Esclerosis lateral amiotrofica

Esclerosis Lateral AmiotroficaMR2 Dra. Iris Suyapa Murillo Portillo

Post-grado Medicina de RehabilitaciónTegucigalpa, Honduras Octubre 2015

Objetivos

• Mostrar avances en materia científica acerca de La Esclerosis Lateral Amiotrofica.

• Nuevos conceptos que modifican la categoría diagnostica de presentación Clínica.

Definición

Enfermedad degenerativa de las MNS y MNI de tipo neuromuscular, que provoca parálisis muscular progresiva y en las fases finales tiene un pronóstico mortal.

Motoneurona superior e inferior

Epidemiología

Prevalencia: 4.6/100.000 habitantes.

Incidencia: 0.4 – 1.8/100.000 hab./año.

Afectación predominante 40-70 años. Raro se produzcan casos antes de 30 años y después de 70.

• ELA bulbar: < 1 año de supervivencia.

Hardiman O. Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol. 2011;7(11):639–49.

Se ven afectadas 2 clases de neuronas:

Motoras inferiores (células del asta anterior de ME y sus homólogas en el tallo cerebral)

Motoras superiores o corticoespinales ( 5ta capa de la corteza motora cerebral y cuyas prolongaciones descienden por la vía piramidal para

hacer sinapsis con las neuronas motoras inferiores).

En el tallo cerebral la degeneración de núcleos pares craneales III, V, VII, X y XII y en los axones que descienden en la vía corticoespinal y

corticobulbar.

Sistema Motor afección selectiva: las neuronas motoras de movilidad ocular, neuronas parasimpáticas de la ME sacra que inervan esfínteres

anal y vesical, no se afectan.

• Hereditaria (10%)Dos o más familiares de primer o segundo grado afectos. 16 genes implicados de momento aunque el 30% de los casos hereditarios no tienen mutación conocida. Herencia AD aunque con penetrancia incompleta. Variabilidad fenotípica de una misma mutación.

Esporádica (90%): El 10% tienen una mutación. Los familiares tienen más riesgo que la población normal. Síntomas y respuesta a tratamiento similar a formas hereditarias.

Bart S..Wim R. Nature Rev. Neurol 2014. The phenotypic variability of ALS. 2014. Vol. 10.661–670 .

PRP• Parálisis

bulbar progresiva

Vulpian Bernard

• Síndrome de brazo y pierna Mayal

PMA • Atrofia

muscular progresiva

PLS

Variantes

Esclerosis lateral Primaria

Atrofia muscular progresiva (2ª motoneurona): Pronóstico más benigno. 30-50% acaban siendo una ELA clásica con evolución

Esclerosis lateral primaria (1ª motoneurona): Pronóstico más benigno. 30-75% acaban siendo una ELA clásica con evolución.


• Flail arm/Flail leg: Afectación selectiva de MMSS o MMII.

• Parálisis Bulbar Progresiva: Afectación bulbar selectiva.



Etiología

-Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013 Controversies and priorities in ALS -Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol. Genetics and neuropathology ALS (2012) 124:339–352

MECANISMOS DE ENFERMEDAD Fallo de la degradación de proteínas (SOD1).

Fallo de la síntesis de ARN (C9orf, TDP43, FUS).

Propagación priónica.

Mecanismos de excitotoxicidad (glutamato).

Reacción inflamatoria/mecanismos oxidativos.

-Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol. Genetics and neuropathology ALS (2012) 124:339–352

• Se replantea el modelo de enfermedad:Se descubren 15 genes más. Se descubren nuevos mecanismos de enfermedad. Se descubren nuevos depósitos cerebrales. Los conocimientos basados en el modelo SOD1 sólo son aplicables al 2% de las ELAs.

-Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol. Genetics and neuropathology ALS (2012) 124:339–352

Sathasivam, S., Motor neurone disease: clinical features, diagnosis, diagnostic pitfalls and prognostic markers. Singapore Med J, 2010. 51(5): p. 367-72

Criterios diagnósticos • Se basa en la exclusión de signos y síntomas:• Alteración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores

déficits en al menos una extremidad o región del cuerpo; es decir, que satisfacen los criterios de El Escorial.

• Déficit en motoneurona inferior ( una región ) y / o por en dos regiones del cuerpo (bulbar , cervical, torácica , lumbosacra ) . Los hallazgos EMG consisten potenciales potencialidades fibrilación y / o ondas agudas .

Albert L. , Vivian D. ,Orla H., Imarahu N., John H., Wim R. . A revision of the El Escorial criteria - 2015 . Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2015, Vol 160, 120-128.

Criterios deELA: El Escorial (El consenso Awaji-Shima2006)



El Comité de la World Federation of Neurology, en 1994 presentó los Criterios de El Escorial, usados hasta la fecha como guías diagnósticas para realizar el diagnóstico de ELA.

A. La presencia de:(A:1) Evidencia de degeneración del tipo de neurona motora inferior, por examen clínico, electrofisiológico o neuropatológico.(A:2) Evidencia de degeneración de neurona motora superior por examen clínico y(A:3) Extendimiento progresivo de los síntomas o signos dentro de una región o de otras regiones, determinados por medio de la historia clínica o exploración física junto con

B. La ausencia de:(B:1) Evidencia electrofisiológica o patológica de otra enfermedad o proceso que pueda explicar los signos de degeneración de neurona motora superior o inferior, y(B:2) Evidencia de neuroimagen de otro proceso o enfermedad, que pueda explicar los signos clínicos y electrofisiológicos explicados.

Bio Marcadores • Caracterización de fenotipos con causas, mecanismos, pronósticos y

posiblemente tratamientos distintos. • Diagnóstico precoz. • Uso en ensayos clínicos. • Tipos: Químicos. De imagen.

Neurofisiológicos.


• Niveles/modificaciones anormales de TDP-43: 1) en fluido cerebro espinal (CSF), 2) plasma sanguíneo, 3) linfomonocitos circulatorios, 4) biopsias de piel, 5) músculo esquelético tanto en pacientes con ALS esporádico como con miositis de inclusión corporal.

• La posibilidad de usar TDP-43 como biomarcador para el diagnóstico temprano de proteinopatías constituye un campo de investigación de rápido crecimiento.


• Más de 100 estudiados. • Tipos: Fluidos: sangre, LCR, saliva, orina. Tejidos: músculo, piel. Postmortem

De momento ninguno con aplicación clínica: Se trabaja en el desarrollo de paneles.


• RM-Estructural:• Medición de depósitos de hierro cortical Atrofia cortical: Morfometría vóxel. Grosor cortical Tractografía: Sustancia blanca. Espectroscopia • RM-Funcional: Estudio de redes neuronales funcionales.

M.J. Álvarez-Uría Tejero. A. Sáiz Ayala.C. Fernández Rey, M.E. Santamarta Liébana, S. Costilla García. Diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: advances in magnetic resonance imaging. Radiología. Volume 53, Issue 2, March–April 2011, Pages 146–155

Demencia frontotemporal

• Frecuencia de este tipo de demencia se presenta en un 5% al 25% de los casos.

• Antes o después de las manifestaciones clínicas de degeneración de Neurona Motora Inferior y Superior.

• En cuanto a las manifestaciones cognitivas, se encontró en varios estudios e 15 a 50% de casos, se pueden presentar cambios de personalidad, desarrollo de comportamientos obsesivos y el deterioro del juicio, generalmente el cambio cognitivo que se presenta en los pacientes con ELA es “sutil”.

• El déficit cognitivo puede preceder o seguir el inicio de la disfunción de neuronas motoras

• Descubrimiento mutación C9orf72:

• Mutación más frecuente en pacientes con demencia frontotemporal.

• Peor pronóstico. Sitúa la ELA en el espectro de la demencia frontotemporal y otras enfermedades neurodegnerativas.

• Una misma mutación: diversas formas de presentación.

• Supone una revolución en la forma de entender la enfermedad.

Zhang K, et al. The C9orf72 repeat expansion disrupts nucleocytoplasmic transport. Nature. 2015 Sep 3;525(7567):56-61

Tratamiento

• Riluzol: Aprobado hace 20 años (antiglutamatérgico). Retrasa el curso 3 meses.(menos de cinco años con síntomas, cuya capacidad vital sea mayor al 60% y que no tengan traqueostomía).

• Ceftriaxona y otros antibióticos betalactámicos (aumenta expresión de transmisión de Glutamato)

• Medidas de soporte: ventilación no invasiva, PEG… • Vitamina E y la N-acetil-cisteína pero no se ha encontrado un impacto

significativo en la supervivencia.

Saúl F. M.. Esclerosis lateral amiotrófica: avances evidentes, soluciones pendiente. RevMED.UIS.2010;23:80-5

• Arimocromol, una sustancia que induce proteínas de choque térmico; han demostrado enlentecer la progresión de la enfermedad y aumentar la supervivencia de ratones.

Saúl F. M.. Esclerosis lateral amiotrófica: avances evidentes, soluciones pendiente. RevMED.UIS.2010;23:80-5

• Antiglutamatérgica: Riluzol: Aprobado Antiepilépticos: Sin eficacia. Talampanel: Fase 2 prometedora pero sin resultados significativos.

Ceftriaxona: Se ha cerrado la Fase 3. Pendiente de resultados. • Antioxidante/Mitocondrial: Vitamina E: En estudio. Estudios previos fueron negativos. MCI-186 (Japón): Fase 3. Dexpramipexol: Fase 3 terminada. En Fase 2 disminuyó mortalidad.

European Journal of Neurology. EFNS guidelines on the Clinical Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis (MALS) – revised report of an EFNS task force.Volume 19, Issue 3, pages 360–375, March 2012

Investigación:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.2012.19.issue-3/issuetoc


• Inmunosupresión:Múltiples fracasos. NP001: Fase 2. Fingolimod: Fase 2. Anakinra: Fase 2.

• Terapia génica ISIS-SOD1rx: Fase 1. SOD1. • Factor de crecimiento endotelialFase 2.

• Agregados de proteínas Arimoclomol: Fase 2. SOD1. Vacuna: Experimental.




• Mantenimiento muscular

Marcapasos diafragmático. CK-2017357: Fase 2.

• Células Madre: Tipos de células: Médula ósea autólogas Mesenquimales autólogas Neuronales de feto. Aplicación: Intratecal, Intravenosa, Médula espinal, Cerebral .

Terminaron fase 1 mostrando seguridad y algunos eficacia. Estudios muy heterogéneos: No se pueden extraer conclusiones.




Tratamiento sintomático de• Respiratorios y la nutrición (métodos no invasivos como la ventilación a

presión positiva, o invasivos realizando traqueostomía y ventilación mecánica

• Nutrición adecuada (gastrostomía percutánea).• Disartria.• Fatiga e insomnio ---- hipnoticos antideprsivos triciclicos• Espasticidad-----atizanidina, dantroleno, toxina botulinica),

neurorehabilitacion• Debilidad muscular• Deterioro funcional.• Secreciones orofaríngeas—Guaifenesin o N-acetyilcysteina• Dolor.----- antidepresivos triciclicos• Labilidad pseudo bulbar-----antidepresicvos triciclicos




• Depresion y ansiedad---antidepresivos triciclicos• Fasciculaciones ---- sulfato de quinina, carbamazepina, vitamina E,

fenitoína, magnesio o verapamilo




Proyectos de investigación

• 52 Estudios en marcha

Proyecto mine

• Probable que la causa de la ELA tenga una base genética. • En total se intenta estudiar el perfil de ADN de 15.000 personas con ELA y

compararlo con los de 7.500 personas, que son individuos seleccionados con características parecidas a la de los casos pero sin la enfermedad.

• Holanda, Bélgica, España, Israel, EEUU, Irlanda, Inglaterra y Portugal

Conclusiones• La ELA es un síndrome que agrupa enfermedades con causas y

mecanismos distintos.

• Es frecuente la afectación extra-motora y debe ser conceptualizada junto con otras enfermedades degenerativas del SNC.

• No existe una separación tan clara entre formas esporádicas y familiares.

• Se desconoce cuándo se inicia la enfermedad, cómo se expande y qué determina la variabilidad en el curso.

• Un mejor abordaje diagnóstico puede ayudar a resolver estas cuestiones

• Conocemos la mayoría de genes implicados en la enfermedad.

• A más mecanismos y genes implicados, más posibles dianas terapéuticas. • Hay un nuevo enfoque de la enfermedad: neurodegeneración,

diagnóstico precoz, múltiples mecanismos de enfermedad.

• No disponemos de un nuevo modelo animal de enfermedad.

• Diagnóstico precoz todavía en desarrollo.

• Terapia génica y células madre insuficientemente desarrollada. • Financiación limitada.

• Necesidad de trabajar con otros centros para estudiar más pacientes

Instituciones en investigación de ELA

Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration

http://informahealthcare.com/loi/afd

Bibliografía • Hardiman O. Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral

sclerosis. Nat Rev Neurol. 2011;7(11):639–49.• Albert L. , Vivian D. ,Orla H., Imarahu N., John H., Wim R. . A revision of

the El Escorial criteria - 2015 . Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2015, Vol 160, 120-128.

• Saúl F. M.. Esclerosis lateral amiotrófica: avances evidentes, soluciones pendiente. RevMED.UIS.2010;23:80-5

• Zhang K, et al. The C9orf72 repeat expansion disrupts nucleocytoplasmic transport. Nature. 2015 Sep 3;525(7567):56-61. doi: 10.1038/nature14973

• Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013 Controversies and priorities in ALS

• López Gómez J. J., Ballesteros Pomar M.ª D., Vázquez Sánchez F., Vidal Casariego A., Calleja Fernández A., Cano Rodríguez I.. Efecto del soporte nutricional sobre la supervivencia en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Nutr. Hosp. [revista en la Internet]. 2011 Jun [citado 2015 Oct 24] ; 26(3): 515-521.

• Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol. Genetics and neuropathology ALS (2012) 124:339–352

• Sathasivam, S., Motor neurone disease: clinical features, diagnosis, diagnostic pitfalls and prognostic markers. Singapore Med J, 2010. 51(5): p. 367-72; quiz 373

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