Etiológia, patogenéza,

epidemiológia, klinický obraz a

diagnostika tuberkulózy pľúc.

Klasifikácia tuberkulózy.

Mykobakteriózy.

Všeobecné lekárstvo

Ftizeológia, prednáška #1

Z histórie

3200-2800 pr, n, l, - indiáni: „chradnutie“

400 pr, n, l, - Hippocrates: „Phthisis“

19, stor, - vrchol výskytu v Západnej Európe a v Severnej Amerike

1882 - identifikácia M, tuberkulózy - Koch

1920 - „sanatórna liečba“, kolapsoterapia, torakoplastika

1960 - chemoterapia

Rod Mycobacterium

• >40 druhov (zväčša saprofyty)

• tuberkulózny komplex:

– M. tuberculosis

– M. bovis (reaktivácia u gerontov)

– M. africanum

– M. microti - nepatogénne okrem zvláštnych situácií

– BCG - nepatogénne okrem zvláštnych situácií

Netuberkulózne mykobaktérie

(Runyonova klasifikácia) I. fotochromogénne –

pomaly rastúce, na svetle produkujú žlto-oranžový pigment

– M. kansasii – M. marinum – M. szulgai – M. asiaticum – M. simiae

II. skotochromogénne – žlto pigmentované na svetle aj v tme

– M. scrofulaceum – M. gordonae

III. non-fotochromogénne (svetlo nemení pigm.)

– M. avium-intracellulare – M. haemophilum

IV. rýchlo rastúce (<7 dní) – M. fortuitum – M. abscessus – M. chelonei

Bakteriológia

• acido-, alkoholo-,

alkalorezistencia

• pomalý rast

• senzitívne voči teplu a

UV

• nepohyblivé

• nesporulujúce

1/3 svetovej populácie je infikovaná

7-9 miliónov nových prípadov ročne

Ročná mortalita 1,3 milióna (2012)

Mortalita bez liečby: 70% mikroskopicky-pozitívnych do 10 rokov

2000-2020 miliarda ľudí sa nakazí

2000-2020 200 miliónov ľudí ochorie

2000-2020 35 miliónov ľudí zomrie

každú sekundu sa nakazí ďalší človek

Incidencia vo svete, 1990–2012

Juhovýchodná Ázia + Západný Pacifik = 58% nových prípadov (2012)

Incidencia vo svete 2012

Mortalita vo svete, 1990–2012

Mortalita vo svete 2012

Najčastejšie príčiny úmrtia vo svete 2004

1. ICHS 7,2 12,2

2. Cerebrovaskulárne choroby 5,7 9,7

3. Infekcie DDO 4,2 7,1

4. CHOCHP 3,0 5,1

5. Hnačkové ochorenia 2,2 3,7

6. HIV/AIDS 2,0 3,5

7. Tuberkulóza 1,5 2,5

8. Karcinóm pľúc 1,3 2,3

9. Dopravné nehody 1,3 2,2

10. Nízka pôrodná váha a nezrelosť 1,2 2,0

mil. %

Najčastejšie príčiny úmrtia vo svete 1990

Vzťah medzi mortalitou a DALYs vo svete 1990

Riziko infekcie Expozícia • zdieľanie domácnosti s

chorým • imigrácia z

endemických oblastí • expozícia v uzavretých

kolektívoch (väznica, zdravotnícke zariadenie...)

• trvalý pobyt v oblastiach s vysokým výskytom

Vnímavosť • HIV+ & PPD > 5 mm • drogová závislosť • vyšší vek • konverzia tuberkulínovej reakcie (nárast > 10

mm za 2 roky vo veku < 35 alebo > 15 mm > 35 rokov)

• tuberkulín > 10 mm vo veku < 15 rokov • komorbidity (+ tuberkulín > 10 mm):

– silikóza – váha < 90% náležitej – chronická renálna insuficiencia – diabetes mellitus – protrahovaná kortikoterapia

Riziko infekcie

skupina

ročné riziko

HIV

3-10%

konverzia tuberkulínu

2-5%

abnormálny RTG 2-4%

diabetes mellitus

0,3%

bez rizikových faktorov

0,01-0,1%

Prevalencia HIV u nových prípadov tuberkulózy 2012

Zastúpenie HIV infekcie medzi

osobami s tuberkulózou [mil.]

4,2% 8,4% 13,9% 12,6%

Spôsob infekcie

• Inhalačná cesta – kvapôčková infekcia

– suchá cesta (prach) - virulentné BK prežívajú niekoľko týždňov

• Priamy kontakt – kožný

– slizničný (tbc jazyka, ...)

• Deglutinačná cesta – mlieko, mliečne výrobky, infikované

potraviny

Priebeh tuberkulóznej infekcie

Expozícia

infikovaní

(30%)

neinfikovaní

(70%)

primárna TBC

(5%)

HIV+

(~40%)

konverzia Mantoux

(95%)

HIV+

(~60%)

reaktivácia TBC

(5%)

HIV+

(2-10%/year)

doživotné nosičstvo

(90%)

HIV+

(?)

Primárna infekcia

• osoby bez špecifickej imunity

• fagocytóza AM

• epiteloidná transformácia, granulómy, obrovské bb.

• primárna lézia (Ghonovo ložisko)

• tendencia k centrálnej kolikvácii a k nekróze bb.

• lymfatické šírenie, výrazná lymfadenomegália

• transport do krvného obehu – možná hematogénna disseminácia

Primárna infekcia

• čím mladší vek, tým vyššia

pravdepodobnosť závažného priebehu,

miliárnej disseminácie a

meningoencefalitídy

• po 3 týždňoch až 3 mesiacoch – špecifická

imunita (konverzia Mantoux)

• zhojenie primárnej lézie (jazva,

kalcifikácie)

Primárna infekcia - komplikácie

• progredujúce ochorenie (kaverny)

• tuberkulóm

• lymfadenomegália

• obštrukčná ATK

• pleuritída

• hematogénna disseminácia (miliárna TBC)

Postprimárna TBC • 3-5 rokov po primárnej infekcii

• následok primárneho hematogénneho rozsevu (reinfekcia???)

• lokalizácia: pľúca, kosti, LU

• výraznejšia celulárna imunitná odpoveď

• menšia tendencia ku kazeifikácii

• menšia odpoveď LU

• menej často hematogénna disseminácia

• výraznejšia fibroproliferácia

• postihnutie priedušiek („suché bronciektázie“)

• na začiatku – malé nepravidelné pneumonické ložisko

• priebeh individuálny podľa stavu imunity

Príznaky postihnutia

respiračného systému

• kašeľ

• bolesť na hrudi

• dýchavica

• zachrípnutie

Celkové príznaky • teplota

• potenie

• únava, slabosť

• strata chuti do jedenia, pokles váhy

• poruchy chodu stolice

• palpitácie

• poruchy menštruačného cyklu

• nodózny erytém

• flyktenulárna konjuktivitída

Diagnostika

• anamnéza (epidemiologická,

sociálna, abúzy, komorbidity)

• fyzikálne vyšetrenie

• zobrazenie (RTG, CT...)

• tuberkulínová reakcia

• bakteriológia

Tuberkulínová reakcia

• 2 TU v 0,1 ml (Mantoux II) intradermálne!

• Odčítanie po 72 h. (indurácia v mm)

• Problémy interpretácie:

• predchádzajúca vakcinácia

• hodnotená populácia

• európska populácia:

• <5 mm = negatívna

• <10 mm = postvakcinačná pozit.

• >14 mm = postinfekčná pozit.

• severoamerická hispánci a

afroameričania

• >5 mm = pozit.

• HIV+

• každá reakcia (aj erytém) = pozit.

Tuberkulínová reakcia - problémy

Falošná pozitivita Falošná negativita

Celkové príčiny:

• malnutrícia

• imunodeficit

• malignita

• renálne zlyhanie

• hepatálne zlyhanie

• IBD

• starnutie

Lokálne príčiny:

• starnutie kože

• vážne choroby kože

(erytrodermia...)

• atopická koža

• boost-efekt

• netuberkulózna

mykobakterióza

Pozitívna anergia

Negatívna anergia

Mikrobiologická diagnostika • mikroskopia

– nízka senzitívnosť ≈ 34-62%

(10000 / 1 ml)

– rýchla

– falošná pozitívnosť

• kultivácia – zlatý štandard

– vyššia senzitívnosť (100 / 1 ml)

– testovanie citlivosti na lieky

– časovo náročná

Rádiometrická kultivácia (BACTEC)

• kyselina palmitová

značená 14C

• produkcia

rádioaktívneho CO2

• rádiometrická

detekcia

• 4-12 dní

Diagnostika latentnej TBC infekcie IGRA (Interferon Gamma Release Assay)

• detekcia aktivovaných T-ly

• vzorka obsahujúca T-ly

• inkubácia so špecif. Ag MTBC

(ESAT-6, CFP 10, TB 7.7)

• detekcia IFN-γ

• 1 deň!

• detekcia infekcie (nie choroby)

Indikácie IGRA

• dif. dg. abacilárnej tuberkulózy

• dg. latentnej tuberkulóznej infekcie

• vyšetrenie rizikových skupín pre

tuberkulózu

• indikácia biologickej liečby (anti-TNF:

ifliximab, etanercept, adalimumab)

DNA sondy

–druhovo-špecifická DNA

–hybridizácia s rRNA z bakterií

–značenie esterom akridínia

–meranie luminometrom

–2 h

–jednoduchá, žiadne špeciálne prístroje

–nie pre všetky druhy mykobaktérií

–nemožnosť diferenciácie medzi M. tuberculosis,

M. bovis, M. bovis BCG, M. africanum a M.

microti

PCR-sekvencovanie

–zlatý štandard

–PCR amplifikácia mykobakteriálnej DNA

–sekvencovanie amplikónov

–identifikácia porovnaním sekvencie nukleotidov

s referenčnou sekvenciou

–obvyklý cieľ – gén kódujúci 16S rRNA

–nemožnosť diferencovať medzi členmi M.

tuberculosis komplex, M. kansasii má identickú

sekvenciu s nepatogénnymi druhmi

DNA microarray (DNA čip, biočip)

–sondy značené 82

jedinečnými 16S rRNA

sekvenciami (rozlíšenie 54

mykobakter. druhov),

kovalentne naviazané na

pevný povrch

–hybridizácia fluorescenčne

značených amplikónov s DNA

–4 h

Priama detekcia MTBC –

nucleic acid amplification (NAA)

• detekcia živých aj mŕtvych MTBC

• nenahrádza mikroskopiu a kultiváciu

• nedetekuje netuberkulózne mykobaktérie

• Enhanced M. TB Direct Test (E-MTD) – DNA sonda, detekcia rRNA

– 3,5 h

– senzitívnosť podobná ako kultivácia

• Amplicor Mycobacterium tuberculosis Test – PCR

– fotometria

– 6,5 h

– menej senzitívna než kultivácia

Biologický materiál používaný

na diagnostiku TBC • spútum

• indukované spútum

• laryngeálny výter

• žalúdočná šťava

• BALT

• pleurálny punktát

• moč

• periférna krv

• cerebrospinálny likvor

• stery z fistúl

• stolica

• menštruačná vložka

• prostatický sekrét

• ascitická či perikardiálna tekutina

• synoviálna tekutina

• biopsie

Diagnostika HIV

• WHO: test na HIV u každého

pacienta s podozrením na

tuberkulózu

Bronchoskopia

Histologický obraz

Infiltratívna tuberkulóza pľúc

• infiltratívny proces

• značná exsudácia

• sklon k rýchlej

kazeifikácii

• podkľúčová

oblasť, event.

inde

Nodulárna tuberkulóza pľúc

• diseminované

formy

• klinický obraz

chudobný

• kašeľ, subfebrility,

únavnosť.

Tuberkulózna pneumónia

• rozsiahla

pneumonická

infiltrácia celého

laloka

• prevaha

exsudatívnej zložky

• sklon ku kolikvácii a

rozpadu

Tuberkulóza pľúc s rozpadom

(kavernózna)

• bakteriologicky závažná

• vyvíja sa z infiltrátu

kolikváciou kazeózneho

materiálu s následnou

elimináciou

• kašeľ, expektorácia spúta,

pleurálna bolesť, únava,

febrility, nočné potenie,

celková slabosť,

nechutenstvo, chudnutie aj

hemoptýza

Miliárna tuberkulóza

• hematogénny rozsev

• uzlíky do 1 mm, rovnaká veľkosť

• vysoké teploty, dýchavica, cyanóza, tachykardia, pokles tlaku, zväčšená slezina (niekedy subfebrility)

• Mantoux negat. (anergia)

• možný dramatický priebeh s rýchlo prebiehajúcou hypoxémiou a ťažkou dýchavicou pripomínajúcou ARDS

Najčastejšie klinické formy

• tyfózna

– septický stav, tachypnoe, tachykardiou, lymfocytózou

• pneumonická forma

– dýchavica, cyanóza

• meningitická

– neurologické príznaky

Klasifikácia tuberkulózy MKCH 10

A15 Respiračná tuberkulóza potvrdená

bakteriologicky alebo histologicky

A16 Respiračná tuberkulóza nepotvrdená

bakteriologicky alebo histologicky

A17 Tuberkulóza nervovej sústavy

A18 Tuberkulóza iných orgánov

A19 Miliárna tuberkulóza

A31 Infekcie vyvolané inými mykobaktériam

B90 Neskoré následky tuberkulózy

Mykobakteriózy

• ochorenie vyvolané netuberkulóznymi

mykobaktériami (Runyon I-IV)

• endemický výskyt:

– MAC – verejné vodné zdroje

– rýchlo rastúce M – bazény

– M. malmoense – vodné zdroje, Fínsko

– M. simiae – juhozápad USA, Kuba, Izrael

– M. xenopi – horúca voda, nemocnice,

západná Európa

– M. kansasii – USA, ostravsko

Mykobakteriózy – klin. obraz

• klinické príznaky podobné tuberkulóze

• pľúcna forma

• netuberkulózna lymfadenitída

• postihnutie kože a mäkkých tkanív

• disseminovaná forma

Mykobakteriózy – RTG obraz

• infiltráty s nodulmi či bez nich

• kaverny

• mikronodulácia

• multifokálne bronchiektázie

Mykobakteriózy – liečba

• podľa vyvolávateľa, napr.:

• MAC, M. fortuitum, M. chelonae –

makrolidy, EMB, rifabutin, aminoglykozidy

• M. kansasii – AT okrem PZA

• M. xenopi, M. malmoense – laritromycin +

RMP + EMB + STM

• často chinolóny