Epatite Cronica da HCV Epatite Cronica da HCV Storia Naturale, Prognosi e TerapiaStoria Naturale, Prognosi e Terapia

Guido A. GubertiniII Divisione di Malattie Infettive

U. S. Malattie del Fegato

Ospedale “L. Sacco” - Milano

Virus dell’Epatite C

RNA a singola elica positiva

– Famiglia Flaviviridae

– Sferica, con envelope

Grande diversità genetica

– Sei genotipi: 1 - 6

– Multipli sottotipi: a, b, c, etc

– Le sequenze virali possono essere usate per evidenziare una fonte comune di infezione

~ 50 nm

Choo QL, et al. Science. 1989;244:359-362.

Epatite C: Un’epidemia Mondiale Stimati ~ 170 milioni (3.1%) globalmente (2003)

1, 2, 31, 2, 3 111, 31, 3

1,31,3

11

33

44

4444

4,54,5

Asia: 6Asia: 633

Europa8.9 milioni

(1.03%)Americhe

13.1 milioni(1.7%)

Africa31.9 milioni

(5.3%)

Ssud Est Asiatico32.3 milioni

(2.15%)

Pacifico62.2 milioni

(3.9%)

Mediterraneo Orientale

21.3 milioni(4.6%)

World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

Incidenza di Epatite Acuta da HCV in Pazienti Trasfusi e TD

02468

101214161820

82 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000

Ca s

i pe r

10 0

,000

Ridotta incidenzanei trasfusi

Marcatori surrogatinei donatori

Anti-HCV test(1^ generazione)

Anti-HCV test(2^ generazione)

Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/101/101_hcv.ppt. Accessed April 10, 2007.

83

Ridotta incidenza nei TD

Anni

TASSI DI INCIDENZA(x 100.000 1985-2006)

54

3 3 32 2 2 2 2

1 1 1 1 1 0,7 0,7 0,7 0,7 0,6 0,5 0,502468

1012141618

85 87 89 91 93 95 97 99 '01

'03

'05

HAVHBVHNANB

Seieva 2008

HBsAg+9,9%

HCV+56,1%

Altro15,7%

Alcol6,2%

Alcol+HCV12,1%

EPATOPATIE CRONICHE: prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti, Italia 2001*

HBsAg (da solo o con altri fattori) = 13,5%HCV (da solo o con altri fattori) = 70,3%Alcol (da solo o con altri fattori) = 20,5%

*E. Sagnelli, T. Stroffolini, P. Almasio A, Mele.

"

"

"

""

""

"

"

"

"

"

"

"

"

"

"

"

"

"

Prevalenza di HCV in Italia3.2%

8.4%8.4%

La prevalenza di HCV in Italia sembra La prevalenza di HCV in Italia sembra essere essere strettamente correlata allstrettamente correlata all’’etetàà..

Molto bassa nelle fasce inferiori di etMolto bassa nelle fasce inferiori di etàà: : bambini e adolescenti (0.4%)bambini e adolescenti (0.4%)

Nei donatori di sangue: 1.7%Nei donatori di sangue: 1.7%

Nella popolazione generale: Nella popolazione generale:

3.23.2--16.2%16.2%

EtEtàà pipiùù avanzate: 18avanzate: 18--42%42%

16.2%16.2%

12.6%12.6%

10.4%10.4%

Prevalenza età-specifica in diverse aree d’Italia.

05

1015202530354045

%

Centro (681 sogg.)

Sud1 (1352 sogg.)

Sud 2 (488 sogg.)

Sicilia (721 sogg.)

<3030-3940-4950-59>60totale

1)Stroffolini et al. ’95

2) Guadagnino et al. ‘97

3) Maio et al. ’00

4) Di Stefano et al. ‘02

Fattori di rischio

Uso di droghe e.v.

Tasfusioni, trapianti da donatori infetti

Esposizione occupazionale al sangue

– needle sticks

Jatrogena

Nati da madre HCV+

Rapporti sessuali con partner infetto

– Partner multipli

Via parenterale inapparente (tatoos, piercings etc)

STORIA NATURALE

YY

Y YY

YY

Y

Y

HCV infetta la cellula

Le proteine di HCV sono espresse sulla superficie degli epatociti

L’ospite produce anticorpi verso le proteine di HCV

A differenza di HBV questi anticorpi non conferiscono immunità

Gli anti-HCV Non Proteggono I Pazienti Da Ulteriori Infezioni

0

50

100

150

200

0 6 12 18 24

Mesi

ALT

(IU

/l)

RisoluzioneEvoluzionecronica

HCV RNA+/- + -

EPATITE CRisposta all’infezione acuta

Tasso di cronicizzazione in pazienti infettati da HCV: studi prospettici.

87 86 8676 74 71 69

55 55 5554

0102030405060708090

%

Tremolada

Alter H

Thomas

Seef

Alter M

Locasciulli

Bortolotti

Wiese

K. W

alsh

Vogt

Rodger

•GUARIGIONE (%): 13 14 14 24 26 29 31 45 45 45 46

Esito a lungo termine dellEsito a lungo termine dell’’infezione da HCVinfezione da HCVStudi retrospettiiviStudi retrospettiivi

KiyosawaTongYanoNiederauGordon*Gordon**

GiapponeUSAGiapponeGermaniaUSAUSA

23113170838215195

10 – 2914 – 28NR^9 – 22

35.151.050.016.8

23.410.6NR2.03.71.0

NR15.3NR3.7NRNR

* Transfusion ; ** Community – Acquired; ^ Not reported

19

20

55.0

21.0

AutoreAutore PaesePaese #Pts#Pts Intervallo da Cirrosi HCC Liver death Intervallo da Cirrosi HCC Liver death espos. (aa)espos. (aa) (%)(%) (%) (%)(%) (%)

Follow up 20 yrs 25 yrs 17 yrs 20 yrs

Liver deaths 7.5 % 4.1 0 //

CH 50.0 % nr 96% 3.0 %*Cirrhosis 23.0 % 17.0% 2.0% 2.0 %Decompensation 10.0 % nr 0 //HCC 5.0 % nr 0 //

Storia naturale di HCV :Esito a distanza dell’infezione

Post-transfusion Anti-D Ig Anti-D Ig Community(117 pts) (1018 F pts) (704 F pts) acquired (45 pts)

Tremolada, 99 Wiese, 00 K.-Walshe 99 Bortolotti, 99

Sintomi, o mancanza di, nell’infezione cronica da HCV.

Sintomatici37%

Cirrosi7%

56%Asintomatici

0

20

40

60

80

100

AsteniaPa

zien

ti (%

) 80

Unpublished data from MCV Hepatitis Program, 1995.

Infezione da HCV: Storia Naturale

Stabile85% - 90%

HCC,Insuff. epatica25% (2% - 4%)

Lenta progressione

75%

Risolta15% - 40%

Epatite acuta

Cirrosi10% - 15%

HCV cronico60% - 85%

NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at: http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html. Accessed April 10, 2007.

Assenza di fibrosi

Cirrosi

Epatite cronica da HCV Caratterizzata da rialzo fluttuante delle ALT e da

presenza di HCV-RNA sierico

Esistono soggetti con persistenza della viremia, ma assenza di attività biochimica (portatori asintomatici?).

Evoluzione particolarmente veloce verso quadri di malattia epatica grave nei pz HIV positivi

MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE DI HCV

Segni e sintomi correlabili ad un’ origine immunitaria

Possibili sindromi:

– Sicca syndrome

– Lichen planus

– Glomerulonefrite

– Linfoma

– Porfiria cutanea tarda

– Disordini psicologici (depressione)

–– Crioglobulinemia mista essenzialeCrioglobulinemia mista essenziale: fino a metà dei pz HCV pos possono risultare crioglobulinemici, tuttavia la patologia correlata èrara.

Virus

Carica virale?HCV genotipo?

Ambiente

Alcool o drogheCoinfezioni (HBV-HIV)

SteatosiFerroNASH

Fattori Che Possono Influenzare La Progressione Dell’Infezione da HCV

OspiteSesso

Età / RazzaGenetica

Risposta immuneDurata dell’infezione

Alberti A, et al. J Hepatol. 1999;31(suppl 1):17-24.

Sopravvivenza e Scompenso Epatico Nei Pazienti Con Cirrosi HCV +

0

20

40

60

80

100

Sopr

avvi

venz

al (%

)

StabilitàScompenso

10-Anni Sopravvivenza cumulativa

0

10

20

30

40

50

0 2 4 6 8 10Anni

Pazi

enti

(%)

ScompensoHCC

Probabilità cumulativa

79

30

Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.

La Progressione a Cirrosi Dipende dal Livello iniziale di Fibrosi & Flogosi

MediumNone0 20Time (Years)

Prog

ress

ion

to C

irrho

sis

Baseline Fibrosis

Prog

ress

ion

of F

ibro

sis

Baseline Inflammation

High

Yano M, et al. Hepatology. 1996;23:1334-1340.Ghany MG, et al. Gastroenterol. 2003;124:97-104.

Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832.

< 10 11-20 21-30 31-40 > 40

Durata dell’infezione (Anni)

Scor

e de

lla F

ibro

si

4.0

3.0

2.0

1.0

0

Effetto dell’ Età al Momento dell’Infezione sul Peggioramento della Fibrosi da HCV nel Tempo

Età al momentodell’infezione

> 40 aa< 40 aa

< 10 11-20 21-30 31-40 > 40

Durata dell’Infezione (Anni)

Scor

e de

lla F

ibro

si

4.0

3.0

2.0

1.0

0

Alcohol intake

> 50 g/die*< 50 g/die

Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832.

Effetto del Consumo di Alcool sulla Progressione della Fibrosi da HCV

*50 g 3.5 drinks.

ALT Normali Associate Con Malattia Epatica Più Lieve e Minore Fibrosi

ALT Normali ALT Elevate

Portale26%

Nofibrosi23%

Lieve39%

Cirrosi6%

A ponte6% Portale

20%

Nofibrosi16%

Lieve33%

Cirrosi18%

“A ponte”13%

Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.

Test plasmatici di Virologia Molecolare

Test quantitativiCutoff di rilevabilità > qualitativi

Quanto è presente?

Test qualitativiAlta sensibilità

( 50 IU/mL)

E’ presente l’HCV?

TestGenotipici

Che tipo di HCV ?

Significato clinico del genotipo

Choo QL, et al. Science. 1989;244:359-62. NIH Consensus Development Conference Statement. Bethesda, Md: National Institutes of Health; June 10-12, 2002. Hadziyannis SJ. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

Alta diversità genetica fra i vari genotipi: 16– Vari sottotipi: a, b, c, etc

Il genotipo è il miglior predittore di risposta

– Genotipo 1: minore risposta alla terapia

Determina la dose e la durata del trattamento– Genotipo 1: 48 sett. di peg-IFN alfa + RBV 1000-1200 mg

– Genotipo 2/3: 24 sett. di peg-IFN alfa + RBV 800 mg

E’ fondamentale determinarlo prima di trattare il paziente.

Identification and PlanningIdentificazione e valutazione Trattamento

Diagnosi

Serologia Qual HCV

RNA

Prognosi

Biopsia Fibroscan

Durata del trattamento Genotipo Quant HCV

RNA

Valutazione risposta Quant HCV RNA

Decisione di Trattare

Stadio

Test

Biopsia epatica per la Diagnosi e la Classificazione dell’Epatopatia

Ruolo della biopsia epatica

Conferma la diagnosi clinica

Stabilisce la severitàdell’infiammazione

Valuta la presenza di altri processi

patologiciMisura la severità

della fibrosi

Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246..

Progressione Istologica Monitorata con la Biopsia EpaticaInfiammazione (Grading) Misura la gravità e l’attività di malattia 0-4 (METAVIR) Infiammazione Cicatrici Fibrosi

Fibrosi (Staging) Quantità e distribuzione dei setti fibrosi 0-4 (METAVIR) Stadio 4 = cirrosi Indica progressione di malattia a lungo

termine

F 0

CirrosiBrunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.

Test non Invasivi Alternativi alla Biopsia per Monitorare la Fibrosi Non approvati dall’ FDA

Markers sierologici

– FibroTest, FIBROSpect, FIBROSpect II

Misura dell’Elastanza Epatica

– Ultrasuoni (FibroScan)

Colletta C, et al. Hepatology. 2005;42:838-845. Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:547-555.

FIBROSCANFIBROSCAN

COMPOSTO DA:• SONDA• SISTEMA ELETTRONICO • UNITA’ DI CONTROLLO

LA SONDA FUNZIONA COME: GENERATORE DI ONDE ELASTICHE A BASSA FREQUENZA (50 Hz -

1m/sec)

TRASDUTTORE DI ULTRASUONI (5MHz - 1500 m/sec)

Il vibratoreInduce l’onda elastica

Il transduttoreemette e riceve

ultrasuoni

SONDA DEL FIBROSCANSONDA DEL FIBROSCAN

Onda elastica (50 Hz - 1m/sec)

Time

Ultrasuoni (5 MHz - 1500 m/sec)

ANALISI TRAMITE US DELLA PROPAGAZIONE DELLANALISI TRAMITE US DELLA PROPAGAZIONE DELL’’ONDA ONDA ELASTICAELASTICA

Una vibrazione di media ampiezza è trasmessa al tessuto epatico, producendo un’onda

elastica che si propaga al parenchima epatico.

Contemporaneamente la sonda acquisisce gli echi che segnano la propagazione dell’onda, misurandone

la velocità che è direttamente proporzionale alla rigidità.

SOFTWARE DEL FIBROSCANSOFTWARE DEL FIBROSCAN

DATI

DEL

PAZIENTE

RISULTATO

M-MODE A-MODE

GRADO

PRESSIONE

ELASTOGRAMMA

•IQR/LSM

%-5

0

5

Dep

th (m

m)

Time (ms)

F0

0 20 40 60

10

20

30

40

50

60%

-5

0

5

Dep

th (m

m)

Time (ms)

F2

0 20 40 60

10

20

30

40

50

60%

-5

0

5

Dep

th (m

m)

Time (ms)

F4

0 20 40 60

10

20

30

40

50

60

VS = 1.0 m/sE = 3.0 kPa

VS = 1.6 m/sE = 7.7 kPa

VS = 3.0 m/sE = 27.0 kPa

CORRELAZIONE TRA VELOCITACORRELAZIONE TRA VELOCITA’’ DELLDELL’’ONDA ONDA RIGIDITARIGIDITA’’ E FIBROSIE FIBROSI

PIU’ RIGIDO E’ IL TESSUTO PIU’ VELOCEMENTE L ’ONDA SI PROPAGA

2.5 cm

4 cm

1 cm

Volume esplorato

Biopsia: 1/50,000 di fegatoFibroScan : 1/500 di fegato

La sonda induce un’onda elastica che attraversa il fegato

La velocità dell’onda è misurata in uno spazio tra i 2.5 e i 6.5 cm al di sotto

della superficie cutanea

VOLUME CAMPIONATO DEL FIBROSCAN VOLUME CAMPIONATO DEL FIBROSCAN E FRUSTOLO DELLA BIOPSIA EPATICAE FRUSTOLO DELLA BIOPSIA EPATICA

Bravo et al. N Engl J Med 2001Bravo et al. N Engl J Med 2001

TERAPIA

Epatite cronica C: terapia

INTERFERONEINTERFERONE a dosi refrattea dosi refratte (6 MU TIW x 6 mesi seguito da 3 MU TIW x altri 6 mesi)

INTERFERONEINTERFERONE DailyDaily--dosedose consigliato da molti AA per ridurre stabilmente la viremia

INTERFERONI PEGILATIINTERFERONI PEGILATI forma “retard” che consente di avere una concentrazione costante di IFN per 1 settimana

RIBAVIRINARIBAVIRINA antivirale e immunomodulatore che potenzia la attività dell’IFN su HCV.

(ALBUFERON(ALBUFERON IFN coniugato con Albumina Umana. Somministrazione ogni 2 settimane)

Effetti avversi in corso di terapia con alfa-Interferone

Leucopenia

Piastrinopenia

Ipotiroidismo (Tiroidite autoimmune)

Ansia e irritabilità

Più raramente disturbi psichiatrici maggiori (attacchi di panico, depressione, manie suicide, psicosi)

Rischi della terapia con Ribavirina

Anemia emolitica grave

Possibili cardiopatie correlate all’anemia soprattutto in soggetti a rischio

Gotta

Sintomi respiratori (dispnea e tosse)

Allergie

HCV ABHCV AB

POS

NEG

HCV RNAHCV RNA NEG

POS

VL/GenotipoVL/Genotipo Genotipo 2/3Genotipo 1Genotipo 1ALT elevateALT elevate

PEG + RBV 6 mesi

PEG + RBV PEG + RBV 12 mesi12 mesi

Genotipo 1Genotipo 1ALT normaliALT normali

Biopsia epaticaBiopsia epaticaF1F1--F4F4F0F0

controllo biopsiacontrollo biopsiadopo 3 aadopo 3 aa

Giorni di trattamento

Patterns di Risposta alla Terapia Antivirale (1° mese)

1

2

3

4

5

6

7

0 1 2 3 7 14 21 28

Nonresponder

Flat-partial responder

Slow-partial responder

Rapid responder

2^ Fase

1^ Fase

Limite didetettibilità

HC

V R

NA

0

1

2

3

4

5

6

7

8

-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Settimane

HC

V R

NA

(log

IU/m

L)

2 log decline

Limit ofdetection

PegIFN/RBV

RelapseBreakthrough

Nonresponse

Trattamento dell’epatite cronica da HCV:Non responders, Breakthrough, Relapses e Responders

Responder

Risultati della Terapia HCV : RVS*

6

13

41 3954

61

0

10

20

30

40

50

60

70

IFN24 wk19981

IFN 48 wk19981

IFN+ RBV19981,2

PEG-IFN20003,4

PEG-IFN+ RBV20025,6

1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.

5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

SVR

(%)

25

* Analisi ITT.

Trattamento dell‘epatite cronica C coninterferone 2a pegilato (40 kDa) + ribavirina

010203040506070

IFN 3 x 3 MU +Riba

PEG-IFN 180 µg+ Placebo

PEG-IFN 180 µg+ Riba

ETRSRR

ispo

sta

(%)

Viro

logi

ca

52%59%

69%

Fried et al., N Engl J Med 2002

44%

29%

56%

SVR per genotipi

44

56

36

46

61

76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

Totale Genotipo 1 Genotipo 2-3

IFN 3MU/RBVPEG 180/RBV*

Fried et al., N Engl J Med 2002* 1000/1200 mg

Trattamento dell‘epatite cronica C coninterferone 2b pegilato (12 kDa) + ribavirina

0

10

20

30

40

50

60

70

Ris

post

a vi

rolo

gica

(%)

PEG 1.5 ug /Kg+ RBV

PEG 0.5 ug/Kg+ RBV*

IFN 3 MU TIW +RBV

EVRSR

Manns e coll., Lancet: 2001.

* Induzione 1.5 ug/Kg/w per 4 sett.

65 %

54 % 56 %47 %

54 %47 %

Peg IFN -2b + ribavirinaSVR per genotipo

33%

79%

34%

80%

42%

82%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

3MIU + Riba Peg 0.5 g/kg+ Riba

Peg 1.5 g/kg+ Riba

Genotipo 1 Genotipo 2/3

*

*Peg 1.5/800 vs. I/R p=0.02 Manns 2001

Genotipi favorevoli

5954

7682

0102030

40506070

8090

TOT GT 2-3

2a2b

Genotipi sfavorevoli

5954

4642

0

10

20

30

40

50

60

TOT GT 1

2a2b

PROBE: studio osservazionale multicentrico Italiano (> 3000 pz)

41

73,966,2

37

0

10

20

30

40

50

60

70

80

SVR

(%)

GT 1 GT 2 GT3 GT 4

Epatite C: Tutti i Pazienti Devono Essere Trattati Nello Stesso Modo? Tailoring la terapia sulle caratteristiche basali del pz

Aggiustare la terapia alla risposta individuale alla stessa

– Importanza della risposta virologica rapida

– Durata più lunga per prevenire i relapse

– Durata più breve per ridurre gli eventi avversi

Fattori associati a SVR

Pre-trattamento (fissi) Genotipo

Livelli di HCV RNA

Istologia

Razza

Coinfezioni (HIV, HBV)

Steatosi

BMI

Aderenza/attendibilità

Fattori dinamici RVR (Risposta virologica

rapida)– (HCV RNA negative at Wk 4)

EVR (Risposta virologica precoce) – Parziale (riduzione di HCV

RNA > 2 logs alla 12^ sett.)

– Completa (HCV RNA negativo alla 12^ settimana)

Calcolare una Cura: Caratteristiche Pre-Trattamento

Possibilità di SVR dipende dall’interazione di multipli fattori

Si possono stimare le probabilità individuali di risposta

Dati da 2 trials registrativi di pegIFN-2a + RBV usati per identificare importanti fattori correlati all’ SVR

Modello usato per valutare le differenti caratteristiche basali principali

Foster GR, et al. Scand J Gastroenterol. 2007;42:247-255.

“Everyone Is Special”

Prob

abili

tàdi

Otte

nere

una

SVR

100

80

60

40

20

0Pt N. 1 2 3 4 5 6 7 8

97 8974

5236

19 147

Cirrosi No No No No No No No SìQuoziente ALT 7 2 2 2 2 2 1 1Età in anni 20 20 43 43 43 60 60 60BMI 20 20 26 26 26 30 30 30HCV RNA, IU/mL x 103 40 40 40 1200 9000 9000 9000 9000

Foster GR, et al. Prediction of sustained virological response in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2007;42(2):247-255. Reprinted with permission from Taylor & Francis Ltd.

Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958--965.965.Fried MW, et al. N Engl J MedFried MW, et al. N Engl J Med.. 2002;347:975.2002;347:975.Davis GL. HepatologyDavis GL. Hepatology.. 2002;36:S145.2002;36:S145.

12 Settimane:Declino di 2 log o

HCV RNA negativo?(N = 965)

Sì80.6%

(n = 778)

No19.4%

(n = 187)

SVR67.6%

(n = 526)

No SVR32.4%

(n = 252)

SVR1.6%

(n = 3)

No SVR98.4%(n = 3)

Predittori Precoci di Non Risposta: PegIFN alfa-2a/2b/RBV.

Cinetica virale e Outcome: Importanza di RVR (Rapid Virologic Response)

Wk 4Wk 12Wk 24

NegNegNeg

> 2 logNegNeg

< 2 logNegNeg

> 2 log> 2 log

Neg

< 2 log> 2 log

Neg

AnyPosPos

Viro

logi

c R

espo

nse

(%) 91

72

60

4843

20

20

40

60

80

100

EOT responseSVR

91 94 90 86 90

13

PegIFN alfa-2a + RBV (N = 453)

HCV RNA Status

Reprinted from Journal of Hepatology, 43, Ferenci P, et al, Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin, 425-433, 2005, with permission from Elsevier.

STOPPING RULES:Ottimizzazione del trattamento.

Identificazione precoce di non risposta:

– Per evitare terapie inefficaci

Identificazione precoce dei pazienti con alta probabilità di risposta virologica sostenuta (SVR):

– Per garantire un trattamento adeguato

Capire le ragioni di non risposta:

– Per guidare i futuri trattamenti.

Terapia con PEG + RBV: indicazioni x la sospensione

PEG-IFN + Ribavirina

PCR negativa PCR positivadimin. > 2 log

PCR positiva dimin. < 2 log

continuare

PCR neg PCR pos

STOP

STOP

STOP

STOP HCV 2/3

STOP HCV-1

12 sett.

24 sett.

48 sett.

continuare

continuare

SVR e Outcome Clinico in 479 Pazienti con Epatite Cronica C e Fibrosi Avanzata

Trattati con IFN ± RBV (Follow-up 5 aa)

0

2

4

6

8

10

12

14

Liver-death Liver failure HCC0

10

20

30

40

50

60

70

80

SVRNo SVR

Veldt et al. Ann Int Med 2007

SVR associata con una riduzione negli eventi cliniciSVR associata con una riduzione negli eventi clinici

soprattutto lsoprattutto l’’insufficienza epaticainsufficienza epatica

Eradicazione di HCV in Pazienti con SVR

Follow-up: mediana 3.7 anni (0.50 – 18 aa).

Totale pazienti: 344

114 biopsia post – trattamento

HCV-RNA con metodica ultra sensibile positivo in 2 campioni di tessuto epatico (1.7%)

3 pazienti hanno sviluppato HCC (0.9%)

0

10

20

30

40

50

60

70

%

Fibrosistabile

Fibrosimigl.

Cirr.Rev.

Maylin et al. Gastroenterology 2008; 181: 821

STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for Hepatitis C

BERSAGLIO FARMACO DITTA FASE

PROTEASI Telaprevir Vertex II

Boceprevir Schering II

ITMN-191 Intermune/Roche

POLIMERASI R1626 Roche II

R7128 Pharmassett/Roche II

MK-0608 Merck I

BILB 1941 Boehringer – Ing. I

GS 9190 Gilead I

VCH 759 ViroChem I

A-837093 Abbott I

INIBITORI DEBIO – 025 DebioPharma II

CICLOFILLINA B NIM 811 Novartis I

IL CIMITERO DEI COMPOSTI ANTI-HCV SI STA VELOCEMENTE RIEMPIENDO !!!

ISIS 14803 (antisenso)

UT-231B (imino sugar)

Heptazyme (ribozyme)

VX-497 (inibitore IMPDH)

ANA975 (TLR agonist)

CPG 10101 (TLR agonist)

ACH-806/GS-9132 (NS4a)

BILN 2061(proteasi)

JTK-003 (polimerasi)

HCV-796 (polimerasi)

NM-283 (polimerasi)

R803 (polimerasi)

58 aa/ F / 1b/trasfusa nel ’76: Monitoraggio ALT & HCV-RNA

020406080

100120140160180

2000

2001

2002

2003

ASTALTuln

HCV-RNA + + + +

58 aa/ F / 1b/trasfusa nel ‘76 (’03)

020406080

100120140160180

0 8 16 24 32 40 52 60 6896

sett.

ASTALTuln

HCVHCV--RNA + +RNA + +**/ / -- -- -- --PEGPEG--IFN + RibavirinaIFN + Ribavirina

* Positivo HCV-RNA qualitativo, ma quantitativo < alla soglia (615 UI/L)

020406080

100120140

0 4 8 12 16 20 24

settimane

ASTALTULN

HCV-RNA + + -- -- stop IFNstop IFN

58 aa M/ GT 2a / G7 & S3

0

10

20

30

40

50

28 32 36 40 44 48 52 56 72 96

settimane

ASTALTULN

HCV-RNA -- -- -- --

MONITORAGGIO TRANSAMINASI E HCVMONITORAGGIO TRANSAMINASI E HCV--RNA RNA DURANTE IL FOLLOWDURANTE IL FOLLOW--UPUP

51 aa/ F / 1b51 aa/ F / 1bFOLLOW UP AMBULATORIALE

0

30

60

90

120

150

apr-96

apr-97

apr-98

apr-99

apr-00

apr-01

apr-02

apr-03

apr-04

apr-05

UI/

L

ASTALTULN

51 aa/ F / 1b51 aa/ F / 1b

0

100

200

300

400

500

0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

settimane

UI/

L

ASTALTALPGgtULN

PEG-IFN + RBV

HCVHCV--RNA + + +RNA + + + ++

BB--DNA 1.039.999 1.181 3.805 UIDNA 1.039.999 1.181 3.805 UI

AEAE’’s: Ansia/Depressione/Astenia/Anoressia/Calo ponderales: Ansia/Depressione/Astenia/Anoressia/Calo ponderale