Die molekulare Biologie der

Erkrankungen des

Gehirns und des Geistes

Freund Tamás Somogyi Péter Buzsáki György

Der Gehirn-Preis- 2011 (Brain Prize)

Szemerédi Endre 2012 Lax Péter 2005

Abel Prize

DNS Umgebung

Die Erkrankungen des Gehirns : Neurologie, Gehirnchirurgie

Erkrankungen des Geistes: Psychiatrie, Psychologie

Die Originalität des

menschlichen Gehirns

1

-Es gibt kaum ein Symptom das nur bei einer einzigen Krankheit vorkommt

- Aber bestimmte Symptome kommen oft gemeinsam vor :

zB. Schmerzen im Brustkasten, Husten, Gewichtverlust, Fieber, Atemnot, Anaemie,

- Diese Gruppe von Symptomen wurde von den Ärzten vor 1900 noch als Brustkrankheit bezeichnet

- Blose Brustkrankheit gibt es jedoch nicht: es kann Bronchitis, TBC, Asthma, Emphysema, Stauballergie,

Lungenkrebs sein

Die Linderung der Symptome ist nicht gleich der Heilung der Krankheit!!!

Symptom und Krankheit

Das Symptom ist niemals die Krankheit selbst!

- Die wahre Ursache der Krankheit ist in den meisten Fällen nicht direkt bemerkbar

-Hypothesen und konkrete Kenntnisse : über die Ursachen von Krankheiten verfügen wir in vielen

Fällen nur über Hypothesen, können diese aber trotzdem oft heilen.

2

Hypothese- konkretes Wissen 3

Im Fall von den Krankheiten des Gehins und des Geistes gibt es viele Hypothese. Das bedeutet nicht,

dass wir keine Kenntnis haben.

Es geht oft darüber, dass:

(1) Ein komplex System ( z.B. Verhalten) an viele Punkt verfallen kann.

(2) Die Hypothese auf unterschiedliche Punke konzentrieren.

(2) Es ist schwer zwischen der Ursche und der Auswirkung zu unterscheiden.

(3) Die Ursache bilden ein hierarchische System auf.

(4) Nuer und neuer Ursachen und Aswirkungen erscheinen.

Über die Ursache der Krankheit haben wir oft nur eine Hypothese, trotzdem können wir die Heilen.

Den biologische Hintergrund zu erkennen

Die Erkrankung zu heilen.

Das Modell ist nicht immer gültig :

1. Oft kennen wir die Ursache nicht, trotzdem können wir heilen.

2. Wir können heilen, obwohl wir die Ursache nicht kennen. - Die Ursache der Sichelzellenanämie kennen wir gut, trotzdem können wir sie nicht heilen.

(Punktmuatation in der Haemoglobin -Kette)

- Die Ursache der Diabetes kennen wir nicht , trotzdem können wir sie heilen.

2. Entwicklung der Medikamenten fusst oft auf das Glück.

Moderne molakulare Biologie:

Die molekulare Biologie führt die Medizin.

3b

Rolle der Medizin

Diabetes

szimbólum

Die molekulare Biologie der

Erkrankungen des Geistes

1. Angststörungen

2. Depression

3. Schyzophrenie

4. Selbstmord

Die Behandlung der

Erkrankungen des Geistes

1. Psychotherapie (Gesprächtherapie)

Psychoanalysen These

2. Biologische Psychiatrie (Chemische (Medikamenten) Therapie)

5

Die Rolle der Neurotransmitter 6

Wachsamkeit Angststörung

Impulsivität

Serotonin

Laune, Gefühle,

kognitive Funktionen

Motivation Sex,

Agression,

Hunger Drang (Drive)

Dopamin

Angststörung

1. Generalisierte Angststörung

2. Panik Störung

3. Phobien - Agoraphobie (60%)

- Spezifische Phobien (17%)

- Soziale Phobien (8%)

Arten:

7

Arten der Angststörung

• Generalisierte Angststörung: Extreme Störung die

mindestens 6 Monaten lang dauert (besorgt, beunruhigt,

ermüdbar, dekonzentriert, reizbar, Muskelspannung, Schlafstörung)

• Panik Störung:vorübergehende, intenzive Angst und

Unbehagen ( Palpitatio, Tremor, Dyspnoe, Angina, Vertigo,

Todesfurcht, Parästhesie)

• Agoraphobie: Angst von eine bestimmte Situation, die

zur Panikstörung führen kann (Schlange stehen, allein zu

sein, in der Masse zu sein, auf dem Bus/Zug zu sein)

• Spezifische Phobien: Angst von unterschiedlichen Dinge (es lohnt sich nicht aufzulisten)

8

Angststörung Molekularbiologischer Hintergrund

Stress

Niere

Nebenniere

CRH

ACTH

Cortisol

Hypothalamus

Hypophyse

Vorderelappen

Physiologische

Veränderungen, welche die

„Fight or flight” Reaktionen

herbeihelfen

Amigdala Hippocampus

HPA Achse

Prefrontaler Cortex

HPA: hypothalamic-pituitary-adrenal axis = Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren Achse

Cortisol

+ +

-

HPA Achse

6

CRH

ACTH

Cortisol

Sress

HPA

9

Hippocampus

Csökkenő CHR

Csökkenő ACTH

Csökkenő kortizol

Csökkenő stressz

Csökkenő hippocampális

gátlás

Növekvő kortizol Neuron pusztulás

a hippocampusban

Angststörungen

Amigdala

Növekvő CHR

Növekvő ACTH

Növekvő kortizol

Növekvő stressz

Hiperaktív amigdala

Növekvő kortizol

Növekvő stressz

9

Amygdala

wachsendes

wachsendes

wachsendes

wachsender Stress

Chortisol

senkendes

senkendes

senkendes

senkender

Chortisol

Stress

hyperaktives

Amygdala

wachsender

Stress

wachsendes

Chortisol

Senkende

hippokampale

Hemmung

wachsendes

Chortisol

Neurondegeneration

im Hippocampus

Angststörung Heilung:

GABA Benzodiazepine Barbiturat

5 mV

1 s

GABA

GABA +

Benzodiazepine

GABAA Rezeptor

1. psychotherapie

2. durch Medikamente

- Benzodiazepine

-SSRI

-Serotonin Agonist

GABA-gesteuerter Cl- Kanal

8

10

Das Angst-Gen COMT Gen – Catechol-O-Metiltransferase

Im Fall von zwei COMT-Genen von höher Aktivität :

- Angst, negative Geisteshaltung, Neurotisch, Introvertiert

Diese Tiere verfügten über eine grössere Dichte von Nervenzellen, so konnten sie sich besser konzentrieren:

Kompromiss: bessere kognitive Funktion, mit angestiegenem Angstspiegel

Allel 1: Valin

Allel 2: Metionin

4x-e Enzym Aktivität niedriger Dopamin-Spiegel grössere Dichte der Nervenzellen Zögerung

Genetischer Hintergrund:

Angstspiegel: startle reflex

(Schreckreflex) Moro reflex

11

Glutamat

GABA Dopamin

Prefrontale Rinde

VTA

LDT

Nucleus accumbens

VTA: Ventrales-tegmentales Area

LDT:Latero-dorsale Tegmentum

Cholinerge Bahnen sind nicht bezeichnet.

Nucleus accumbens

VTA

Prefrontale Rinde

Amigdala

Szeptum

Die Dopamine Input 12

Belohnungssystem

COMT

GABA

Depression

Beethoven Van Gogh 1. Major Depression

2. Bipolare Störung: Abwechselnde Depression und Manie

13

Depression-Manie

• Depression: depressive Stimmung, negatives Denken,

ermüdbar, niedrige Aktivität, Pessimismus, kein

Selbstvertrauen, Schlafstörung, Selbstmord, Stupor,

Ungepflegtheit, beschädigte kognitiv Funktion und

Gedächtnis

• Manie: grosse Abstimmung und Euphorie, hiperaktiv,

impulsiv, ungehemmt, Alkohol Abusus, Kriminalität,

schnelles Gespräch, irritabel, schnell aber ungenaues

Denken, Hunger, wenige Schlafzeit

14

Depression Roland Kuhn

Julius Axelrod Sir Bernard Katz

1970

Die Beweise der Monoamin-Hypothese:

Die Mängel der Monoamin-Hypothese :

1. Reserpin (Mittel gegen hohen Blutdruck): verursacht Depression

- Leeren der Monoamine aus den Synaptischen Vesikeln

2. Isonicid (Mittel gegen TBC): verursacht gute Laune

- MAO Hemmer: Katekolamin These

3. Imipramin (Modifikation eines Schlafmittels): Beendet die Depression

- Hemmt die Wiederaufnahme von Norepinefrin und Serotonin : Serotonin These

1. Die antidepressive Wirkung der oben genannten Mittel erscheint erst nach mehreren Wochen

2. Solche Drogen (zB. Kokain), welche den Norepinefrin-Spiegel im Synaptischen Spalt heben,

verfügen über keine antidepressive Wirkung

Monoamin Hypothese

15

Depression Diathesis-Stress Hypothese

Amygdala Hippocampus

HPA Achse

praefrontaler Cortex

Chortisol

+ +

-

Charles Nemeroff

Genetische Faktore

Faktore der Umgebung

Genetische Praedisposítion + Stress wirken auf die HPA Achse

16

Depression Diathesis-Stress Hypothese

Charles Nemeroff

Genetische Praedisposítion + Stress wirken auf die HPA Achse

17

Amygdala Hippocampus

HPA

Achse

praefrontaler Cortex

Chortisol

+ +

-

Kindheit

Raphe Kern

+

Serotonerg Zellen

18 Isabelle Mansuy

Die Nachfolger der Stress ausgesetzte Mäuse leiden auch an Depression.

Überasschend: Die Enkelkinder sind auch stressig.

Das korrespondiert mit dem Erbschaft von Lamarck.

Die gewissene epigenetische Wirkungen werden von den Gameten deletiert.

Dauerhafte epigenetische Wirkung

Die Stress ist erbbar

Depression Behandlung

1. Elektrokonvulsive Therapie

2. Psychotherapie

3. Antidepressiva

(1) Trizyklische Mittel: Hemmung der Wiederaufnahme von NE und 5-HT (Serotonin)

(2) SSRI-k: Hemmung der Wiederaufnahme von 5-HT

(3) MAO Inhibitore: hemmen den enzymatischen Abbau von NE und 5-HT

19

verzerrtes Bild

in der Wahrheit

Antidepressiva

Noradrenerg Neuron

DROGEN WIRKUNG

Hemmung der Synthese

Hemmung der Synthese

Vesikulare Speicherung

Stimulation des Ausstosses

Deaminierte Produkte

Rezeptor

Stimulation Rezeptor

Hemmung COMT Hemmung

Hemmung der Neuaufnahme

Depressive Wirkung

Anti-depressive Wirkung

MAO Hemmung MAO Inhibítore

Trizyklische Drogen

reuptake Pumpe

Rezeptore Enzym

20

Depression

Locus coeruleus

Laterales tegmentales

NA Zellen-System

Hippocampus

Amygdala

Hypothalamus

Kleinhirnrinde

Thalamus Cingulum

In Richtung Hippocampus

Rinde

NORADRENERGE BAHNEN

21

Depression

Serotonerg Neuron DROGEN WIRKUNG

Synthesen Hemmung

Hemmung der

vesikularen Speicherung

Abbau-Produkte

Hemmung der Wiederaufnahme

Rezeptor

Stimulierung

Autorezeptor Hemmung

Depressive Wirkung

Antidepressive Wirkung

MAO Hemmung

SSRIs

MAO Inhibitore

Trizyklische Drogen

reuptake Pumpe Autorezeptor

Rezeptor

22

Depression SEROTONERGE BAHNEN

Kleinhirnrinde Kaudaler Raphe Kern

Thalamus Cingulum

Rostraler Raphe Kern

Hippocampus

In Richtung Hippocampus

Amygdala

Hirnrinde

23

Depression Glutamate Hypothese

Glutamat Rezeptor „knock-out” Mäuse:

- Erscheinungen von Depression

24

Amygdala Hippocampus

HPA

Achse

praefrontaler Cortex

Chortisol

+ +

-

Kindheit

Raphe Kern

+

Serotonerg Zellen

Das Depressions-Gen

SERT Gen – Serotonin Transporter Serotonin

Promoter ORF Amygdala

Cingulare Rinde

25

Schizophrenie

Bei eineiigen Zwillingen: eine 50%-ige Penetranz

Genetische Krankheit

Das Gehirn von

eineiigen Zwillingen

Hohe Hirnkammer-Hirn Proportion

John Forbes Nash Russel Crow: A beautiful Mind

26

Die Erscheinung

• Kommt in 0.5-1 % der Bevölkerung vor.

• Eine verheerende Krankheit

• Positive, psychotische Symptomen (akustische,

taktilische Hallutination, Verzerrung der Wahrheit,

Desorganisation)

• Negative Symptomen (beschädigte soziale Funktion,

psychomotorische Armut, kognitiver Abbau)

• Beschädigte Arbeitsgedächtnis, exekutive Funktion und

Achtsamkeit

27

Genetischer Hintergrund-Susceptibilität

für Schizophrenie

• NRG1-neuregulin-1:Ist in die Regulation von NMDA , GABA , DA und

acetyl-choline Rezeptor Expression and Funktion involviert

• DTNBP1-dysbindin: Synaptische Struktur und Signalwege

• RGS4-regulator of G-protein signalling 4: Ist in der Regulation von G-

Protein gekoppelte Rezeptoren, welche die Signaltransduktion von DA, NA,

Glutamat, GABA Moleküle überbringen involviert.

• Chromosomal abnormalität: 22q11 deletion: Deletion dieser Loci führt zu

der Änderung des Verhaltens, ähnlich zu Schizophrenie

• COMT-catechol- O-methyltransferase

• PRODH-proline dehydrogenase:Regulation von cortical ACh funktion , als

eine Prekurzor von Glutamate

• DISC1-disrupted-in-schizophrenia 1:Vergrösserung der lateralen

Hirnkammer

28

Schizophrenie

Frontaler Lappen

Ventrale tegmentale Area

Substantia nigra

Striatum

Dopamin Hypothese 29

MESOKORTIKALE BAHN

NIGROSTRIATALE BAHN

MESOLYMBISCHE BAHN

DOPAMINERGE BAHNEN

Schizophrenie

DROGEN WIRKUNG MAO Inhibítore

reuptake Pumpa

Rezeptore Enzym

Psychotische Wirkung

Antipsychotische Wirkung

Hemmung der Wiederaufnahme Kokain, Amfetamin

Rezeptor Hemmung

Antipsyichotika D2 Rezeptor

Anregung der synthese

Hemmung der Synthese

Anregung der Leerung

Hemmung der Leerung

AutorezeptorHemmung

Dopamin Hypothese

Dopaminerg Neuron

Abbauprodukte

30

Übertriebene Dopamin-Aktivität in den Verhaltenssteuernden Zentren

Schyzophrenie Glutamat Hypothese

PCP: Angel Dust - Halluzinogene

NMDA Rezeptor (Ionotroper Rezeptor)

31

Die Kontrolle des Stirnlappens (durch die glutamatergen Neuronen) über die dopamin-Zentren sinkt

(verminderte NMDA Aktivität) Angestiegener Dopamin-Spiegel

Schyzophrenie Glutamat Hypothese

Glia

Presynaptisch

glutamat terminal

Presynaptisch

Dopaminerg terminal

Spiny Neuron

Metabotroper Glutamat Rezeptor

Agonist

- Eli Lilly, 2007 – klinische Phase-II LY2140023

32

Polimorphismus im SERT Gen

Kodierende Abschnitte

Nicht kodierende Abschnitte

Protein

DNS

Selbstmord 33

Die Molekularbiologie der

Erkrankungen des Gehirns

1. Prion Krankheit

2. Trinukleotid-Repeat Krankheiten

3. ALS

4. Parkinson Krankheit

5. Alzheimer Krankheit

Prion Krankheit (proteinaceous infectious particles)

1. Zerstreut

2. Erbbar

3. Ansteckend 1. Bei Mensch

2. Bei Tier

CJD, vCJD, kuru

BSE, scrapie

Die infizierende Form der Prion Krankheit wird nicht von einem über einen

genetischen Stoff verfügenden Organismus,

sondern einem Protein verursacht!!!

35

Chromosom 20

PrPC PrPSC

PK empfindlich PK resistent

Normales Protein Krankes Protein

Umwandlung

Aggregation

Stanley B. Prusiner

Prion Krankheit 36

Menschliche Prion Krankheit

Zur Zeit ist fünf menschliche Prion Krankheit bekannt:

• Creutzfeldt-Jakob Krankheit (CJD, zerstreut in 85%)

• variant Creutzfeldt-Jakob Krankheit (vCJD im jugendlichen

Alter, 14-53 Jahren)

• Gerstmann-Straussler-Scheinker-Krankheit (GSSD, erbbar,

autosomal dominant)

• fatal Insomnia (FI, erbbar, autosomal dominant) .

• Kuru (Kannibalismus in Papua-Neuguinea, Fore

Gesellschaft)

37

CJD-Mikroskopische Preparät 38

vCJD Mikroskopische Preparät

39

Trinukleotid-Repeat Krankheiten

KRANKHEIT GEN (PROTEIN) WIEDERHOLUNG

1. Huntington-Krankheit IT15 (Huntingtin) (CAG)n

(Gln)

2. Dentatorubral-pallidoluysian atrophia DRPLA (Atrophin 1) (CAG) n (Gln)

3. Dystrophia myotonica DM (CTG)n (Leu)

4. Fragilis X Syndrom FMR1 (CCG)n (Pro)

5. Friedreich ataxie FXN (GAA)n (Gln)

6. Kennedy-Krankheit SBMA, AR (Androgen Gen) (CAG)n (Gln)

7. Spinocerebellare ataxie TBP (CAG)n (Gln)

- 1, 2, 3, 6, 7, 17 Arten:

: ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7

Neurologische Krankheiten:

40

Huntington Krankheit GENETISCHER

HINTERGRUND

GEN (Protein) Triplet Aminosäure

IT15 (huntingtin) (CAG)n Glutamin

Wiederholung 4. Chromosom

6-26 normal

39 totale Penetranz

36-39 geringere Penetranz

CAG

Autosomale, dominante Vererbung

Mutantes Gen

enthaltende Eizelle

Basales Ganglion

Vererbung Betroffenheit des

Gehirns

Gehirnrinde

41

Huntington Krankheit CELLULARER MECHANISMUS

42

Mittlere stachelige Neuronen in Striatum

neuronale

Inkluse

ALS Krankheit (Amyotrophic Lateral Sclerosis)

Steven Hawking

Motoneurone Die degradierende Wirkung

von SOD-1 kann zur

Apoptose führen Normal Krank

43

Mohammad Ali & Michal J Fox Dopamin Hiypothese

Parkinson Krankheit 44

Dopaminerge Bahnen

Nigrostriatale Bahn

humpelige Bewegung

als ob man Geld zählen würde

tremor

Parkinson Krankheit

Normales Neuron

Neuron mit Parkinson

Normales Gehirn Gehirn mit Parkinson Normales Gehirn Gehirn mit Parkinson

Mittelhirn

Basales Ganglion

Thalamus

Nucleus

subthalamicus

45

Basales Ganglion

Dopamin Hypothese

Direkter Weg

Indirekter Weg

DROGEN WIRKUNG

MAO-B Inhibítore

reuptake pumpa

rezeptore enzym

Dopaminerges Neuron

Abbau Produkte

Parkinson Krankheit

COMT Hemmung COMT Inhibitore Dopamin Agonisten

Rezeptor

aktivierung

46

GENTHERAPIE

Parkinson Krankheit

STAMMZELLENTHERAPIE

Substantia Nigra

Basales

Ganglion

Thalamus

Nucleus

subthalamicus

GAD

TH

GEHIRNELEKTRODEN

ALTERNATIVE

THERAPIEN

47

Die Alzheimer Krankheit 48

Die Alzheimer Krankheit

Klinische Erscheinungen

– Kognitiv

• Gedächtnis Störung

• Störung von Lesen und Schreiben

– Verhaltung

• Psychosis, Hallutination

• Angststörung

• Agressivität

Alois Alzheimer

49

Alzheimer Krankheit

Neuropathologie

makroskopische Erscheinungen

• niedriges Gehirnsgewicht

• Sulcus ist breiter

mikroskopische Erscheinungen

• geringer Zellzahl

• geringe Nummer von Synapsen

• Protein Aggragat

Die Ursache und die Wirkungsmechanismus

sind unbekannt!!!

Gesundes Gehirn Gehirn mit Alzheimer

50

1. Abnormale Protein-Aufbau Modell

2. Neurotransmitter Modell

3. Genätisches Modell

4. Frei-Radikal Modell

5. Stress Modell

6. Immunologisches Modell

7. Spurenelemente Modell

8. Neurohormonales Modell

9. Zn2+ Hypothese

Alzheimer Hypothese 51

Amiloid Prekurzor Protein

ß-amiloid

Senile PLaque

• Neuronaler Verfall

• Lokale Entzündung

1. Abnormaler Protein Aufbau 52

tau-Proteine

Neurofibrillarer Bund

• Zellrahmen zerfällt

•Neuronaler Verfall

1. Das kranke proteinproduzierendes

Modell 53

• Stoffwechsel

Cholin + ac-KoA ↔ Acetil-Cholin

• Cholinerge Blockade → Dementia

• Therapie: Cholin Aestherase Hemmer

Acetil-Cholin- Aestherase

Cholin-Acetil Transferase

Acetil-Cholin- Aestherase

Cholinerg Hypothese

2. Neurotransmitter Modell 54

• Rezeptoren: metabotrop ionotrop (z.B.: NMDA)

NMDA Überaktivation

Ca2+ Einfluss

Mitokondriale

Stoffwechsel Störung

freie

RAdikale

ATP

Entzündungsmediatoren

APP Expression Änderung

Zelltod

2. Neurotransmitter Modell

Glutamat Hypothese

55

3. Genetisches Modell

Apolipoprotein E4 Apolipoproteine: Poteinkomponenten der Lipoproteine. Regulieren die

Aufnahme von Apolipoproteine in die Zelle durch entsprechende

rezeptoren (apoA, B, C, D, E)

• Allelen: apoE2, 3, 4

• Dreifach mehr Vorkommen in Alzheimer Patienten.

• 21. Chromosome

• Bei 20 Familien

• 100% Penetranz

APP = Typ-1 familiares Alzheimer-Dementia Gen

56

Wichtige Begriffe

• Arten der Angstörung, HPA Achse, SSRI,

cOMT, Angst und ihre Ursachen,

Depression und ihre Ursachen,

Scisophrenie und ihre Ursachen, SERT

Gen, NMDA, Prion Krankheit, Trinukleotid-

Repeat Krankheiten, ALS, Parkinson

Krankheit

• Alzheimer Krankheit, APP, usw.