MG anti-MuSK podem ter piora do quadro com o IChE ou,
então, necessitar de doses maiores do que pacientes MG não-Musk. Bromismo, que se
apresenta como uma psicose aguda, é uma rara complicação relacionada a grandes
quantidades de brometo de piridostigmina. Medição do nível de brometo sérico
confirma o diagnóstico. Alguns pacientes são alérgicos a brometo e podem desenvolver
uma erupção cutânea mesmo em doses modestas (Guptill and Sanders, 2016).
Imunoterapias de curto Prazo (rápido início)
A plasmaférese (PLEX) reduz temporariamente os níveis de anticorpos
circulantes, produzindo melhora clínica em questão de dias na grande maioria dos
pacientes com MG adquirida. Geralmente, é utilizada para o tratamento de curto prazo
da MG grave, crise miastênica, preparação para a cirurgia (por exemplo, timectomia),
ou para impedir as exacerbações induzidas por corticosteróides. Um curso típico de
plasmaférese consiste de 5-6 trocas administradas em dias alternados, durante o qual 2
de 3 litros de plasma são removidos. A decisão quanto ao número total de sessões
dependerá da resposta clínica e da tolerabilidade, e alguns pacientes podem requerer
mais do que seis trocas (Meriggiol and Sanders, 2009).
O benefício de um curso de PLEX normalmente começa a reduzir após 4
semanas, mas pode persistir por até 3 meses. No entanto, terapia imune de longa-
duração mantém o controle dos sintomas. A maioria dos doentes que respondem ao
primeiro curso de PLEX respondem novamente a cursos subseqüentes. Trocas repetidas
não têm um benefício cumulativo e a PLEX não deve ser utilizada como terapia de
manutenção crônica, a menos que outros tratamentos falhem ou sejam contra-indicados
(Guptill and Sanders, 2016).
Os efeitos colaterais durante a PLEX incluem parestesias por hipocalcemia
citrato-induzida, hipotensão sintomática, arritmias cardíacas transitórias, náuseas,
tonturas, calafrios. As complicações mais graves estão relacionadas com o uso do
acesso venoso central, como tromboses, infecções e pneumotórax (Meriggioli and
Sanders , 2009; 8: 475–90). A PLEX também pode reduzir fatores da coagulação,
particularmente com tratamentos repetidos, levando a tendências hemorrágicas
(Seybold, 1987).
A imunoglobulina intravenosa (IgIV) é amplamente utilizada em pacientes com
MG exacerbada. O suporte para o seu uso vem de ensaios controlados randomizados
que mostram eficácia semelhante à plasmaférese (Zinman et al, 2007), com eficiência
igual das duas doses (1 g / kg vs 2 g / kg) (Gajdos et al 2005).
Com a IgIV melhora clínica em MG ocorre em 50 a 100% dos pacientes após
infusão de altas doses de IgIV, tipicamente administrada numa dose de 2 g / kg dada ao
longo de 2 a 5 dias. A melhora geralmente começa dentro de 1 semana e dura várias
semanas ou meses. Classe I de evidência suporta o uso de IgIV para tratar pacientes
33
com exacerbações refratárias (Donofrio et al., 2009), mas há pouca evidência para
aconselhar o clínico sobre a dose adequada de IgIV e a duração de terapia. Um estudo
duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com MG, com piora da fraqueza,
mostrou que IgIV induzia melhora rápida da força muscular, mas este efeito foi mais
pronunciado e provavelmente mais clinicamente significativo em pacientes com MG
moderada a grave (Zinman et al, 2007). IgIV induz uma melhora rápida em pacientes
com doença grave ou crise e reduz a morbidade perioperatória antes de cirurgia, e pode
ser utilizado cronicamente em pacientes selecionados refratários. Pode ser
particularmente útil como uma alternativa à PLEX em crianças com acesso vascular
limitado. Embora a IgIV tenha demonstrado uma eficácia semelhante à PLEX no
tratamento das exacerbações da MG, não está claro se é tão eficaz na crise miastênica,
uma vez que os estudos de comparação publicados não têm um número suficiente de
pacientes com crise e não há comparações diretas em relação ao início da melhora
(Barth et al, 2011).
Efeitos colaterais comuns da IgIV incluem cefaléia, calafrios e febre, que
geralmente melhoram quando se utiliza uma taxa de infusão lenta. Complicações graves
são raras, mas incluem toxicidade renal, acidente vascular cerebral, leucopenia e
meningite asséptica. Formas liofilizadas de IgIV podem estar associadas a uma maior
prevalência de eventos adversos em pacientes com doenças neuromusculares (Nadeau et
al, 2010).
Imunoterapias de longo prazo
Com relação a terapia de manutenção, os corticosteróides foram os primeiros
imunossupressores a serem amplamente utilizados na MG, e continuam a ser os mais
utilizados até hoje (Vincent and Drachman, 2002). Em quatro grandes séries
retrospectivas de tratamento com esteróide na MG generalizada, administrada em várias
doses, mais de 73% dos 422 doentes tratados obtiveram melhora acentuada ou remissão
dos sintomas (Pascuzzi et al, 1984; Evoli et al, 1992). A prednisona geralmente é
utilizada quando os sintomas da MG não são adequadamente controlados apenas por
inibidores da colinesterase (Vincent and Drachman, 2002). Pode ser administrada em
doses elevadas (0,75-1,0 mg / kg por dia) inicialmente e, em seguida, diminui-se
gradualmente a dose ou mantém-se em doses baixas por muitos anos.
Aproximadamente um terço dos doentes têm uma exacerbação temporária após o início
da medicação; isso geralmente ocorre dentro dos primeiros 7-10 dias com doses
elevadas de prednisona e dura vários dias (Pascuzzi et al, 1984; Evoli et al, 1992).
Em casos de piora leve, os inibidores da colinesterase podem ser utilizados. Em
doentes com fraqueza de musculatura orofaríngea ou envolvimento respiratório, a
plasmaférese ou a imunoglobulina intravenosa podem ser administradas antes da
prednisona, para prevenir ou reduzir a gravidade da exacerbação induzida pelo
corticosteróide e induzir uma resposta mais rápida. Uma vez que ocorre melhora do
34
quadro inicial, exacerbações subsequentes induzidas por corticosteróides são incomuns
(Meriggioli and Sanders, 2009).
Alguns clínicos preferem iniciar a prednisona com doses menores (10-25 mg) e
aumentar gradualmente a dose (Seybold and Drachman, 1974). A dose é mantida até
que uma máxima melhora seja obtida e, em seguida, a dose é lentamente reduzida.
Considerando o fato de os corticosteroides serem altamente eficazes na MG, além do
baixo custo da medicação, geralmente devem ser utilizados cronicamente, havendo,
porém, um risco significativo de efeitos adversos, tais como obesidade, catarata,
glaucoma, hipertensão, hipocalemia, retenção de fluidos e de sódio, osteoporose,
alteração da glicemia, ansiedade e depressão, miopatia por esteroide, doença ulcerosa
péptica, dentre outros (Frauman, 1996). A maioria dos efeitos colaterais melhoram com
a redução da dose e tornam-se mínimos com uma dose menor que 20 mg em dias
alternados. Uma dieta com baixo teor de gordura e baixo teor de sódio, além de
exercício, pode minimizar o ganho de peso associado com a medicação. Suplemento de
cálcio e vitamina D com bisfosfonatos são úteis para combater a osteopenia,
particularmente em mulheres na pós-menopausa. Ansiolíticos e antidepressivos podem
ser necessários em alguns casos de transtorno do humor, assim como suplementação
com potássio (se desenvolvimento de hipocalemia) e anti-hipertensivos (se hipertensão
persistente). Exame oftalmológico anual (pelo menos) deve ser realizado em pacientes
com uso prologado de esteróide (Meriggioli and Sanders, 2009).
Na MG ocular, a prednisona oral em doses relativamente baixas (20 mg / dia, ou
aumento de 5-10 mg / dia a cada 3 dias até resolução dos sintomas) pode ser mais eficaz
do que os anticolinesterásicos (Bhanushali et al, 2008) , devendo ser considerada em
todos os pacientes que não conseguem o controle total dos sintomas com os inibidores
da colinesterase. Embora não definitivo, evidências sugerem que o tratamento com o
corticosteróide pode retardar ou reduzir a frequência de progressão para a forma
generalizada da doença (Kupersmith et al, 2003).
Pacientes com timoma geralmente respondem bem à prednisona, antes ou depois
a remoção do tumor (Guptill and Sanders, 2016).
A dose inicial de prednisona (0,75-1,0 mg / kg / dia) é alta e deve ser mantida até
que ocorra uma melhora sustentada, geralmente dentro de 2 semanas. Em seguida, deve-
se reduzir a dose ao longo de muitos meses para a menor quantidade necessária, que é
idealmente inferior a 15 mg em dias alternados. Se alguma fraqueza retornar durante a
redução da dose, a medicação deve ser aumentada novamente, ou outro
imunossupressor deve ser adicionado, ou ambos, para evitar deterioração. A interrupção
da droga quase invariavelmente leva ao retorno de fraqueza, mas uma dose muito baixa
(5 a 10 mg em dias alternados) pode ser suficiente para manter o quadro estável em
muitos pacientes.
35
A associação da prednisona com outros imunossupressores, tais como
azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetil ou outras drogas imunossupressoras
pode produzir mais benefícios do que qualquer um dos fármacos isoladamente.
Agentes imunossupressores não esteroidais
Vários imunossupressores são supostamente eficazes na MG. A azatioprina
(AZA) é um antimetabólito da purina que interfere com a proliferação de células T e B e
é o imunossupressor não esteroidal com o histórico mais longo na MG. Estudos
retrospectivos indicam que a azatioprina é eficaz em 70-90% de pacientes com MG,
mas o início do benefício pode demorar de 6 a 12 meses (Witte, 1984; Mantegazza,
1988). A AZA ( iniciada com 50 mg por dia) pode ser utilizada isoladamente ou como
agente poupador de esteróide, mas quando utilizada em combinação com a prednisona
pode ser mais eficaz e melhor tolerada do que a prednisona isoladamente (Palace et al,
1998) Na ausência de efeitos secundários sistêmicos, a dose é aumentada gradualmente
( 50 mg por semana) até a dose de 2-3 mg / kg. Após atingir o benefício máximo, deve-
se reduzir (AZA) lentamente para a dose mínima eficaz, que pode ser tão baixa quanto
50 mg / dia. O efeito poupador de esteróide durante a terapia de longo prazo é
especialmente benéfico em pacientes mais velhos (Evoli et al, 2000; Hart et al, 2007;
Slesak et al, 1998).
Uma reação idiossincrática, com sintomas "gripais" (influenza-like), pode
ocorrer dentro de 10 a 14 dias após o início da AZA, em 15% a 20% dos pacientes. Esta
reação requer a interrupção da medicação. O uso de doses divididas após as refeições ou
a redução da dose minimiza a irritação gastrointestinal. Hepatotoxicidade e leucopenia
são também efeitos adversos importantes (Kissel et al, 1986), mas são reversíveis se
detectados precocemente e se a dose da AZA for reduzida ou descontinuada. A
leucopenia e até pancitopenia podem ocorrer em qualquer momento durante o
tratamento, mas não são comuns em fases mais tardias do tratamento. Dessa forma,
hemograma e enzimas hepáticas devem ser solicitadas semanalmente durante o primeiro
mês, a cada 1 a 3 meses no primeiro ano, e a cada 3 a 6 meses após esse período. Deve-
se reduzir a dose se a contagem de células brancas do sangue periférico cair abaixo de
3.500 células / mm3 e depois, gradualmente, aumentar a dose, após a contagem de
leucócitos elevar-se. Suspender imediatamente a droga se a contagem cair abaixo de
1.000 células / mm3. Além disso, deve-se interromper o tratamento se a concentração
das transaminases no soro excederem o dobro do limite superior normal; reiniciar em
doses mais baixas após valores normalização dos valores. Cerca de 80% de doentes
tratados com azatioprina tem um aumento significativo volume corpuscular (VCM) dos
eritrócitos, que é visto mais frequentemente nos pacientes que respondem ao tratamento
(em relação aos não-respondedores) (Guptill and Sanders, 2016).
Pacientes com deficiência da tiopurina metiltransferase não metabolizam a
azatioprina completamente, e uma dose normal (de AZA) pode levar a leucopenia grave
36
(Slanar et al, 2008). A medição das concentrações de tiopurina metiltransferase é
recomendada antes de iniciar a terapêutica com azatioprina, e é certamente aconselhável
no caso de leucopenia precoce ou importante induzida pela medicação (Slanar et al,
2008).
O uso de longo prazo da azatioprina pode aumentar o risco de desenvolvimento
de certas malignidades (Confavreax et al, 1996). Este risco é provavelmente dose e
tempo dependente, de modo que a dose mínima efetiva de manutenção deve ser
utilizada (Meriggioli and Sanders, 2009). A AZA não parece aumentar o risco de câncer
com um tempo de tratamento inferior a 10 anos (Confavreux et al., 1996). Linfoma,
síndromes mielodisplásicas e infecções oportunistas graves têm sido raramente
observadas em pacientes miastênicos sob terapêutica com AZA (Herrlinger et al, 2000;
Hohlfeld et al, 1988). Há uma incidência significativamente aumentada de
hiperqueratose cutânea e câncer de pele, o que é atribuído ao aumento da
fotossensibilidade a UVA, requerendo, portanto, avaliação dermatológica regular nesses
pacientes (Guptill and Sanders, 2016).
Sintomas miastênicos podem recorrer na retirada abrupta da azatioprina, apesar
de um curso estável, podendo até mesmo apresentar crise miastênica (Hohlfeld et al,
1985; Michels et al, 1988). Em 10%-20% de pacientes com MG, estabilização
satisfatória não é conseguida com a AZA em combinação com corticosteróides,
exigindo o uso de outros agentes imunossupressores (Guptill and Sanders, 2016).
O micofenolato de mofetil (MMF) é um bloqueador seletivo da síntese de
purina, suprimindo assim tanto a proliferação de células B quanto de células T. Estudos-
piloto e uma análise retrospectiva com 85 pacientes tem sugerido eficácia na MG (Hehir
et al, 2010; Meriggioli et al, 2003). Doses mais elevadas estão associadas à
mielossupressão e hemogramas completos devem ser solicitados pelo menos
mensalmente. Dois ensaios controlados com o micofenolato de mofetil falharam em
demonstrar benefícios adicionais em relação a 20 mg de prednisona por dia como
imunoterapia inicial na MG (Muscle Study Group, 2008) e outros não mostram um
efeito poupador de esteróide significativo com o MMF (Sanders et al., 2008). Vários
fatores foram citados para explicar esses resultados negativos, incluindo doença
generalizada leve dos pacientes, resposta melhor do que a esperada a doses
relativamente baixas prednisona e a curta duração dos estudos (Sanders and Siddiqi,
2008). Embora a eficácia clínica do MMF na MG continue a ser uma questão em aberto,
a droga continua sendo amplamente utilizada no tratamento da MG (Meriggioli and
Sanders, 2009), como monoterapia ou como agente poupador de esteróide, e foi
aprovada como um tratamento off-label para MG na Alemanha em 2012 (Guptill and
Sanders, 2016).
A dose padrão do MMF é de 1000 mg duas vezes por dia, mas doses de até 3000
mg por dia podem ser utilizadas. Em geral, os efeitos secundários são relativamente
leves e mais comumente consistem em diarréia, náuseas e dor abdominal. O MMF é
37
contra-indicado durante gravidez por causa de uma elevada taxa de malformações e
abortos espontâneos (FDA, 2007) e deve ser descontinuado pelo menos 4 meses antes
de se planejar uma gravidez. Em caso de gravidez não programada, deve ser
interrompido imediatamente e um exame ultra-sonográfico com consulta a um
especialista deverá ser realizado. A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)
tem sido observada raramente em pacientes fortemente imunossuprimidos recebendo
MMF, e casos isolados de linfoma primário do SNC e distúrbio proliferativo de células
T têm sido relatados em pacientes com MG tratados com a droga (Dubal et al, 2009;
Vernino et al, 2005).
A ciclosporina (CYA) é um potente imunossupressor que se liga à proteína
citosólica ciclofilina de linfócitos imunocompetentes, especialmente linfócitos T. Este
complexo de CYA e ciclofilina inibe a calcineurina, que ativa a transcrição da
interleucina-2. Também inibe a produção de linfocinas e a liberação de interleucina e
reduz a função de células T efetoras. Análises retrospectivas relataram melhora na
maioria dos pacientes com MG sob terapia com ciclosporina, com ou sem
corticosteróides (Ciafaloni et al., 2000). Efeitos colaterais são comuns e incluem
hirsutismo, tremor, hiperplasia gengival e anemia, mas hipertensão e nefrotoxicidade
cumulativa são os principais efeitos adversos (Ciafaloni et al., 2000).
A dose diária inicial recomendada de ciclosporina é de 4-6 mg / kg em duas
doses divididas, mas doses diárias de 3-4 mg / kg ou menos são frequentemente
adequadas para manter o efeito (Meriggioli and Sanders, 2009). Monitorar a pressão
arterial e a creatinina sérica mensalmente e ajustar a dose visando uma creatinina
inferior a 150% dos valores pré-tratamento. Depois disso, medir a concentração de
creatinina sérica a cada 2 a 3 meses (pelo menos), ou mais frequentemente, se um outro
medicamento for iniciado e interagir com a ciclosporina (Guptill and Sanders, 2016).
Melhora se inicia dentro de 2 a 3 meses na maioria dos pacientes; a melhora
máxima necessita de 6 meses ou mais. Assim como com a AZA, a prednisona pode ser
iniciada simultaneamente com a ciclosporina e a dose reduzida ou interrompida após a
ciclosporina se tornar eficaz. Em seguida, reduzir a ciclosporina à mínima dose eficaz,
que pode ser tão pequena como 50 mg / dia (Guptill and Sanders, 2016).
O tacrolimus (FK506) é um inibidor da calcineurina com mecanismo de ação
semelhante à ciclosporina e inibe seletivamente a transcrição de citocinas pró-
inflamatórias e IL-2 em linfócitos T. O efeito dose-dependente do tacrolimus é 10 a 100
vezes mais forte do que o da ciclosporina e o perfil de efeitos colaterais é comparável.
Doses diárias de 3-5 mg têm sido utilizados em diferentes séries, com um efeito lateral
que sugere que a droga é menos nefrotóxica do que a ciclosporina nas doses utilizadas
na MG, mas hiperglicemia, devido à inibição da insulina, é relativamente comum no
transplante de pacientes que receberam tacrolimus. Níveis de potássio aumentados
38
podem ocorrer e há interações com outros fármacos e alimentos, em particular com suco
de uva (Guptill and Sanders, 2016).
O potencial benefício do tacrolimus tem sido sugerido por vários relatórios
(Ponseti et al, 2008; Nagane et al, 2005), incluindo um estudo randomizado, não cego,
com 36 pacientes com MG adquirida (Nagane et al, 2005). Benefício sustentado tem
sido relatado em pacientes anti-receptor de rianodina positivos, sendo aventada a
hipótese de estar relacionada ao aumento do número de receptores de rianodina
relacionados a liberação de cálcio sarcoplasmático (Takamori et al, 2004).
Até o momento, não existem resultados de estudos bem desenhados, controlados
e ensaios clínicos randomizados com relação ao tacrolimus. Enquanto se aguarda um
estudo mais aprofundado, deve ser considerada como terapia adjuvante na MG refratária
e como um agente poupador de esteróide em doentes intolerantes ou não respondedores
a AZA, o MMF e CYA (Guptill and Sanders, 2016).
Um estudo prospectivo de metotrexato (MTX) em MG está atualmente em
andamento, mas estudos sistemáticos não estão disponíveis. Ele pode ser usado como
uma reserva de tratamento na forma como é utilizado na artrite reumatóide-uma dose de
7,5-25 mg por via oral ou IV, administrada uma vez por semana. Alguns especialistas
preferem MTX mais ciclosporina como imunossupressão de segunda linha em idosos
(Hilton-Jones, 2007).
Uma pequena porcentagem de pacientes com MG são refratários ou
desenvolvem efeitos colaterais intoleráveis ao tratamento com corticosteróides em
combinação com um ou mais dos imunossupressores descritos acima. Agentes que
podem ser considerados nestes pacientes refratários incluem ciclofosfamida e rituximab
(Meriggioli and Sanders, 2009).
Em um ensaio controlado randomizado, pulsoterapia com ciclofosfamida
intravenosa (500 mg / m²) administrada a pacientes com MG refratária melhoraram a
força muscular e reduziram a necessidade de esteróides (De Feo et al, 2002). Respostas
terapêuticas notáveis também foram relatadas em pacientes com MG refratária que
receberam um ciclo IV de 50 mg / kg de ciclofosfamida por uma única vez, durante 4
dias, seguido de terapêutica de resgate, com benefícios que persistiram durante vários
anos sem recorrência (Drachman et al, 2003; Drachman et al, 2008). Efeitos colaterais
da droga são comuns e potencialmente graves, e incluem mielossupressão, cistite
hemorrágica e um risco aumentado de infecção e malignidades (Martin et al, 1997).
Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra o marcador de
superfície de células B CD20. Reduz efetivamente a contagem de células B em
circulação e, com base no seu potencial para direcionar clones de células B
autorreativos, tem um papel terapêutico em doenças auto-imune mediadas por
anticorpos. Vários relatos de casos sugeriram benefícios em pacientes com MG
39
refratária (Gardner et al,2008; Tandan et al, 2008), particularmente nos pacientes com
MG anti-MuSK (Diaz-Manera et al, 2012.; Guptill e Sanders, 2010; Keung et al., 2013;
Meriggioli e Sanders, 2009). Apesar da ausência de ensaios rigorosamente controlados,
as respostas positivas relatadas, com melhora muitas vezes dramática e remissões
duradouras, além de um perfil de segurança favorável, justificam o uso de rituximab em
pacientes com MG-MuSK. Ensaios controlados em curso devem definir melhor o papel
do rituximab em MG anti-AChR.
2.10 MG REFRATÁRIA
A utilização de imunossupressores para o tratamento da MG tem notavelmente
reduzido a mortalidade e melhorado a qualidade de vida (Newsom-Davis, 2003). No
entanto, um subgrupo de pacientes com MG não responde a este tratamento, apesar do
uso de múltiplas combinações de fármacos e são conhecidos como pacientes resistentes
a fármacos. Os doentes com MG com anticorpos anti-MuSK mais frequentemente têm
uma resposta limitada às terapêuticas padrão do que os pacientes com anti-AChR
(Pasnoor et al, 2010). Assim, vários autores descobriram que o rituximab é eficaz no
tratamento da MG fármaco-resistente (Pescovitz, 2006; Guptill and Sanders, 2010).
Em um artigo publicado em 2012 (Díaz-Manera et al,2012), os pacientes
foram considerados fármaco-resistentes quando não houve melhora clínica após a
paciente ter recebido prednisona e pelo menos 3 imunossupressores de segunda linha
(há uma variação na literatura). Foi administrado rituximab em uma dose padrão de 375
mg / m2 por semana durante 4 semanas consecutivas e, em seguida, mensalmente por 2
meses. A repetição das infusões foram administradas somente quando os sintomas
miastênicos reapareceram e interferiram nas atividades da vida diária. O estudo mostrou
que dos 17 pacientes com MG refratária (6 anti-MuSK: 5 MGFA IVB e 1 classe V; e 11
anti-ACh+), o tratamento com rituximab resultou em melhora em 16 dos 17 pacientes;
não houve diferença na resposta obtida com base na duração da doença antes indicação
do rituximab . A resposta foi qualitativamente diferente nos pacientes de anti-MuSK
(melhor status clínico após tratamento e manutenção da resposta em longo prazo em
relação aos anti-AChR), que adquiram uma manifestação mínima 3 meses após o
tratamento e, depois de um seguimento médio de 35 meses, todos eles permaneceram
com manifestações mínimas ou estado de remissão, não necessitando de mais infusões.
Estudos prévios também já relataram eficácia com o rituximab, com uma boa
resposta clínica em 96% (25/26) de pacientes MG anti-MuSK e 81% (30 /37) dos
doentes com MG anti-ACh após um seguimento médio de 19 meses (Guptill and
Sanders, 2010; Blum et al, 2011). Contudo, os dados referentes às condições clínicas e a
resposta a longo prazo entre os dois grupos não foi comparada. No artigo Díaz-Manera
et al. 2012, com base em um longo período de acompanhamento (31 meses), os
resultados indicam que a resposta foi melhor e mais persistente no grupo anti-MuSK,
porque todos os pacientes mantiveram uma remissão ou manifestações mínimas 3 anos
40
após o tratamento, em contraste com anti-AChR, nos quais observou-se que 54%
tiveram recidivas requerendo reinfusões e imunossupressores simultâneos de cujo
tratamento imunossupressor não pode ser reduzido.
O rituximab tem uma baixa taxa de eventos secundários em pacientes com
doenças auto-imunes. O mais comum são efeitos adversos relacionados com a infusão e
podem ser facilmente prevenidos com um pré-tratamento com com hidrocortisona e
difenidramina. Apesar deste perfil de efeitos secundários favorável, casos de
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) foram ocasionalmente relatados em
pacientes com doença auto-imunes, como a artrite reumatóide, tendo uma frequência
estimada de 1 / 25.000 casos tratados. Até o momento, não há relatos de pacientes com
MG tratados com rituximab que desenvolveram LEMP, mas é recomendável fazer um
acompanhamento da complicação(Díaz-Manera, et al, 2012).
2.11 TIMECTOMIA
Outro consideração importante no tratamento diz respeito ao papel do timo. O
uso da timectomia em MG foi inicialmente baseado em observações empíricas que os
pacientes com MG melhoravam após a remoção do timo (Blalock et al, 1946). Não
houve nenhum ensaio clínico randomizado, e conclusões a partir de estudos
retrospectivos, não-randomizados, comparando diferenças basais entre os grupos
cirúrgicos e não-cirúrgicos (Meriggioli e Sanders, 2009). Uma meta-análise abrangente
concluiu que havia provavelmente algum benefício com a timectomia, e que deveria ser
considerada como uma opção de tratamento em doentes selecionados (Gronseth and
Barohn, 2000). A maioria dos especialistas consideram a timectomia como uma opção
terapêutica nos casos de anti-AChR-positivo, MG generalizada, com o início da doença
antes da idade de 40 anos, e alguns também recomendam em pacientes que não
possuem anticorpos anti-AChR (Meriggioli e Sanders, 2009). No momento, a única
indicação absoluta de timectomia é a presença de timoma (Meriggioli e Sanders, 2009).
O papel da timectomia na MG anti- MUSK não está claro (Sanders et al, 2003; Lavrnic
et al, 2005) e à princípio não deve ser indicada.
2.12 CRISE MIASTÊNICA (CM)
Todos os pacientes com MG que apresentem insuficiência respiratória por
fraqueza muscular e que necessitam de assistência ventilatória devem ser considerados
em CM (Lacomis, 2005; Bedlack and Sanders, 2002).
Embora não haja uma definição universalmente aceita, a CM deve ser
considerada uma verdadeira emergência neurológica caracterizada por "fraqueza grave
dos músculos bulbares e/ou respiratórios, o suficiente para causar incapacidade de
manter uma ventilação e/ou permeabilidade adequada das vias aéreas superiores,
causando insuficiência respiratória que requer ventilação artificial ou suporte
ventilatório" (Lacomis, 2005; Bedlack and Sanders, 2002). Pacientes miastênicos em
pós-operatório, cuja extubação foi adiada por mais de 24 horas também deve ser
41
considerado CM (Chaudhuri A, Behan PO. Myasthenic crisis. QJM 2009;102:97-107).
Geralmente, pacientes com CM correspondem à classe 3 ou 4 na classificação de
Osserman e Genkins (Nicolle, 2002) ou classe V de acordo com a Myasthenia Gravis
Foundation (Nicolle, 2002).
Intubação geralmente é indicada se houver evidência de fadiga da musculatura
respiratória, com o aumento da taquipnéia e diminuição do volume corrente, hipoxemia,
hipercapnia, e risco de broncoaspiração (Meriggioli and Sanders, 2009). É recomendado
descontinuar o uso de inibidores da colinesterase após a intubação, porque pode
complicar o manuseio das secreções das vias aéreas e não são necessários para suporte
das funções vitais (Meriggioli and Sanders, 2009). Devido ao seu rápido início de ação,
a plasmaférese é o tratamento de escolha para a crise miastênica (Meriggioli and
Sanders, 2009). Os estudos de comparação sugerindo que imunoglobulina intravenosa é
igualmente eficaz na crise miastênica geralmente utilizam regimes subótimos de
plasmaférese e não comparam o início da resposta (Gajdos et al., 1997). Como o efeito
da troca de plasma é apenas temporário, tratamento com imunossupressores de longa
duração devem ser adicionados para manter um efeito terapêutico mais duradouro
(Meriggioli e Sanders, 2009).
O momento da extubação e os fatores que predizem o sucesso não estão bem
estabelecidos, mas um relato indica que a atelectasia é o maior preditor da necessidade
de reintubação (Seneviratne et al, 2008). Ventilação mecânica não invasiva com o uso
de pressão positiva de dois níveis (BiPAP) pode reduzir a necessidade de intubação em
pacientes miastênicos com hipercapnia não desenvolvida (pressão parcial de CO2 > 50
mm Hg) (Rabinstein and Wijdicks, 2002; Seneviratne et al, 2008).
2.13 MG E ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS DOENÇAS
MG é frequentemente associada a outras doenças imunomediadas, especialmente
hipertireoidismo e artrite reumatóide (Nakata et al, 2013; Ramanujam et al, 2011).
Estudos têm mostrado associações com a síndrome de Guillain-Barré, Pênfigo e
dermatomiosite (Eaton et al., 2007). As convulsões ocorrem com maior freqüência
em crianças com MG. Diabetes mellitus e outras doenças da tireóide também podem
ocorrer. Neoplasia extratímica também tem sido relatada, especialmente na idade
avançada, possivelmente devido a um quadro desregulação imune (Levin et al,
2005).
2.14 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA
A severidade e extensão flutuante dos sintomas de miastenia grave, assim como
a grande variabilidade de grupos musculares envolvidos, tornam extremamente
difícil a classificação destes pacientes. Classicamente, a escala de Osserman tenta
classificar os pacientes de acordo com o acometimento ocular ou sistêmico, assim
como em relação à evolução da doença.
42
Classificação de Osserman OSSERMAN e GENKINS (1971):
-Grau I – Ocular Pura Grau .
-Grau II a – Generalizada leve com lenta progressão, sem crises, responsiva a
drogas.
-Grau II b – Generalizada moderada, envolvimento esquelético e bulbar, mas
sem crises, com respostas limitadas às drogas.
-Grau III – Aguda fulminante com rápida progressão para insuficiência
respiratória.
-Grau IV – Tardia grave a qual progride como a grau 3, porém fica mais de dois
anos como grau I ou II.
Com o intuito de minimizar o aspecto subjetivo da classificação de Osserman, e
tentar uniformizar os grupos de pacientes de acordo com a gravidade dos sintomas
para tentar estabelecer linhas terapêuticas comparáveis, criou-se uma nova
classificação clínica, a Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
Clinical Classification (JARETZKI III et al., 2000):
-Classe I – Fraqueza ocular, sem comprometimento de outros músculos.
-Classe II – Fraqueza leve afetando além da musculatura ocular.
IIa – Afetando predominantemente membros, musculatura axial ou ambos. Pode
ter menor envolvimento de musculatura orofaríngea.
IIb – Afetando predominantemente orofarínge, musculatura respiratória ou
ambos. Pode ter menor ou igual envolvimento de membros, musculatura axial ou
ambos.
-Classe III – Fraqueza moderada afetando além da musculatura ocular.
IIIa – Afetando predominantemente membros, musculatura axial ou ambos.
Pode ter menor envolvimento de musculatura orofaríngea.
IIIb – Afetando predominantemente orofaringe, musculatura respiratória ou
ambos. Pode ter menor ou igual envolvimento de membros, musculatura axial ou
ambos.
-Classe IV – Fraqueza grave afetando além da musculatura ocular.
IVa – Afetando predominantemente membros, musculatura axial ou ambos.
Pode ter menor envolvimento de musculatura orofaríngea.
43
IVb – Afetando predominantemente orofaringe, musculatura respiratória ou
ambos. Pode ter menor ou igual envolvimento de membros, musculatura axial ou
ambos.
-Classe V – Definida por intubação, com ou sem ventilação mecânica, exceto
quando utilizada de rotina no pós operatório. O uso de catéter de oxigênio sem
intubação classifica o paciente como IV b.
44
3. JUSTIFICATIVA
A Miastenia Gravis é uma doença neuromuscular relativamente comum que, apesar
de ter uma mortalidade cada vez menor, representa uma importante causa de morbidade
na população geral, gerando custos com internações por descompensação da doença e
complicações associadas (infecções hospitalares, intubação, etc) e relativas às opções
terapêuticas de resgate (plamaférese, imunoglobulina etc). O diagnóstico e o tratamento
adequado, quando realizados precocemente, podem aumentar o tempo de sobrevida, a
qualidade de vida dos portadores da doença e até mesmo evitar internações.
Com o acompanhamento em um ambulatório especializado, pode-se dar ao paciente
a oportunidade de obter uma estabilização da sua doença e um menor número de
recidivas, com uma melhora importante na qualidade de vida do enfermo.
Com esta pesquisa esperamos comparar nossos resultados com os já publicados
em outros centros (nacionais e internacionais) e acrescentar ao nosso serviço
informações sobre a patologia em questão.
É necessário conhecer nossa epidemiologia e nos embasar nos resultados do
nosso estudo, para melhor intervir no manejo dos pacientes com miastenia. .
4. OBJETIVOS
4.1 GERAL
Avaliar o perfil clínico, epidemiológico, sorológico e eletrofisiológico dos
pacientes portadores de Miastenia Gravis acompanhados no Ambulatório de
Neurologia do Hospital Geral de Fortaleza (HGF).
4.2 ESPECÍFICOS
Estratificar critérios utilizados para diagnóstico da miastenia gravis
(clínico/exame físico, exames laboratoriais/testes sorológicos e
eletrofisiológicos).
Classificar os pacientes selecionados em categorias como: fatores causais
(primários ou secundários), início dos sintomas (congênita, infância,
adolescência ou idade adulta), número de internações (crises miastênica,
exacerbação da miastenia, má adesão), medidas tomadas durante as
internações (plasmaférese, imunoglobulina, corticóide, intubação e
ventilação mecânica).
45
5. MATERIAIS E MÉTODOS
5.1. DELINEAMENTO DO ESTUDO
Estudo descritivo e transversal.
5.2. LOCAL DE ESTUDO
O presente projeto será realizado no Ambulatório de Neurologia do Hospital
Geral de Fortaleza, às segundas no período da manhã (7h30 às 12horas).
5.3 PERÍODO DE ESTUDO
Outubro de 2016 a Janeiro de 2017.
5.4 AMOSTRA
Constituída de pacientes acompanhados no ambulatório de Neurologia do
HGF cujas consultas são realizadas nas segundas-feiras pela manhã das 7h30
às 12horas. Foram selecionados os pacientes acompanhados no Serviço no
período de Outubro de 2016 a Janeiro de 2017, com diagnóstico clínico,
sorológico e eletrofisiológico de Miastenia Gravis, além de imagem do tórax
(TC OU RM ).
5.5 COLETA DE DADOS
O pesquisador entrevistará todos os pacientes que aceitarem participar do
estudo, através da aplicação de 2 questionários (ver anexo), durante a
consulta realizada no ambulatório de Neurologia do HGF. Foi realizada
também a pesquisa dos dados dos pacientes nos seus respectivos prontuários.
5.6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
-Idade a partir de 18 anos.
-Paciente alfabetizado ou presença de acompanhante alfabetizado, capaz de
assinar termo de consentimento livre e esclarecido (no caso de não
alfabetizado ou incapaz de responder pelos seus atos, como em casos de
retardo mental moderado a grave).
-Diagnóstico de miastenia gravis comprovado por história clínica/achados do
exame físico, testes sorológicos e/ou eletrofisiológicos (ou pelo menos a
combinação de 2 deles).
5.7. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
-Pacientes que não aceitarem participar do estudo.
-Pacientes com sintomas compatíveis, porém com anticorpos negativos e
exames eletrofisiológicos normais (incluindo SFEMG quando realizada).
46
-Paciente com suspeita clínica de MG e com PER alterada, porém com
exame eletrofisiológico sugestivo de doença do neurônio motor.
5.8 VARIÁVEIS ANALISADAS
Dados demográficos:
Sexo
Idade
Escolaridade
Profissão e situação de emprego
Dados clínicos:
Dados clínicos (sinais e sintomas da doença).
Acesso a terapias de reabilitação (fisioterapia, fonoterapia).
Necessidade de terapias de suporte ventilatório (ex: ventilação não
invasiva ou invasiva).
Internações prévias.
Comorbidades.
Medicações em uso.
Exames complementares e laboratoriais necessários para o diagnóstico e
acompanhamento:
Eletroneuromiografia (ENMG) com PER: DECREMENTO
SIGNIFICATIVO >10% EM PELO MENOS 1 MÚSCULO
ESTUDADO. SFEMG com valores de jiiter anormais individuais em
mais de 10% das amostras ou média de MCD (mean consecutive
difference) acima do limite superior da normalidade, em pelo menos 1
músculo.
Exames laboratoriais (Hemograma, TGO, TGP, função renal e
eletrólitos, perfil glicídico e lipídico).
Perfil de anticorpos (anti-AChR, anti-Musk, MG soronegativa).
47
6. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados qualitativos e quantitativos foram provenientes do questionário
em anexo, sendo compilados e analisados pelo software Statistical Package for
Social Science (SPSS), versão 20.0. As variáveis contínuas foram expressas
com médias e desvio padrão e as variáveis categóricas foram representadas
através de frequências e percentuais.
Foram calculadas as frequências absoluta e relativa para as variáveis
categóricas e a média e desvio padrão para variáveis numéricas. O estudo das
variáveis idade de início versus sexo foi proveniente do teste do Qui-Quadrado
e estudo das variáveis perfil do anticorpo versus crise miastênica foi
proveniente do Teste Exato de Fischer, para verificar se a associação entre as
variáveis é significante ou não. O teste de Kruskal-Wallis foi utilizado para
verificar a associação entre 3 ou mais variáveis não paramétricas
O nível de significância utilizado foi de 5% (valor do p<0,05). Como
critério de exclusão ou não da hipótese nula (H0) comparou-se o valor do p do
teste como o nível de significância, no qual se o p-valor do teste for menor do
que 5%, rejeitamos a hipótese nula, ou seja, haverá associação entre as
variáveis, caso contrário, aceitamos a hipótese nula, ou seja, não há associação
entre as variáveis.
7. ASPECTOS ÉTICOS
Todos os participantes do estudo assinarão um termo de consentimento livre e
esclarecido (em anexo), feito de acordo com as normas da resolução n. 466/12
do Conselho Nacional de Saúde. Os pacientes não serão identificados e poderão
deixar de participar do estudo se assim o desejar.
48
8. RESULTADOS
Foram avaliados 42 pacientes no ambulatório de doenças neuromusculares do
HGF durante o período do estudo, sendo selecionados 41 pacientes, com exclusão de 1
paciente, aplicando-se os critérios de inclusão e exclusão.
Dos 41 pacientes selecionados , 22 (53,7%) eram do sexo feminino e os outros
19 (46,3%) do sexo masculino. A idade de início dos sintomas foi de 39,7 anos ( ± 18
DP) e tempo médio de doença foi de 5,5anos (± 4,8 DP) A média de idade dos pacientes
foi de 45,1 anos (± 15,9 DP). 43,9%( n=18) tiveram MG de início precoce (antes dos 40
anos) e 56,1% (n=23) MG de início tardio (após os 40 anos). Não houveram casos de
história familiar positiva para MG. As Tabelas 1 e 2 descrevem as características
demográficas e epidemiológicas da população estudada.
Tabela 1 - Características epidemiológicas dos pacientes portadores de MG,
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017. N=41.
Variáveis Frequência Porcentagem
Sexo
Masculino 19 46,3
Feminino 22 53,7
Faixa etária
20 a 29 10 24,4
30 a 39 8 19,5
40 a 49 7 17,1
50 a 59 7 17,1
60 ou mais 9 22
MG início
MG início precoce (<40 anos) 18 43,9
MG início tardio (>40) 23 56,1
Tabela 2 - Características demográficas e epidemiológicas dos pacientes
portadores de MG, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares
do HGF, de outubro de 2016 a Janeiro de 2017. N=41.
Variáveis Frequência Porcentagem
Naturalidade
RMF 21 51,2
Interior/ Outros estados 20 48,8
49
Anos de estudo
< 8 anos 9 22
8 a 10 anos 5 12,2
11 a 14 anos 19 46,3
15 ou mais 8 19,5
Situação profissional
Afastado 14 34,1
Exercendo 17 41,5
Aposentado 5 12,2
Desempregado 5 12,2
Estado civil
Solteiro 17 41,5
Casado/ UE 18 43,9
Divorciado 4 9,8
Viúvo 2 4,9
Histórico familiar
Sim - -
Não 41 100
Com relação à divisão da idade de início da doença, nos pacientes do sexo
masculino, 26,3% (n=5) tiveram a doença antes dos 40 anos (MG início precoce) e
73,7% (n=14) tiveram a doença após os 40 anos (MG de início tardio). No sexo
feminino, 59,1% (n=13) tiveram MG precoce e 40,9% (n=9) tiveram MG de início
tardio. A análise, realizada pelo teste qui-quadrado, mostrou relevância estatística
(p=0,035).
Tabela 3 – Comparação entre a idade de início da doença (precoce vs
tardia) e o sexo nos pacientes portadores de MG, acompanhados no ambulatório
de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro de 2016 a Janeiro de 2017.
Análise através do teste do qui-quadrado.
Idade de início Sexo masculino Sexo feminino Valor p
Antes dos 40 5 (26,3) 13 (59,1) 0,035
40 ou mais 14 (73,7) 9 (40,9)
Teste Qui-quadrado N=41
50
Quanto ao perfil de anticorpos, a classificação foi: MG anti-AChR em 51,2%
(n=21), MG anti-MuSK em 7,3% (n=3), MG soronegativa em 19,5% (n=8) e 22% (n=9)
com sorologia indeterminada (tabela 4, gráfico 1).
Tabela 4 - Perfil de anticorpos dos pacientes portadores de MG
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017.
Anticorpo (n=41) Frequência Porcentagem
Anti-AChR 21 51,2
Anti-MuSK 3 7,3
Soronegativos 8 19,5
Indeterminado 9 22
Gráfico 1 - Perfil de anticorpos dos pacientes portadores de MG
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017.
Do total de 41 pacientes, o quadro clínico inicial foi: ocular em 68,3% (n=28);
bulbar 22%; fraqueza em membros 4,9% (n=2); ocular e bulbar 2,4% (n=1); fraqueza
cervical 2,4% (n=1).
Nos pacientes com quadro inicial ocular (n=28), 82,1% (n=23) evoluíram para
MG generalizada e 17,9% (n=5) persistiram com MG ocular.
51
Tabela 5 – Quadro clínico inicial nos pacientes portadores de MG
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017.
Variáveis Frequência Porcentagem
Quadro clínico inicial (n=41)
Ocular 28 68,3
Bulbar 9 22
Fraqueza em membros ou cervical 3 7,3
Ocular e bulbar 1 2,4
Quadro inicial ocular (n=28)
MG ocular 5 17,9
MG generalizada 23 82,1
Gráfico 2 – Perfil das queixas clínicas iniciais dos pacientes portadores de
MG, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de
outubro de 2016 a Janeiro de 2017.
Na investigação da MG eletroneuromiografia, todos os pacientes foram
submetidos ao exame (100%): 92,7% (n=38) com ENMG compatível e 7,3% (n=3) com
o resultado do exame normal.
52
Tabela 6 – Resultado da ENMG dos pacientes portadores de MG
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017. PER 3-5 Hz com resultado de decremento > 10% em
pelo menos 1 músculo estudado. N=41.
ENMG Frequência Porcentagem
Compatível 38 92,7
Normal 3 7,3
Tendo por base a classificação clínica da MGFA para a doença (tabela 7): 48,8%
(n=20) foram MGFA IIA; 12,2% (n=5) MGFA V; 12,2% (n=5) MGFA I; 9,8% (n=4)
MGFA IIIA; 7,3% (n=3) MGFA IIIB; 2,4% (n=1) MGFA IIB; 2,4% (n=1) MGFA IVA;
2,4% (n=1) MGFA IVB. Tivemos apenas 2,4% (n=1) de MG congênita.
Tabela 7 – Classificação clínica dos pacientes portadores de MG,
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017. Classificação utilizada: MGFA. N=41.
Classificação MGFA Frequência Porcentagem
MGFA IIA 20 48,8
MGFA IIB 1 2,4
MGFA IIIA 4 9,8
MGFA IIIB 3 7,3
MGFA IVA 1 2,4
MGFA IVB 1 2,4
MGFA V 5 12,2
MGFA I 5 12,2
Congênita 1 2,4
Dos 41 pacientes, 61% (n=25) foram internados e 39% (n=16) não tiveram
nenhuma internação durante o curso da doença; 26,8% (n=11) apresentaram crise
miastênica, dos quais 63,6% (n=7) necessitaram de suporte ventilatório invasivo; 36,6%
(n=15) tiveram MG descompensada (dos 15 pacientes, 5 eram pacientes que já haviam
apresentado crise miastênica previamente); 48,8% (n=20) não tiveram crise ou
descompensação. Dos 21 pacientes com crise miastênica ou MG descompensada, 81%
(n=17) ocorreram no 1º ano da doença e 19% (n=4) nos anos subsequentes.
53
Em relação ao tratamento realizada na vigência da crise miastênica (n=11), 72%
(n=8) fizeram plasmaférese ou imunoglobulina, 18,1% (n=2) plasmaférese, 9% (n=1)
imunoglobulina. (Tabela 8 ).
Tabela 8 - Características clínicas dos pacientes portadores de MG,
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017.
Variáveis Frequência Porcentagem
Internação (n=41)
Sim 25 61
Não 16 39
Crise miastênica (n=41)
Sim 11 26,8
Não 30 73,2
Suporte ventilatório (n=11)
Sim 7 63,6
Não 4 36,4
MG descompensada
Sim 15 36,6
Não 26 63,4
Crise ou descompensação (n=21)
Até 1º ano 17 81
Depois do 1º ano 4 19
Não teve (n=20) 20 48,8
Tratamento na crise (n=11)
Plasmaférese 2 18,1
Imunoglobulina 1 9
Plasmaferese ou imunoglobulina 8 72
Comparando-se os pacientes com anticorpos definidos (n=32) (antiAChR vs
MuSK vs soronegativos) com a presença ou não de crise miastênica, temos que: do
grupo MG anti-AChR, 33,3% (n=7) tiveram crise miastênica, enquanto nos MG anti-
MuSK, subtipo de maior gravidade geralmente, 66,7% (n=2) tiveram crise miastênica.
Não houveram casos de crise miastênica nos MG soronegativos. A análise, realizada
pelo teste exato de Fisher, mostrou p=0,073, portanto, sem significância estatística
(tabela 9).
Tabela 9 – Tabela comparando os pacientes com anticorpos definidos
(n=32) (anti-AChR vs MuSK vs soronegativos) com a presença ou não de crise
miastênica nos pacientes portadores de MG, acompanhados no ambulatório de
54
Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro de 2016 a Janeiro de 2017. A
análise, realizada pelo teste exato de Fisher, mostrou p=0,073, portanto, sem
significância estatística. N=32.
Anticorpo Teve crise Não teve crise Valor p
Anti-AChR 7 (33,3) 14 (66,7)
0,073 Anti-MuSK 2 (66,7) 1 (33,3)
Soronegativos - 8 (100,0)
Teste exato de Fisher
Comparando-se o número de internações, o grupo com maior média de
internações foi o do MG anti-MuSK (média de 4,0± 0,0), seguido pelo grupo do MG
anti-AChR (média de 1,6 ± 1,6) e sorologia indeterminada (média de 1,3 ± 1,9); o grupo
com menos internações foi o da MG soronegativa (média de 0,5 ± 0,8). Análise foi
realizada pelo Teste de Kruskal-Wallis, havendo diferença estatisticamente significativa
(p=0,036) entre a média do número de internações e anticorpo, em que o grupo MG
anti-Musk apresentou o maior número médio de internações (4,0). (Tabela 10).
Tabela 10 – Média de internações entre os grupos nos pacientes portadores
de MG, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de
outubro de 2016 a Janeiro de 2017. Análise foi realizada pelo Teste de Kruskal-
Wallis, havendo diferença estatisticamente significativa (p=0,036) entre a média do
número de internações e anticorpo, em que o grupo MG anti-Musk apresentou o
maior número médio de internações (4,0). N=41
Anticorpo N Número de internação
(Média ± desvio padrão) Valor p
Anti-AChR 21 1,6 ± 1,6
0,036
Anti-MuSK 3 4,0 ± 0,0
Soronegativos 8 0,5 ± 0,8
Sorologia
indeterminada 9 1,3 ± 1,9
Teste de Kruskal-Wallis
55
No tratamento dos pacientes com MG foram utilizados: mestinon em 39
(95,1%), prednisona em 37 (90,2%) e azatioprina em 34 (83%). Em 7 pacientes (17%),
nenhum imunossupressor foi utilizado. (Tabela 11).
Tabela 11 – Medicamentos utilizados no tratamento nos pacientes
portadores de MG, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares
do HGF, de outubro de 2016 a Janeiro de 2017. N=41.
Medicações Frequência Porcentagem
Mestinon 39 95,1
Prednisona 37 90,2
Azatioprina 34 83
Nenhum imunosupressor 7 17
Com as medicações acima referidas obtemos os seguintes efeitos adversos,
considerando o total de 41 pacientes: ganho de peso em 29 (70,7%), queixas
gastrointestinais em 14 (34,1%), osteoporose em 3 (7,3%), alopecia em 2 (4,9%) e
alterações oftalmológicas em 2 (4,9%).
Tabela 12 - Efeitos colaterais dos medicamentos utilizados no
tratamento nos pacientes portadores de MG, acompanhados no ambulatório de
Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro de 2016 a Janeiro de 2017. N=41.
Efeitos colaterais Frequência Porcentagem
Ganho de peso 29 70,7
Queixas gastrointestinais 14 34,1
Osteoporose 3 7,3
Alopécia 2 4,9
Catarata / Glaucoma 2 4,9
Alterações laboratoriais encontradas nos pacientes tratados com azatioprina
(n=34) foram: hepatoxicidade (11,8%), leucopenia isolada (11,8%), plaquetopenia
isolada (2,9%), leucopenia e plaquetopenia (2,9%). Em 24 pacientes (70,6%) não
houveram alterações laboratoriais relacionadas à azatioprina.
Tabela 13 - Alterações laboratoriais encontradas nos pacientes portadores
de MG tratados com azatioprina, acompanhados no ambulatório de Doenças
Neuromusculares do HGF, de outubro de 2016 a Janeiro de 2017 . N=34
Exames laboratoriais Frequência Porcentagem
Normais 24 70,6
Hepatoxicidade 4 11,8
56
Leucopenia 4 11,8
Plaquetopenia 1 2,9
Leucopenia e plaquetopenia 1 2,9
Com relação a alterações no timo, do total dos 41 pacientes, 4 (9,8%) tiveram
alteração tímica ( hiperplasia ou timoma), 23 (56,1%) não tiveram alterações no timo e
14 (34,1%) não fizeram o exame até o momento.
À respeito da timectomia, tivemos 6: 33,3 % (n=2) por hiperplasia do timo e a
mesma quantidade por timoma e por refratariedade clínica, sendo que em 4 pacientes
(66,7%) houve melhora do quadro clínico após o procedimento cirúrgico; em 2
pacientes não houve alteração do quadro (1 com MG anti-MuSK e hiperplasia tímica,
sendo o procedimento indicado em outro serviço, antes da paciente iniciar o
acompanhamento no HGF; na outra paciente, de sorologia indeterminada, o
procedimento foi indicado em 2003 por timoma). (Tabela 14).
Tabela 14 – Perfil de alterações no timo, assim como timectomia e
percentual de melhora após o procedimento nos pacientes portadores de MG,
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017.
Variáveis Frequência Porcentagem
Imagem do tórax (n=41)
Não tem / não fez 14 34,1
Sem alteração 23 56,1
Com alteração 4 9,8
Timectomia (n=6)
Hiperplasia do timo 2 33,3
Timoma 2 33,3
Refratariedade clínica 2 33,3
Melhora após timectomia (n=6)
Sim 4 66,7
Não 2 33,3
No seguimento ambulatorial dos pacientes com MG acompanhadas no
ambulatório de neuromuscular do HGF, 75,6% (n=31) dos pacientes apresentaram
melhora clínica e estabilização dos sintomas (embora persistam com quadro leve),
14,6% (n=6) tiveram piora dos sintomas (quadro clínico de difícil controle) e 9,8%
(n=4) tiveram remissão clínica (atualmente assintomáticos).
57
Tabela 15 - Evolução clínica e controle dos sintomas nos pacientes
portadores de MG, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares
do HGF, de outubro de 2016 a Janeiro de 2017. N=41.
Evolução clínica Frequência Porcentagem
Melhora 31 75,6
Piora 6 14,6
Remissão 4 9,8
Acesso a terapias de reabilitação, como fisioterapia ou fonoaudiologia, foi
mínimo, com apenas 2 pacientes (4,9%), do total de 41, com a terapia devida. (Tabela
16). Os motivos alegados pelos pacientes para isso foram vários, como
indisponibilidade na região onde residiam, falta de recursos financeiros para contratar
tais profissionais, falta de convicção na reabilitação (pacientes que acreditam que
apenas terapia farmacológica); mas o principal motivo alegado foi dificuldade de acesso
a terapias de reabilitação no SUS.
Tabela 16 – Acesso a terapias de reabilitação nos pacientes portadores de
MG, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de
outubro de 2016 a Janeiro de 2017. N=41.
Reabilitação Frequência Porcentagem
Sim 2 4,9
Não 39 95,1
O perfil de comorbidades presentes nos 41 pacientes foi, principalmente,
relacionado a doenças metabólicas (26,8%), como anemia, deficiência de B12 e
osteoporose. Comorbidades psiquiátricas também foram prevalentes em nosso estudo,
com 34,1% apresentando transtorno do humor (ansiedade ou depressão). Diabetes e
hipertensão apresentaram, cada qual, 24,4%. 19,5% dospacientes não apresentavam
nenhuma comorbidade. A tabela 17 mostra em detalhes o percentual das doenças
presentes em nosso estudo.
Tabela 17 – Perfil de comorbidades nos pacientes portadores de MG ,
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de outubro
de 2016 a Janeiro de 2017.
Comorbidades Frequência Porcentagem
Transtornos do humor 14 34,1
Doenças metabólicas 11 26,8
DM 10 24,4
58
HAS 10 24,4
DLP 7 17,1
Doenças ortopédicas 5 12,2
Doenças auto-imunes 4 9,8
Doenças oftalmológicas 4 9,8
Neoplasia (CA de mama) 1 2,4
Sem comorbidades 8 19,5
Em relação a qualidade de vida dos pacientes, avaliada através do questionário
QOL-15, o grupo MG anti-AChR apresentou uma pontuação média de 14, 1 (± 14,8), os
MG soronegativos uma pontuação média de 13,4 (± 11) e os pacientes com sorologia
indeterminada 9,1 ±9,8, enquanto os MG-MuSK apresentaram a maior média de
pontuação (33,0 ± 8,7). Contudo, a comparação, realizada pelo teste de Kruskal-Wallis,
não evidenciou diferença estatisticamente significante (p=0,147) entre a média da
pontuação do QOL-15 e os diferentes tipos de anticorpo.
Tabela 18 – Média da pontuação do QOL-15 nos pacientes portadores de
MG , acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de
outubro de 2016 a Janeiro de 2017. A análise não mostrou significância estatística.
Anticorpo N QOL-15
(Média ± desvio padrão) Valor p
Anti-AChR 21 14,1 ± 14,8
0,147
Anti-MuSK 3 33,0 ± 8,7
Soronegativos 8 13,4 ± 11
Sorologia
indeterminada 9 9,1 ± 9,8
Teste de Kruskal-Wallis
59
9. DISCUSSÂO
Em nossa casuística tivemos uma pequena diferença entre homens (46,3%) e
mulheres (53,7%), em relação ao número total de pacientes, mostrando uma alta
prevalência nos homens, sendo levemente maior nas mulheres (M:F – 1,16:1, o que
provavelmente se deve a uma maior média de idade dos pacientes do estudo (45,1 ±
15,9 anos), já que nas mulheres a doença se manifesta mais precocemente. 43,9% dos
pacientes tiveram MG de início precoce (<40 anos) e 56,1% tiveram MG de início
tardio (>40 anos). As faixas etárias mais acometidas foram entre 20-29 anos (24,4%) e a
partir dos 60 anos (22%), compatível com a literatura internacional, que relata que a
doença pode estar presente em qualquer idade, mas parece ser mais comum em
mulheres jovens e homens idosos (ALSHEKHLEE et al., 2009), apresentando dois
picos - um na segunda e terceira décadas de vida (afetando predominantemente as
mulheres) e outro na sexta e sétima décadas (predominando em homens)
(DRACHMAN, 1998; SANCHEZ et al., 2002; VINCENT; PALACE; HILTON-
JONES, 2001).
Comparando-se a idade de início, observa-se que em 59,1% das pacientes do
sexo feminino a doença teve início antes dos 40 anos; em 40,9% delas a doença iniciou-
se após os 40 anos. Nos homens, a relação inverte-se, com 73,7% dos pacientes do sexo
masculino tendo início da doença após os 40 anos e 26,3% antes dos 40 anos. Isso está
de acordo com a literatura internacional, que mostra maior prevalência da doença no
sexo feminino antes dos 40 anos (até 3 vezes mais) e uma maior ocorrência nos homens
na doença de início tardio, principalmente após os 50 anos (Grob et al, 2008).
Quanto aos subtipos de MG, tivemos 5 casos de MG ocular (12,2%,) e 36
(87,8%) de MG generalizada. A maioria dos trabalhos confirmam isso, mostrando que
em 10-15% dos casos de MG a fraqueza permanece restrita à musculatura ocular,
havendo generalização no restante (Meriggioli and Sanders, 2009; Sanders and Guptill,
2016).
No quadro clínico, os sintomas iniciais foram oculares em 68,3% (n=28) dos
casos, corroborando com a literatura mundial, na qual em aproximadamente 65% dos
casos de MG os doentes se apresentam inicialmente com sintomas oculares
(Kupersmith, 2009); alguns consideram que até 85% dos casos podem iniciar com ptose
ou diplopia (Grob et al, 2008). Dos 28 pacientes com quadro clínico inicial ocular, 23
(82,1%) apresentaram generalização do quadro (MG generalizada), em concordância
com alguns estudos que mostram que ocorre generalização da MG em até 80% dos
casos com início ocular (Luchanok, 2008). No restante dos pacientes acompanhados no
ambulatório de neuromuscular do HGF, 22% (n=9) se apresentaram com sintomas
bulbares, 7,3% (n=3) com fraqueza axial ou em membros, e 1 caso (2,4%) com
sintomas bulbares e oculares simultaneamente. Sintomas iniciais podem ser bulbares em
60
16% dos pacientes (Sanders and Guptill, 2016); início nos membros ou axial pode
ocorrer em cerca de 20% dos casos (Kuks and Oosterhuis, 2004).
Com relação ao perfil de anticorpos, anti-AChR apresentou prevalência de
51,2% em nosso estudo, anti-MuSK 7,3%, os soronegativos 19,5% e sorologia
indeterminada 22%. No grupo MG anti-AChR, 5 pacientes com MG ocular 60% (n=3)
foram postivos para o anticorpo (os outros 2 pacientes: 1 soronegativo e 1 com
sorologia indeterminada); na MG generalizada, dos 36 pacientes, apenas 50% (n=18)
foram anti-AChR. A literatura mundial mostra presença de anti-AChR em cerca de 80-
85% dos casos de MG generalizada (nosso estudo foi bem abaixo da média: 51,2%) e
aproximadamente 50% na MG ocular (nossa casuística, 60%); anti-MuSK está presente
em 5-10% dos casos de MG (7,3% no nosso), sendo mais comum em mulheres jovens
(até 85% dos casos em mulheres jovens) (Evoli et al, 2003; Sanders et al, 2003),
compatível com nossa amostra, na qual constam 3 pacientes do sexo feminino com MG
anti-MuSK, todas diagnosticadas antes dos 30 anos(embora nossa casuística com MG-
MuSk tenha apresentado apenas mulheres, provavelmente pela amostra pequena). Parte
dos dados encontrados na nossa série (anti-AChR abaixo da média) se deve ao número
de pacientes soronegativos na nossa série - 19,5% (na literatura, em torno de 10-15%
(Romi et al, 2005)) e de pacientes com sorologia indeterminada - 22% (aguardando
resultado). Mas, também, a outros fatores: alguns pacientes iniciaram acompanhamento
em outro serviço hospitalar ou clínica, sendo encaminhados para a neurologia do HGF
já com tratamento e sem anticorpo (ou seja, fizeram a sorologia com o tratamento
imunossupressor); alguns se submeteram ao teste sorológico no início da doença (anti-
AChR pode vir negativo nos primeiros 6 a 12 meses) e não repetiram o exame; não
sabemos o número exato de pacientes nessas condições (ou seja, os que fizeram a
sorologia sob tratamento e os que fizeram logo no início da doença), por falta de dados
nos prontuários e pelo fato de os pacientes não saberem informar. Isso será revisto no
presente ano (2017) e um estudo posterior poderá ser realizado avaliando os casos
soronegativos.
Uma parte importante na propedêutica da MG é o exame eletromiográfico. Nos
pacientes do nosso estudo, todos foram submetidos ao exame (100%), havendo uma
positividade elevada, com 92,7% (n=38) evidenciando ENMG compatível e apenas
7,3% (n=3) com resultado do exame normal. Foi realizada a PER a 3—5Hz nesses
pacientes. O resultado da PER é anormal em aproximadamente 75% dos pacientes com
MG generalizada e < 50% na MG ocular (Meriggioli and Sanders, 2005), evidenciando
a alta positividade da nossa amostra. Estudo brasileiro realizado por Lorenzoni et al,
2013 também mostrou alta positividade do exame: PER anormal em 88.67%dos
pacientes e normal em 11.33%.No nosso trabalho, apenas 1 paciente foi submetido à
SFEMG, que foi normal (o paciente que foi excluído, pois apesar da clínica suspeita de
MG ocular, todos os exames foram normais: sorologia, ENMG com PER e SFEMG; o
61
paciente veio encaminhado sob tratamento com prednisona e mestinon em doses
elevadas).
Tendo por base a classificação clínica da MGFA para a doença , nossa amostra
mostrou: (48,8%) MGFA IIA; (12,2%) MGFA V; (12,2% ) MGFA I; (9,8%) MGFA
IIIA; (7,3%) MGFA IIIB; e apenas 1 caso (2,4%) de cada-MGFA IIB, MGFA IVA,
MGFA IVB. Tivemos apenas 1 caso (2,4%) de MG congênita. Dados na literatura
internacional relacionados a essa classificação variam bastante, mas em uma série com
53 pacientes (Bedlack and Sanders et al, 2005), os resultados foram os seguintes:
MGFA IIA (45%), MGFA I (17%), IIB (19%), V,IIIa, IVB 0 (zero); também tiveram 8
casos (15%) de remissão (Bedlack and Sanders et al, 2005). Nossa casuística apresentou
apenas 4 casos de remissão completa (9,8%), 6 (14,6%) tiveram piora clínica e a
maioria evoluiu com melhora clínica e estabilização do quadro, referindo apenas
sintomas leves (75,6%). Uma série brasileira com 69 pacientes (Mourão et al, 2015)
mostrou mais casos de MGFA I (19%) e MGFA V (20%), porém menos casos de
MGFA IIA (20%); outra série brasileira, com 53 pacientes (Lorenzoni et al. 2013),
revelou MGFA I em 52.8% dos pacientes e MGFA IIA em 39.6% evidenciando a
variabilidade dos achados, do perfil epidemiológico dos pacientes e a heterogeneidade
da doença.
Na presente série, 26,8% dos pacientes apresentaram crise miastênica, a maioria
(82%) no 1º ano da doença, havendo concordância com a literatura mundial, que
considera que cerca de 15-25% dos MG desenvolverão crise miastênica, tipicamente no
1ª ano de doença (Bedlack and Sanders, 2002). Dos pacientes que tiveram crise
miastênica, 66,7% foram MG anti-MuSK contra 33,3% MG anti-AChR, compatível
com a literatura internacional, que refere que as crises são mais comuns na MG anti-
MuSK (Meriggioli and Sanders, 2009); porém, a comparação do nosso estudo não
revelou significância estatística, provavelmente pelo pequeno número de pacientes. Os
pacientes do grupo MG anti-Musk também apresentaram um maior número de
internações (mais de 2 vezes superior aos MG anti-AChR), evidenciando o quadro mais
grave e refratário nesses pacientes, e neste caso a amostra revelou significância
estatística (p=0,036).
Em relação ao tratamento realizada na vigência da crise miastênica (n=11), 72%
fizeram plasmaférese ou imunoglobulina (não fizeram os dois na mesma internação),
18,1% plasmaférese, 9% imunoglobulina. Ambas as terapias são eficazes na MG, mas
devido ao seu rápido início de ação, a plasmaférese é o tratamento de escolha para a
crise miastênica (Meriggioli and Sanders, 2009). Os estudos de comparação sugerindo
que imunoglobulina intravenosa é igualmente eficaz na crise miastênica geralmente
utilizam regimes subótimos de plasmaférese e não comparam o início da resposta
(Gajdos et al., 1997). Contudo, nem sempre é possível fazer a plasmaférese
(dificuldade de acesso no Hospital, demora para autorização), sendo muitas vezes
indicada imunoglobulina em nosso serviço pela maior disponibilidade e facilidade e por
62
não necessitar de acesso venoso central (uma paciente submetida a acesso central para
plasmaférese apresentou TVP).
No tratamento dos pacientes com MG foi utilizado Mestinon em 95,1% dos
pacientes, prednisona em 90,2% e azatioprina em 83%. Em 7 pacientes (17%), nenhum
imunossupressor foi utilizado, dos quais 2 tinham MG ocular, 1 MG congênita e 4 MG
generalizada (3 dos quais estão aguardando anticorpos e 1 paciente com doença leve
controlada com baixas doses de prednisona e anticolinesterásico). As medicações
referidas constituem o pilar do tratamento na MG, com mais de 70% de eficácia com a
prednisona (Pascuzzi et al, 1984; Evoli et al, 1992), sendo uma medicação amplamente
utilizada na MG (Vincent and Drachman, 2002; Merrigioli and Sanders, 2009), assim
como a azatioprina, que é eficaz em 70-90% dos pacientes com MG (Witte, 1984;
Mantegazza, 1988; Meriggioli and Sanders, 2009). Comparando com séries brasileiras,
o percentual das referidas medicações foi bem similar ao de Lorenzoni et al. 2013 (53
pacientes, com uso de AZA (86,7%), prednisona (94,3%) e piridostigmina (98,1%) e
diferente da série Mourão et al (69 pacientes, AZA (43%), prednisona (64%) e
piridostigmina (84%) .
Os efeitos colaterais das medicações utilizadas no tratamento da MG (AZA,
prednisona e piridostigmina) foram: ganho de peso em 29 pacientes (70,7%), queixas
gastrointestinais (empachamento, diarreia e náuseas) em 14 (34,1%), osteoporose em 3
(7,3%), alopécia em 2 (4,9%) e alterações oftalmológicas (catarata e glacoma) em 2
(4,9%). Em relação a prednisona, queixas como ganho de peso são muito frequentes e
alterações como osteoporose e alterações oftalmológicas também podem ocorrer, sendo
principalmente, dose e tempo dependentes (Frauman, 1996; Meriggioli and Sanders,
2009; Bradleys, 2016). A maioria desses efeitos colaterais melhoram com a redução da
dose e se tornam mínimos com uma dose menor que 20 mg em dias alternados
(Frauman, 1996; Sanders and Guptill, 2016). Os transtornos do humor também podem
ser efeitos colaterais da corticoterapia, porém, em nosso estudo, relacionamos mais ao
fato da existência de uma doença crônica e também pelo fato de alguns pacientes já
apresentarem as comorbidades psiquiátricas antes do início da medicação. As doenças
pquiátricas foram a comorbidade mais frequente na nossa amostrada, com 14 pacientes
(34,1%), Da mesma forma, a HAS e DM tipo 2, as comorbidades mais frequentes após
os transtorno do humor, foram encontradas em 24,4% (n=10) cada uma; também podem
ser efeitos colaterais do corticoterapia (Frauman, 1996; Meriggioli and Sanders, 2009;
Bradley‖s, 2016), contudo, nossos pacientes já tinham diagnóstico prévio (de HAS ou
DM), não havendo relação causal com prednisona, embora tenham tido maior
dificuldade em controlar tais doenças (com a tratamento em altas doses de prednisona)
no início da MG, principalmente 1 paciente com DM, que teve que fazer uso provisório
de insulina no início do tratamento com o corticóide, posteriormente suspendendo o uso
(da insulina) com o desmame da prednisona.
63
Como citado acima, as comorbidades mais frequentes na nossa amostra foram:
transtorno do humor (34,1%) doenças metabólicas (26,8%), HAS (24,4%), DM tipo 2
(24,4%), DLP (17,1%), doenças ortopédicas (12,2%), doenças auto-imunes (3 casos de
Doença de Graves e 1 caso de AR) (9,8%), doenças oftalmológicas (9,8%) e 1 caso
(2,4%) de CA de mama. 19,5% (n-8) dos pacientes não eram portadores de
comorbidades. Uma paciente do sexo feminino com CA de mama recidivado e suspeita
de metástase pulmonar desenvolveu a doença, podendo estar relacionada à uma forma
paraneoplásica de MG, associada a Síndrome de Horner unilateral presente na doente.
Doenças auto-imunes, como hipertireoidismo e AR podem estar associadas com MG,
como referido anteriormente, assim como diabetes e neoplasia extratímicas (Sanders
and Guptill, 2016).
Em relação a azatioprina, 70,6% (n=24) dos pacientes que fizeram uso da
medicação (n=34) não tiveram alterações nos exames laboratoriais, enquanto 11,8%
(n=4) apresentaram hepatoxicidade e outros 11,8% (n=4) – não foram os mesmos
pacientes – apresentaram leucopenia. Um (n=1) paciente (2,4%) apresentou leucopenia
e plaquetopenia simultaneamente. Em todos os casos, tivemos que suspender a AZA,
porém apenas em 4 casos os efeitos voltaram a se repetir (hepatoxicidade e leucopenia),
sendo efetuada a troca da medicação por outros imunossupressores (micofenolato em 2
pacientes, ciclosporina e cilosfosfamida em 1 paciente cada). A literatura relata casos de
efeitos adversos importantes pela azatioprina, como reação idiossincrática (15-20%),
não encontrada em nossos pacientes, assim como hepatoxicidade e leucopenia, em
alguns casos, até mesmo pancitopenia, orientando a monitorização regular com exames
laboratoriais (hemograma, enzimas hepáticas), que devem ser solicitadas semanalmente
durante o 1º mês, a cada 1 a 3 meses no primeiro ano e a cada 3 a 6 meses após esse
período (Kissel, 1986; Meriggioli and Sanders, 2009; Guptill and Sanders, 2016).
Também recomendam monitorar o VCM, porém em nossa amostra não foi possível
fazer a associação em todos os pacientes, pois faltavam dados nos pontuários para que o
estudo ficasse completo. Não há, até o momento, casos de malignidades relacionadas ao
tratamento imunossupressor, porém os pacientes em estudo tem menos de 10 anos de
uso de azatioprina. Ambos (malignidades e VCM) podem vir a ser objeto de estudo,
posteriormente. Também não conseguimos detectar a frequência exata de infecções
oportunistas com a terapia imunossupressora, apesar de termos ciência que foram
poucos casos.
Quanto ao perfil de alteração no timo, dos 41 pacientes, 56,1% (n=23)
não apresentaram alterações, contra 9,8% com alteração (todas do sexo feminino); 14
pacientes (34,1%) não fizeram o exame (alguns porque perderam a solicitação, outros
estão aguardardando a marcação do exame). Dos pacientes com alteração no timo
(9,8%), 2 apresentavam timoma (ambos com sorologia indeterminada, 52 e 59 anos de
idade) e 2 apresentavam hiperplasia tímica (1 AChR positivo, com 27 anos de idade; a
outra paciente com MG-MuSK, 33 anos de idade). As 4 pacientes foram submetidas a
64
timectomia, além de outros 2 pacientes sem alterações no timo, mas com refratariedade
clínica . Das 6 timectomias realizadas, em 4 casos houve melhora do quadro clínico
(66,7%)- nos 2 pacientes sem alterações no timo (refratariedade clínica; 1 paciente do
sexo masculino, com 52 anos, anti-AChR positivo; em 1 paciente do sexo feminino, 29
anos, anti-AChR negativo), em 1 paciente com timoma (59 anos, AChR negativo), em
1 paciente com hiperplasia e anti-AChR positivo (27 anos). Na literatura internacional,
cerca de 10-15% dos doentes com MG tem timoma (Bradley’s, 2016). MG associada ao
timoma é igualmente comum em homens e mulheres, e pode ocorrer qualquer idade,
com pico de início em torno dos 50 anos (Skeie and Romi, 2008; Evoli et al, 2002). As
apresentações clínicas tendem a ser mais graves do que nos pacientes com MG de início
precoce não-timomatoso, no entanto, o prognóstico a longo prazo é semelhante ao dos
pacientes com MG de início tardio não-timomatosos (Romi et al, 2003; Perrot et al
2002). Em nosso trabalho, pela pequena amostra, não podemos determinar bem tais
características, além do fato de muitos pacientes nossos não terem realizado o exame
(34,1%) e também por terem vindo de outros encaminhados de serviços já
timectomizados. Dos 2 pacientes com timoma, 1 obteve melhora, mas provavelmente
isso está relacionado ao tratamento clínico, e não a timectomia em si, já que, em
pacientes com timoma, a cirurgia (timectomia) muitas vezes remove o tumor
completamente e permanentemente, mas os sintomas de MG geralmente persistem e
requerem imunoterapia crônica (Meriggioli and Sanders, 2009).
Na nossa série, incluímos a escaa QOL-15, que avalia a qualidade de
vida e a funcionalidade dos doentes com MG. A escala é composta por um questionário
específico para MG com 15 itens (derivou de uma escala maior com 60 itens), que
variam de 0 a 4 pontos cada, com a pontuação máxima de 60. Não há na literatura ponto
de corte específico, porém sabe-se que, quanto maior a pontuação, pior a qualidade de
vida. Ela (QOL-15) tem, pelo menos, 3 potenciais funções: uma delas é informar o
clínico a percepção do paciente sobre a extensão da disfunção e o grau de satisfação (ou
insatisfação) com a doença, para que esta informações possam ser incorporadas nas
decisões quanto ao manejo da doença; uma segunda função do MG-QOL15, pode ser a
de seguir o MG-QOL de um paciente individual ao longo do tempo para auxiliar na
avaliação do doença e talvez para determinar a eficácia do tratamento; e uma terceira
função de uma medida da qualidade de vida em saúde (QVS) e monitorar as QVS
determinados grupos de pacientes com MG (subtipos) para auxiliar na determinação de
um tratamento (Burns and Sanders et al, 2010). Em virtude disso, decidimos incluí-la
em nosso estudo, porém já no final de 2016, não tendo tempo suficiente para avaliar
novamente a escala em cada paciente (todos os 41 pacientes foram submetidos à uma
primeira avaliação, porém na maioria não houve tempo para a segunda avaliação, sendo
considerada apenas a primeira), que seria o ideal. Assim, a pontuação média do QOL-15
foi de 14,2 (± 13,6 DP). Comparando os subtipos, obtemos uma média nos MG anti-
MuSK (média de 33 ± 8,7 DP), depois no MG ant-AChR com média 14,1( ± 14,8 DP)
e os soronegativos com média 13,4 (± 11DP). Isso poderia nos dizer que o grupo MG
anti-Musk teve uma pontuação bem acima dos demais, o que seria compatível com o
65
fato de terem um quadro geralmente mais grave e refratário ao tratamento. Entretanto, a
análise, realizada pelo teste de Kruskal-Wallis, não mostrou significância estatística,
provavelmente pelo elevado desvio-padrão e pelo tamanho da amostra. Com o
seguimento que ocorrerá dos pacientes com MG no ambulatório de neuromuscular do
HGF, a escala será instituída em todas as consultas visando não apenas a pesquisa (e,
talvez, desdobramentos futuros, mas também um melhor seguimento clínico).
10. CONCLUSÃO
Miastenia gravis é uma doença crônica auto-imune, heterogênea, na maioria dos
casos adquirida. Anamnese, exame físico, testes sorológicos e a eletroneuromiografia,
são de fundamental importância para a suspeição diagnóstica, classificação clínica e
direcionamento propedêutico destes pacientes. Além disso, tais exames são, na grande
maioria das vezes, suficientes para elucidação do diagnóstico e subtipos de MG.
Contudo, em alguns casos, como nos pacientes soronegativos, necessita-se de mais
estudos na tentativa de avaliar a presença de anticorpos anti-AChR de baixa afinidade,
cujos testes ainda não estão disponíveis, mas que estudos revelam que podem estar
presentes em até 66% dos casos; ou então, avaliar ou tros anticorpos que possam estar
relacionados com a doença, conforme citado na revisão de literatura.
Como referido acima, 80,5% dos pacientes do nosso estudo apresentavam
comorbidades diversas, o que torna o acompanhamento multidisciplinar, sendo
necessárias terapias de suporte e reabilitação (fisioterapia, fonoterapia). Contudo, como
vimos, apenas 2 pacientes do estudo conseguiram a reabilitação, evidenciando a
dificuldade de acesso no SUS. Além disso, há também que se considerar a dificuldade
de acesso às medicações no SUS, pois alguns pacientes com o quadro clínico estável
podem ter deterioração clínica com a falta da medicação, assim como ampliar o acesso a
outras terapias, como Micofenolato, nos casos em que Azatioprina causou efeitos
adversos, ou Rituximab, nos casos refratários.
Também foi evidenciado na casuística a presença de 26,8% de crise miastênica,
além outros casos com MG descompensada, tornando necessário um diagnóstico
precoce e uma instituição rápida das terapias para os quadros agudos (plasmaférese ou
imunoglobulina), pois um manejo inadequado muitas vezes leve a piora do quadro, com
necessidade de ventilação mecânica, internação em UTI, às vezes prolongada, muitas
muitas evoluindo com complicações infecciosas, que prologam ainda mais o tempo de
internação, os gastos do SUS e a morbimortalidade da doença.
Assim, um acompanhamento adequado com o especialista, através de consultas
regulares, protocolo de atendimento, se possível escalas (como a utilizada neste
trabalho) são importantes no manejo, seguimento e prevenção de quadros graves, assim
como adesão a terapia de manutenção, pois mais de 70% dos nossos pacientes
consegiram estabilização da doença com o uso regular das medicações.
66
11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Aarli, J.A. Late onset myasthenia gravis: a changing scene. Arch Neurol 1999;
56: 25–27.
2. Aarli, J.A., Stefansson K.,Marton L.S.,Wollmann R.L. Patients with myasthenia
gravis and thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin. Clin Exp
Immunol 1990; 82:284–8).
3. Alaraj, A.M., Oystreck, D.T., Bosley, T.M. Variable ptosis after botulinum toxin
type a injection with positive ice test mimicking ocular myasthenia gravis. J.
Neuroophthalmol. 2013; 33, 169–171.
4. ALSHEKHLEE A.; MILES J. D.; KATIRJI B.; PRESTON D. C.; KAMINSKI
H. J. Incidence and mortality rates of myasthenia gravis and myasthenic crisis in
US hospitals. Neurology May 2009; v. 72, n. 18, p. 1548-1554.
5. Argov Z., McKee D., Agus S., et al. Treatment of human myasthenia gravis with
oral antisense suppression of acetylcholinesterase. Neurology 2007;69:699–700.
6. Avidan N., Le Panse R., Berrih-Aknin S., Miller A. Genetic basis of myasthenia
gravis—a comprehensive review. J. Autoimmun. 2014; 52, 146–153.
7. Bau, V., Hanisch, F., Hain, B., Zierz, S.. Ocular involvement in MuSK antibody-
positive myasthenia gravis. Klin. Monatsblatt. Augenheil. 2006; 223, 81–83.
8. Bedlack R.S.,Sanders D.B. On the concept of myasthenic crisis. J Clin
Neuromuscul Dis 2002;4:40-42.
9. Bedlack R.S., Simel D.L., Bosworth H., Sanders D.B. et al. Quantitative
myasthenia gravis score: Assessment of responsiveness and longitudinal validity.
Neurology 2005;64;1968-1970
10. Bennett D.L., Mills K.R., Riordan-Eva P, Barnes P.R., Rose M.R. Anti-MuSK
antibodies in a case of ocular myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2006; 77: 564–65.
11. Bhanushali M.J., Wuu J., Benatar M. Treatment of ocular symptoms in
myasthenia gravis. Neurology 2008; 71: 1335–41.
12. Blalock A., Harvey A.M., Ford F.F., Lilienthal J. Jr. The treatment of myasthenia
gravis by removal of the thymus gland. Br J Surg 1946;32:201–14.
13. Blum S., Gillis D., Brown H., et al. Use and monitoring of low dose rituximab in
myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:659 – 663.
14. Buckley C., Newsom-Davis J., Willcox N., Vincent A. Do titin and cytokine
antibodies in MG patients predict thymoma or thymoma recurrence? Neurology
2001; 57: 1579–82.
15. Burges J., Vincent A.,Molenaar P.C., Newsom-Davis J., Peers C.,Wray D.
Passive transfer of seronegative myasthenia gravis to mice. Muscle Nerve
1994;17:1393–400).
16. Caress, J.B., Hunt, C.H., Batish, S.D. Anti-MuSK myasthenia gravis presenting
with purely ocular findings. Arch. Neurol. 2005; 62, 1002–1003.
67
17. Carr, A.S., Cardwell, C.R., McCarron, P.O., McConville, J. A systemic review of
population based epidemiological studies in myasthenia gravis. BMC Neurol.
2010; 10, 1–9.
18. Chan J.W, Orrison W.W. Ocular myasthenia: a rare presentation with MuSK
antibody and bilateral extraocular muscle atrophy. Br J Ophthalmol 2007; 91:
842–43).
19. Chan K.H, Lachance D.H., Harper C.M., Lennon V.A. Frequency of
seronegativity in adult-acquired generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve
2007; 36: 651–58.)
20. Chaudhuri A., Behan P.O. Myasthenic crisis. QJM 2009;102:97-107.
21. Christensen P.B. Associated autoimmune disease in myasthenia gravis. A
population-based study. Acta Neurol Scand 1995; 91: 192–95.
22. Ciafaloni E., Nikhar N.K., Massey J.M., Sanders D.B. Retrospective analysis of
the use of cyclosporine in myasthenia gravis. Neurology 2000; 55, 448–450.
23. Cikes N., Momoi M.Y., Williams C.L. et al. Striational autoantibodies:
quantitative detection by enzyme immunoassay in myasthenia gravis, thymoma,
and recipients of D-penicillamine or allogeneic bone marrow. Mayo Clin Proc
1988; 63: 474–81).
24. Compston D.A.S., Vincent A., Newsom-Davis J., Batchelor J.R. Clinical,
pathological, HLA antigen and immunological evidence for disease heterogeneity
in myasthenia gravis. Brain 1980; 103: 579–60.
25. Confavreax C., Saddier P., Grimaud J., et al. Risk of cancer from azathioprine
therapy in multiple sclerosis: a case-control study. Neurology 1996; 46: 1607–12.
26. Dai Z., Luo X., Xie H., Peng H.B. The actin-driven movement and formation of
acetylcholine receptor clusters. J Cell Biol 2000;150:1321–34.
27. De Feo L.G., Schottlender J., Martelli N.A., Molfi no N.A. Use of intravenous
pulsed cyclophosphamide in severe, generalized myasthenia gravis. Muscle
Nerve 2002; 26: 31–36.
28. Diaz-Manera J., Martinez-Hernandez E., Querol L., Klooster R., Rojas-Garcia R.,
Suarez-Calvet X., et al. Long-lasting treatment effect of rituximab in MuSK
myasthenia. Neurology 2012;78:189–93.
29. Drachman D.B. Myasthenia gravis. N Engl J Med. 1994; 330 (25) :1797-810.
30. DRACHMAN D. Myasthenia gravis. In: ROSE, N; MACKAY, I; eds. The
autoimmune diseases, 1998; 3rd Ed. San Diego: Academic Press, p. 637-662.
31. Drachman D.B., Adams R.N., Hu R., Jones R.J., Brodsky R.A. Rebooting the
immune system with high-dose cyclophosphamide for treatment of refractory
myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1132: 305–14.
32. Drachman D.B., Jones R.J., Brodsky R.A. Treatment of refractory myasthenia:
―rebooting‖ with high dose cyclophosphamide. Ann Neurol 2003; 53: 29–34.
68
33. Dubal D.B., Mueller S., Ruben B.S., et al. T-cell lymphoproliferative disorder
following mycophenolate treatment for myasthenia gravis. Muscle Nerve 2009;
39, 849–850.
34. Eaton, W.W., Rose, N.R., Kalaydjian, A., et al. Epidemiology of autoimmune
diseases in Denmark. J. Autoimmun 2007. 29 (1), 1–9.
35. Evoli A., Batocchi A.P., Palmisani M.T., Lo Monaco M., Tonali P. Long-term
results of corticosteroid therapy in patients with myasthenia gravis. Eur Neurol
1992; 32: 37–43.
36. Evoli A., Minisci C., Di Schino C., et al. Thymoma in patients with MG:
characteristics and long-term outcome. Neurology 2002; 59: 1844–50.
37. Evoli A., Tonali P.A., Padua L., et al. Clinical correlates with anti-MuSK
antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126:
2304–2311.
38. Fakiri, M.O., Tavy, D.L.J., Hama-Amin, A.D., Wirtz, P.W. Accuracy of the ice
test in the diagnosis of myasthenia gravis in patients with ptosis. Muscle Nerve
2013; 48, 902–904.
39. Frauman A.G. An overview of the adverse reactions to adrenal corticosteroids.
Adverse Drug React Toxicol Rev 1996; 15: 203–06.
40. Gajdos P., Chevret S., Clair B., Tranchant C., Chastang C. Clinical trial of
plasma exchange and high dose intravenous immunoglobulin in myasthenia
gravis. Ann Neurol 1997;41:789–96.
41. Gajdos P., Tranchant C., Clair B., et al. Treatment of myasthenia gravis
exacerbation with intravenous immunoglobulin 1 g/kg versus 2 g/kg: a
randomized double-blind clinical trial. Arch Neurol 2005;62: 1689–93.
42. Gallardo E. et al, Cortactin autoantibodies in myasthenia gravis. Autoimmun Rev
2014.
43. Gardner R., Pestronk A., Al-Lozi M.T. Intractable myasthenia gravis responding
to rituximab treatment. Neurology 2008; 70 (suppl 1): A301.
44. Gedizlioglu M., Coban P., Ce P., Sivasli I.E. An unusual complication of
immunosuppression in myasthenia gravis: progressive multifocal
leukoencephalopathy. Neuromuscul Disord 2008;19:155–57.
45. Golnick K.C., Pena R., Lee A.G., Eggenberger E.R.. An ice test for the diagnosis
of myasthenia gravis. Ophthalmology 1999;106:1282–86.
46. Grob D. Course and management of myasthenia gravis. JAMA 1953; 153: 529–
32.
47. Grob D., Brunner N., Namba T., Pagala M. Lifetime course of myasthenia gravis.
Muscle Nerve 2008; 37: 141–49).
48. Gronseth G.S., Barohn R.J. Practice parameter: thymectomy for autoimmune
myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2000;
55:715.
69
49. Guptill J.T., Sanders, D.B.. Update on MuSK antibody positive myasthenia
gravis. Curr. Opin. Neurol. 2010; 23, 530–535.
50. Hatanaka Y., Hemmi S., Morgan M.B., et al. Nonresponsiveness to
anticholinesterase agents in patients with MuSK-antibody-positive MG.
Neurology. 2005, 65(9):1508–1509.
51. Higuchi O., Hamuro J., Motomura M.., Yamanashi Y. Autoantibodies to low-
density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann. Neurol.
2011; 69, 418–422.
52. Hilton-Jones D. When the patient fails to respond to treatment: myasthenia
gravis. Pract. Neurol.2007; 7, 405–411.
53. Hohlfeld, R., Wekerle, H., 2008. Reflections on the ―intrathymic pathogenesis‖
of myasthenia gravis. J. Neuroimmunol. 201, 21–27.
54. Huijbers M.G., Zhang W., Klooster R., Niks E.H., Friese M.B., Straasheijm K.R.,
et al. MuSK IgG4 autoantibodies cause myasthenia gravis by inhibiting binding
between MuSK and Lrp4. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:20783–8.
55. Ing E.B., Ing S.Y., Ing T., Ramocki J.A. The complication rate of edrophonium
testing for suspected myasthenia gravis. Can J Ophthalmol 2000; 35: 141–44).
56. Jacob S., Viegas S., Leite M.I., Webster R., Cossins J., Kennett R., et al.
Presence and pathogenic relevance of antibodies to clustered acetylcholine
receptor in ocular and generalized myasthenia gravis. Arch Neurol 2012; 69:994–
1001).
57. Kaminski H.J., Li Z., Richmonds C., Lin F., Medof M.E. Complement regulators
in extraocular muscles and experimental autoimmune myasthenia gravis. Exp
Neurol 2004;189:333–42.
58. Keung, B., Robeson, K.R., Dicapua, D.B., et al., 2013. Long-term benefit of
rituximab in MuSK autoantibody myasthenia gravis patients. J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatry 84, 1407–1409.
59. Kissel J.T., Levy R.J., Mendell J.R., et al. Azathioprine toxicity in neuromuscular
disease. Neurology 1986; 36: 35–39.
60. Klein R.., Marx A., Strobel P., et al. Autoimmune associations and autoantibody
screening show focused recognition in patient subgroups with generalized
myasthenia gravis. Hum. Immunol.2013; 74, 1184–1193.
61. Kupersmith M.J. Ocular myasthenia gravis: treatment successes and failures in
patients with long-term follow-up. J Neurol 2009; 256:1314–20.
62. Kupersmith M.J., Latkany R., Homel P. Development of generalized disease at 2
years in patients with ocular myasthenia gravis. Arch Neurol 2003; 60: 243–48.
63. Lacomis D. Myasthenic crisis. Neurocrit Care 2005;03:189 194.
64. Larner, A.J. The place of the ice pack test in the diagnosis of myasthenia gravis.
Int. J. Clin. Pract. 2004, 58, 887–888.
70
65. Lauriola L., Ranelletti F., Maggiano N., et al. Thymus changes in anti-MuSK
positive and negative myasthenia gravis. Neurology 2005; 64, 536–538.
66. Lavrnic D, Losen M, de Baets M, et al. The features of myasthenia gravis with
autoantibodies to MuSK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1099–102.
67. Leite M.I., Jacob, S., Viegas, S., et al.. IgG1 antibodies to acetylcholine receptors
in ―seronegative‖ myasthenia gravis .Brain 131, 2008; 1940-1952.
68. Leite M.I., Ströbel P., Jones M., et al. Fewer thymic changes in MuSK antibody-
positive than in MuSK antibody-negative MG. Ann Neurol. 2005; 57(3):444–
448.
69. Lorenzoni P.J., Augusto L.P., Kamoi Kay C.S., Scola R.H., Werneck L.C.
Myasthenia gravis and thymus: long-termfollow-up screening of thymectomized
and non-thymectomized patients. Arq Neuropsiquiatr. 2013; 71(7):462-4.
70. Luchanok U., Kaminski H. Ocular myasthenia: diagnostic and treatment
recommendations and the evidence base. Curr Opin Neurol. 2008; 21:8–15.
71. Maggi L., Andreetta F., Antozzi C, et al. Two cases of thymoma associated
myasthenia gravis without antibodies to the acetylcholine receptor. Neuromuscul
Disord 2008; 18: 678 -80.
72. Mantegazza R. Azathioprine as a single drug or in combination with steroids in
the treatment of myasthenia gravis. J Neurol 1988; 235: 449–53.
73. Martin F., Lauwerys B., Lefebvre C., Devogelaer J.P., Houssiau F.A. Side-effects
of intravenous cyclophosphamide pulse therapy. Lupus 1997; 6: 254–57.
74. McConville J., Farrugia M.E., Beeson D., et al. Detection and characterization of
MuSK antibodies in seronegative myasthenia gravis. Ann. Neurol. 2004; 55,
580–584.
75. Meriggioli M.N., Sanders D.B. Myasthenia gravis: diagnosis. Semin. Neurol.
2004; 24, 31–39.
76. Meriggioli M.N., Sanders D.B. Advances in the diagnosis of neuromuscular
disorders. Am J Phys Med Rehabil 2005;84:627–37.
77. Meriggioli M.N., Sanders D.B. Autoimmune myasthenia gravis: emerging
clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol 2009; 8, 475–490.
78. Michels, M., Hohlfeld, R., Hartung, H.P., et al. Myasthenia gravis:
discontinuation of long-term azathioprine. Ann. Neurol 1988; 24, 798.
79. Mossman S., Vincent A., Newsom-Davis J. Myasthenia gravis without
acetylcholine-receptor antibody: a distinct disease entity. Lancet 1986;1:116–9).
80. Mourão AM et al, 2015. Clinical profile of patients with myasthenia gravis
followed at the University Hospital, Federal University of Minas Gerais. Rev
Assoc Med Bras 2015; 61(2):156-160.
81. Muppidi S.,Wolfe GI. Muscle-specific receptor tyrosine kinase antibody-positive
and seronegative myasthenia gravis. Front Neurol Neurosci 2009; 26:109–19).
71
82. Mygland A., Tysnes O.B., Matre R., Volpe P., Aarli J.A, Gilhus NE. Ryanodine
receptor autoantibodies in myasthenia gravis patients with a thymoma. Ann
Neurol 1992; 32:589–91.
83. Nagane Y., Utsugisawa K., Obara D., Knodoh R., Terayama Y. Efficacy of low
dose FK-506 in the treatment of myasthenia gravis—a randomized pilot study.
Eur Neurol 2005; 53: 146–50.
84. Nakata R.., Motomura M.., Masuda T., et al. Thymus histology and concomitant
autoimmune diseases in Japanese patients with muscle-specific receptor tyrosine
kinase-antibody-positive myasthenia gravis. Eur. J. Neurol. 2013; 1272–1276.
85. Nations SP, Wolfe GI, Amato AA, Jackson CE, Bryan WW, Barohn RJ. Distal
myasthenia gravis. Neurology 1999; 52: 632–34.
86. Newsom-Davis J. Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic
syndrome. Semin Neurol 2003;23:191–198.
87. Nicolle M.W. Myasthenia gravis. Neurologist 2002; 8:2-21.
88. Niks E.H., Kuks J.B.M., Roep B.O. et al. Strong association of MuSK antibody-
positive myasthenia gravis and HLA-DR14-DQ5. Neurology 2006; 66, 1772–
1774.
89. Niks, E.H., Van Leeuwen Y., Leite, M.I., et al. Clinical fluctuations in MuSK
myasthenia gravis are related to antigen-specific IgG4 instead of IgG1. J.
Neuroimmunol.2008; 195, 151–156.
90. Oh S.J., Kim D.E., Kuruoglu R., Bradley R.J., Dwyer D. Diagnostic sensitivity of
the laboratory tests in myasthenia gravis. Muscle Nerve 1992;15:720–24.
91. Ohta K., Shigemoto K., Kubo S., et al. MuSK antibodies in AChR Ab-
seropositive MG vs AChR Ab-seronegative MG. Neurology 2004; 62(11):2132–
2133.
92. Oosterhuis H.J. The natural course of myasthenia gravis: a long term follow up
study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 1121–27.
93. Palace J., Newsom-Davis J., Lecky B. A randomized double-blind trial of
prednisone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology 1998; 50:
1778–83.
94. Paola Cavalcante et al 2011 Muscle Nerve 44: 467–484, 2011.Pascuzzi, R.M.,
2003. The edrophonium test. Semin. Neurol. 23, 83–88.
95. Pascuzzi R.M. The edrophonium test. Semin Neurol 2003; 23: 83–88.
96. Pascuzzi R.M., Coslett H.B., Johns T.R. Long-term corticosteroid treatment of
myasthenia gravis: report of 116 patients. Ann Neurol 1984; 15: 291–98.
97. Pasnoor M., Wolfe G.I., Nations S., et al. Clinical findings in MuSK-antibody
positive myasthenia gravis: a U.S. experience. Muscle Nerve 2010;41:370 –374.
98. Peng H.B., Xie H., Dai Z. Association of cortactin with developing
neuromuscular specializations. J Neurocytol 1997;26:637–50.
99. Perrot M., Liu J., Bril V., McRae K., Bezjak A., Keshavjee S.H. Prognostic
significance of thymomas in patients with myasthenia gravis. Ann Thorac Surg
2002; 74: 1658–62.
72
100. Pescovitz M.D. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and
mechanism of action. Am J Transplant 2006;6:859 – 866.
101. Pevzner, A., Schoser, B., Peters, K., et al. Ant-LRP4 autoantibodies in AChR-
and MuSK-seronegative myasthenia gravis. J. Neurol. 2011; 259, 427–435.
102. Phillips LH 2nd. The epidemiology of myasthenia gravis.Ann N Y Acad Sci
2003; 998: 407–12.
103. Ponseti J.M., Gamez J., Lopez-Cano M., Vilalloga R., Armengol M. Tacrolimus
for myasthenia gravis: a clinical study of 212 patients. Ann N Y Acad Sci 2008;
1132: 254–63.
104. Rabinstein A., Wijdicks E.F. BiPAP in acute respiratory failure due to
myasthenic crisis may prevent intubation. Neurology 2002; 59: 1647–4.
105. Ramanujam R., Piehl F., Pirskanen R., et al. Concomitant autoimmunity in
myasthenia gravis—lack of association with IgA deficiency. J. Neuroimmunol.
2011; 236, 118–122.
106. Robert B. Daroff, MD, Joseph Jankovic, MD, John C Mazziotta, MD, PhD and
Scott L Pomeroy, MD, PhD. Bradley's Neurology in Clinical Practice, 2-Volume
Set, 7th Edition, 2016. I SBN: 978-0-323-28783-8.
107. Rodolico C, Toscano M, Autunno S, et al. Limb-girdle myasthenia: clinical,
electrophysiological and morphological features in familial and autoimmune
cases. Neuromuscul Disord 2002; 12: 964–69.
108. Romi F., Aarli J.A., Gilhus N.E. Myasthenia gravis patients with ryanodine
receptor antibodies have distinctive clinical features. Eur J Neurol 2007; 14: 617–
20 ).
109. Romi F., Gilhus N.E., Varhaug J.E., Myking A., Aarli JA. Disease severity and
outcome in thymoma myasthenia: a long-term observational study. Eur J Neurol
2003; 10: 701–06.
110. Romi F., Skeie G.O., Gilhis N.E., Aarli J.A. Striational antibodies in myasthenia
gravis. Arch Neurol 2005; 62: 442–46.
111. Romi F., Skeie G.O., Gilhis N.E., Aarli J.A. Striational antibodies in myasthenia
gravis. Arch Neurol 2005; 62: 442–46.
112. Rowin J., Meriggioli M.N., Tüzün E., Leurgens S., Christadoss P. Etanercept
treatment in steroid dependent autoimmune myasthenia gravis. Neurology
2004;63:2390–92.
113. SANCHEZ J. L.; URIBE C. S.; FRANCO A. F.; JIMENEZ M. E.; ARCOS-
BURGOS O. M.; PALACIO L. G. Prevalence of myasthenia gravis in Antioquia,
Colombia. Rev Neurol, 2002; v. 34, n. 11, p. 1010-1012.
114. Sanders D.B., Burns, T.M., Cutter, G.R., et al. Does change in acetylcholine
receptor antibody level correlate with clinical change in myasthenia gravis?
Muscle Nerve 2014; 49, 483–486.
115. Sanders D.B., El-Salem K, Massey J.M., McConville J., Vincent A. Clinical
aspects of MuSK antibody positive seronegative MG. Neurology 2003;60:1978–
80.
73
116. Sanders D.B., Howard J.F., Johns T.R. Single fiber electromyography in
myasthenia gravis. Neurology 1979;29:68–76.
117. Sanders D.B., Juel VC. MuSK-antibody positive myasthenia gravis: questions
from the clinic. J Neuroimmunol 2008; 201–202: 85–89.
118. Sanders D.B., Siddiqi Z.A. Lessons from two trials of mycophenolate mofetil in
myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1132: 249–53.
119. Seneviratne J., Mandrekar J., Wijdicks E.F., Rabinstein A.A. Predictors of
extubation failure in myasthenic crisis. Arch Neurol 2008; 65: 929–33.
120. Seybold M.E. Plasmapheresis in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 1987;
505: 584–87.
121. Seybold M.E., Drachman D.B. Gradually increasing doses of prednisone in
myasthenia gravis. Reducing the hazards of treatment. N Engl J Med 1974; 290:
81–84.
122. Skeie G.O., Romi F. Paraneoplastic myasthenia gravis: immunological and
clinical aspects. Eur J Neurol 2008; 15: 1029–33.
123. Slanar O., Chalupna P., Novotny A., Bortlik M., Krska Z., Lukas M. Fatal
myelotoxicity after azathioprine treatment. Nucleosides Nucleotides Nucleic
Acids 2008; 27: 661–65.
124. Soltys J, Gong B, Kaminski HJ, Zhou Y, Kusner L. Extraocular muscle
susceptibility to myasthenia gravis. Unique immunological environment. Ann N
Y Acad Sci 2008;1132:220–24.
125. Stålberg, E.V., Trontelj, J.V., Sanders, D.B., 2010. Myasthenia gravis an other
disorders of neuromuscular transmission. In: Single Fiber EMG, third ed.
Edshagen Publishing House, Fiskebäckskil, Sweden, pp. 218–266.
126. Stålberg E.V, Sanders D.B, Sajjad A. et al. Reference values for jitter recorded
by concentric needle electrodes in healthy controls: a multicenter study.
MUSCLE & NERVE March 2016.
127. Stickler D.E., Massey J.M., Sanders D.B. MuSK-antibody positive myasthenia
gravis: Clinical and electrodiagnostic patterns. Clin. Neurophysiol. 2005; 116,
2065–2068.
128. Suzuki S., Satoh T., Yasouka H. et al. Novel antibodies to a voltage-gated
potassium channel Kv1.4 in a severe form of myasthenia gravis. J Neuroimmunol
2005; 170: 141–49).
129. Suzuki S., Utsugisawa K., Nagane Y., Satoh T., Kuwana M., Suzuki N. Clinical
and immunological differences between early and late-onset myasthenia gravis in
Japan. J Neuroimmunol. 2011; 230(1–2):148–152.
130. Takamori M., Motomura M., Kawaguchi N., et al. Anti-ryanodine receptor
antibodies and FK506 in myasthenia gravis. Neurology 2004; 62: 1894–96.
131. Tandan R., Potter C., Bradshaw D.Y. Pilot trial of rituximab in myasthenia
gravis. Neurology 2008; 70 (suppl 1): A301).
132. Burns T.M, Grouse C.K., Wolfe G.I, Conawa M.R, Sanders D.B., and the mg
composite and MG-QOL15 study group. The MG-QOL15 for following the
74
health-related quality of life of patients with myasthenia gravis. Muscle & nerve
january 2011.
133. Thomas CE, Mayer SA, Gungor Y, et al. Myasthenia crisis: clinical features,
mortality, complications, and risk factors for prolonged intubation. Neurology
1997;48:1253–60.
134. Tola M.R., Caniatti L.M., Casetta I., et al. Immunogenetic heterogeneity and
associated autoimmune disorders in myasthenia gravis: a population based survey
in the province of Ferrara, northern Italy. Acta Neurol Scand 1994; 90: 318–23.
135. Vernino S., Lennon V.A.. Autoantibody profiles and neurological correlations of
thymoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 7270–75.
136. Vernino S., Salomao D.R., Habermann T.M., O’Neill B.P. Primary CNS
lymphoma complicating treatment of myasthenia gravis with mycophenolate
mofetil. Neurology 2005; 65:639–41.
137. Verschuuren J.J., Huijbers M.G., Plomp J.J., Niks E.H., Molenaar P.C.,
Martinez-Martinez P., et al. Pathophysiology of myasthenia gravis with
antibodies to the acetylcholine receptor, muscle-specific kinase and low-density
lipoprotein receptor-related protein 4. Autoimmun Rev 2013; 12:918–23.
138. Vincent A., Drachman D.B. Myasthenia gravis. Adv Neurol 2002; 88: 159–88.
139. Vincent A., Lang B. The prevalence of MuSK antibody positive myasthenia
gravis worldwide. J. Neuroimmunol.2006, 178, 233.
140. Vincent A., McConville J., Farrugia M.E., Newsom-Davis J. Seronegative
myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24: 125–33).
141. VINCENT A.; PALACE J.; HILTON-JONES D. Myasthenia Gravis. Lancet, v.
357, n. 9274, p. 2122-2128, Jun. 2001.
142. Witte A.S. Azathioprine in the treatment of myasthenia gravis. Ann Neurol
1984; 15: 602–05.
143. Yi J.S., Guidon A., Sparks,S., et al.. Characterization of CD4 and CD8 T cell
responses in MuSK myasthenia gravis. J. Autoimmun.2014; 52, 130–138.
144. Zhang X., Yang M., Xu J., et al. Clinical and serological study of myasthenia
gravis in HuBei Province, China. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 386–
90).
145. Zhang B., Shen C., Bealmear B., et al. Autoantibodies to Agrin in Myasthenia
Gravis patients. PLoS ONE 2014; 9 (3) , e91816.
146. Zhang B., Tzartos J.S., Belimezi M., Ragheb S., Bealmear B., Lewis R.A. et al.
Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with double
seronegative myasthenia gravis. Arch Neurol 2012;69:445–51.
147. Zhou Y., Gong B., Lin F., Rother R.P., Medof M.E., Kaminski H.J. Anti-C5
antibody treatment ameliorates weakness in experimentally acquired myasthenia
gravis. J Immunol 2007;179:8562– 67.
148. Zinman L., Ng E., Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia
gravis: a randomized controlled trial. Neurology 2007; 68: 837–41.
75
149. Zisimopoulou P., Brenner T., Trakas N., Tzartos S.J. Serological diagnostics in
myasthenia gravis based on novel assays and recently identified antigens.
Autoimmun Rev 2013; 356 12:924–30).
12. APÊNDICES
a. QUESTIONÁRIO
Data da Consulta:
Sexo: _____
Data de nascimento: __/___/____ Idade: _____
Naturalidade: _________________ Procedência: ______________
Escolaridade: __________________ Profissão: ________________
Tempo de Doença: _______ Idade de início: _________
Comorbidades: __________________________________________
Medicações em uso:______________________________________
SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS, PELA ORDEM DE
ACONTECIMENTO:
( ) Ptose ou diplopia
( ) Disartria
( ) Disfagia
( ) Queixas respiratórias ( se presente especificar- ex: dispneia aos esforços) ___
( ) Fraqueza em mmii (proximal ou distal?) ____________
( ) Fraqueza em mmss (proximal ou distal?) ___________
( ) Outros sintomas (neurológicos ou não neurológicos) _____________
76
EXAME FÍSICO
GERAL: _______________________________________________
EXAME CARDIOVASCULAR:_____________________________
EXAME APARELHO RESPIRATÓRIO:______________________
EXAME NEUROLÓGICO:
Funções mentais superiores: ________________________________
Nervos cranianos: ________________________________________
Motor:
Trofia:___________________________
Força :___________________________
Tônus:____________________________
Sensibilidade:____________________________________________
Coordenação: ____________________________________________
Reflexos: _______________________________________________
Equilibrio e marcha: ______________________________________
EXAMES COMPLEMENTARES/DATA:
Exames laboratoriais: hemograma, TGO, TGP, uréia, creatinina, eletrólitos,
função renal, perfil glicêmico e lipídico
Testes sorológicos
77
ENMG:-presença ou não decremento
-quantificação do decremento em % (variação)
-músculos com decremento
-SFEMG quando realizado
EXAMES DE IMAGEM TÓRAX (RM , TC):
DIAGNÓSTICO PROVÁVEL: ___________________________________
CONDUTA: ________________________________________________]
78
QOL-15 Indicar quão verdadeiro cada
afirmação tem sido (ao longo das
última semanas).
1. Estou frustrado por causa da MG
2. Tenho dificuldades para olhar
3. Tenho dificuldades para comer
4. Limitei minha atividade social por causa da MG
5. A MG limita meus hobbies e atividades de lazer.
6. Eu tenho dificuldade em atender às necessidades de minha família por causa da MG
7. Tenho que fazer meus planos em torno da MG
8. Meu trabalho foi prejudicado pela MG
9. Eu tenho dificuldade para falar devido a MG
10. Eu tenho dificuldade para dirigir devido a MG
Nunca
(0)
Um pouco
(1)
Às vezes
(2)
Bastante
(3)
Sempre
(4)
79
11. Estou deprimido por causa da MG
12. Eu tenho dificuldade para andar devido a MG
13. Tenho problemas para me ir a locais públicos por causa da MG
14. Sinto-me sobrecarregado por causa da MG
15. Tenho dificuldade para realizar meus cuidados pessoais (higiene) por causa da MG
80
12.ANEXOS
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
O (a) senhor (a) está sendo convidado (a) para participar, de forma voluntária, da
pesquisa intitulada: PERFIL DOS PACIENTES COM MIASTENIA GRAVIS
ACOMPANHADOS NO AMBULATÓRIO DE NEUROLOGIA DO HOSPITAL
GERAL DE FORTALEZA , que está sob a responsabilidade do pesquisador
THIAGO TOSCANO CAVALCANTE e tem como objetivos: avaliar o perfil clínico,
epidemiológico, sorológico e eletrofisiológico dos pacientes portadores de Miastenia
Gravis acompanhados no Ambulatório de Neurologia do Hospital Geral de Fortaleza
(HGF).
Suas respostas serão tratadas de forma anônima e confidencial, isto é, em
nenhum momento será divulgado o seu nome em qualquer fase do estudo. Os dados
coletados serão utilizados apenas nesta pesquisa e os resultados divulgados em eventos
e/ou revistas científicas.
Você foi selecionado para uma coleta de dados do seu prontuário no Hospital
Geral de Fortaleza, além de uma entrevista para maiores informações sobre a sua
doença. Esta pesquisa poderá trazer riscos (constrangimento no momento da coleta dos
dados com pesquisador). Esta pesquisa poderá trazer o benefício de melhor
caracterizar o perfil da população atendida em nosso hospital e identificar os
fatores que estão relacionados à pior evolução neurológica de pacientes acometidos
por Miastenia Gravis, podendo o Sr.(a) interromper o procedimento se assim desejar.
A sua participação é de caráter voluntário, isto é, a qualquer momento o (a) Sr.(a) pode
recusar-se a responder qualquer pergunta ou desistir de participar e retirar seu
consentimento, entrando em contato com o responsável pela pesquisa pelo telefone (85)
3101-7090. Sua recusa não trará nenhum prejuízo em sua relação com o pesquisador ou
com a instituição.
O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) é formado de um grupo de profissionais de
diversas áreas, cuja função é avaliar as pesquisas com seres humanos. O CEP foi criado
para defender os interesses dos participantes da pesquisa e também, dos pesquisadores.
Qualquer dúvida ética o Sr.(a) poderá entrar em contato com o Comitê de Ética em
Pesquisa do Hospital Geral de Fortaleza, fone: 3101 7078. O Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido é feito em duas vias, no qual o Sr.(a) terá uma via e não terá
nenhum custo ou quaisquer compensações financeiras.
Fortaleza,_____de_________________de_______
81
______________________________________
Participante da pesquisa:
Digitais caso não assine
____________________________
Pesquisador responsável pela coleta dos dados
9.2 – AUTORIZAÇÃO DO CHEFE DO SERVIÇO
82
83
9.3- TERMO DE FIEL DEPOSITÁRIO
84
85
86
