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J Korean Neurol Assoc Volume 26 No. 1, 2008 63
증 례
뇌척수액 14-3-3 단백 양성인 스테로이드 반응성 뇌병증제주대학교 의과대학 신경과학교실
이정석 박 강 최재철 강사윤 강지훈
A Case of Steroid Responsive Encephalopathy with Positive 14-3-3
Protein in CSF
Jung Seok Lee, M.D., Kang Park, M.D., Jay Chol Choi, M.D., Sa-Yoon Kang, M.D., Ji-Hoon Kang, M.D.
Department of Neurology, Cheju National University Hospital, Jeju, Korea
Encephalopathy is a term for any diffuse disease of brain that alters brain function or structure with very different
etiologies and prognoses. There are some reports that steroids have good effects on some encephalopathies with
nonvasculitic autoimmune causes. We describe a 63-year-old woman with a 3-month history of progressive gait
disturbance, cognitive decline and increasing confusion in whom steroid treatment resulted in dramatic clinical
recovery.
J Korean Neurol Assoc 26(1):63-66, 2008
Key Words: Encephalopathy, Steroid
Received August 28, 2007 Accepted September 29, 2007
＊Jung Seok Lee, M.D.
Department of Neurology, Cheju National University Hospital154 Samdo-2 dong, Jeju-si, Jeju-do, 690-716, Korea
Tel: +82-64-754-5102 Fax: +82-64-754-5114
E-mail: [email protected]
뇌병증은 다양한 원인에 의하여 생겨서 뇌의 전반적인 기능
또는 구조의 변화를 일으키는 질환의 총칭이다. 스테로이드 치
료에 뚜렷한 반응을 보이는 뇌병증으로는 자가면역질환인 하시
모토 뇌병증(Hashimoto’s encephalopathy) 및 갑상선 기능과
연관된 뇌병증이 있으며, 이에 대하여는 국내외 여러 보고1-3들
이 있다.
하시모토 뇌병증에 해당되지 않으면서 스테로이드 치료에 호
전을 보이는 뇌병증으로는, 비혈관성 자가면역질환에 의해 초
래된 염증성 뇌 질환인 경우,4 14-3-3 단백질이 뇌척수액에서
검출되고 원인 미상인 증례5와 주로 병변이 변연계에 나타나며
전압의존형칼륨통로(voltage-gated potassium channel)에
대한 항체가 있는 nonparaneoplastic limbic encephalitis 경
우6,7 등이 보고되고 있다.
저자들은 갑상선 질환과 관련 없이 발생하였고 뇌척수액 14-
3-3 단백이 양성인 뇌병증 환자에서 스테로이드 치료로 임상
증상의 호전을 보인 경우를 경험하였기에 이를 보고한다.
증 례
64세 여자가 3달 전부터 발생하여 서서히 진행되는 보행 장
애를 주소로 내원하였다. 환자는 3달 전부터 자꾸 쓰러져서 지
팡이를 짚고 다니기 시작하였으며, 1달 전부터는 주위의 부축을
받아야 3,4걸음을 걸을 수 있었다. 전신쇠약감을 호소하였으며,
말수가 줄어들었고 평상시보다 행동이 매우 느려졌다. 과거력
및 가족력상 특이 소견은 없었으며 흡연 및 음주는 하지 않았다.
내원 당시의 활력 징후는 모두 정상이었고 신경학적 검사에
서 의식 저하는 없었지만 시간, 장소 및 사람에 대한 지남력의
저하를 보였다. 대부분의 질문에 모르겠다고 하였고 간단한 명
령도 여러 차례를 반복해야 수행하였으며, 수행 시에도 매우 느
린 동작을 보여서 무의지증(abulia)이 의심되었다. 뇌신경 검사
에서는 운동계 검사에서 동작이 느리면서 양측 상하지에 경미
한 근력저하를 보이는 것 외에는 이상 소견은 없었다. 심부건
반사는 양측 상하지 모두에서 항진되어 있었으나 병적 반사는
관찰되지 않았다. 환자의 검사에 대한 순응도가 매우 떨어져서
정확한 감각계 및 소뇌기능에 대한 검사는 시행되지 못하였다.
환자가 무학이고 검사 순응도가 낮아서 간단한 신경심리 검사
이정석 박 강 최재철 강사윤 강지훈
대한신경과학회지 제26권 제1호, 200864
(A)
(B)
Figure 1. Diffusion Weighted Imaging (A) and axial FLAIR (B) show increased signal intensities in bilateral middle cerebellar peduncle, upper pons, and cerebral peduncle.
만 시행되었다. 한국판 간이정신상태 검사(K-MMSE)에서 장소
지남력에서 2점, 이름대기에서 2점, 따라 말하기에서 1점, 명령
시행에서 3점으로 총 8점이어서 심한 집중력 및 기억력의 저하가
의심되었다.
일반 혈액, 일반 화학, 매독반응 검사, 비타민 B12와 염산 검
사 및 갑상선 기능 검사에서 이상 소견이 없었고 항갑상선미소
체항체와 항갑상선글로블린항체도 모두 음성이었다. ANA,
ANCA, lupus anticoagulant confirm test, Anti-SS-B/La
와 Anti-SS-B/Ro도 음성이었다. 혈청에서 anti Hu, anti Ri
및 anti Yo 항체도 발견되지 않았다. 뇌척수액 검사에서 뇌압은
정상이었고 적혈구는 μL당 230개, 백혈구는 μL당 3개, 당 및
단백질은 정상 소견을 보였다. 그러나 뇌척수액 14-3-3 단백
이 Western blot에서 약한 양성(weakly positive)으로 검출되
었다. 말초혈액을 이용하여 프리온 유전자(PRNP gene)의 돌연
변이에 대한 검사를 하였는데 돌연변이는 관찰되지 않았다. 뇌
자기공명영상(MRI)을 시행하였는데, 확산강조영상(Diffusion
Weighted Imaging: DWI) 및 FLAIR (Fluid-Attenuated In-
version Recovery)영상에서 양측 상부 뇌교의 기저부(upper
pons basis), 중간 소뇌각(middle cerebellar peduncle) 및
대뇌각(cerebral peduncle)에서 고신호 강도가 관찰되었고
현성확산계수지도(ADC map)에서는 해당 영역에서 뚜렷한
저신호 강도는 보이지 않았으며 조영 증강은 나타나지 않았다
(Fig. 1). 뇌파에서는 전반적인 서파가 관찰되었고 간질양파는
관찰되지 않았다(Fig. 2).
환자는 입원 이후 서서히 의식이 저하되면서 혼미한 상태
(stupor)가 되었으며 양측 상하지의 경직(spasticity)을 보였고
바빈스키 반사가 양측에서 나타났다. 환자는 원인 미상의 뇌병
증으로 추정되었으며 증상의 악화가 계속되어서 고용량의 스테
로이드(methylprednisolon 1000 mg/day IV)로 경험적 치료
(empirical therapy)를 시행하였다. 치료 다음날부터 환자는
뇌척수액 14-3-3 단백 양성인 스테로이드 반응성 뇌병증
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(A)
(B)
Figure 2. EEG at the time of admission showed generalized, continuous slowing with no background activity (A). Three weeks after steroid treatment, EEG demonstrated intermittent slowing with background activity (B).
의식이 서서히 회복되기 시작하였으며 치료 6일째 스테로이드
를 경구용 제제로 변경하여 계속해서 투약하였고, 치료 15일째
보조기를 사용하여 걷기 시작하였으며, 투약 한 달 후부터는 혼
자서 보행이 가능한 정도로 회복되었다. 이때 한국판 간이정신
상태 검사(K-MMSE)를 재시행하였는데, 시간 지남력에서 2점,
장소 지남력에서 5점, 기억등록 및 회상에서 각각 3점, 이름대
기에서 2점, 따라 말하기에서 1점, 명령시행에서 3점으로 총점
이 19점이었다. 처음 시행한 검사와 비교하여 보면 지남력, 집
중력과 기억력이 현저히 호전된 소견을 보였다. 현재 predni-
solone 5 mg/day로 유지 치료 중에 있다.
고 찰
본 증례는 3개월 동안 서서히 진행되어 온 보행 장애와 치매
증상으로 내원한 환자가 입원 후 증상이 급격히 악화되면서 의
식 저하가 동반된 상태에서 경험적으로 처방된 스테로이드 충
격요법에 현저한 치료 효과를 보인 경우로, 그 이후 스테로이드
경구용 제제를 지속적으로 처방하였고 환자는 병전 상태와 같
은 정도로 회복되었다. 환자는 갑상선 기능 검사 및 항체 검사
에서 각각 정상과 음성 소견을 보여 하시모토 뇌병증1,2 및 갑상
선 기능과 연관된 뇌병증3은 아니었고, 병변의 위치가 변연계를
포함하지 않아서 전압의존형칼륨통로 항체와 연관된 비부수종
양성 변연계뇌염6,7도 아니었다. 또한 임상 소견 및 혈액 검사에
서도 동반된 자가면역질환을 확인할 수 없었다. 따라서 환자는
스테로이드 치료에 현저한 호전을 보인 원인 미상의 뇌병증으로
진단되었다.
비교적 급격히 진행하는 인지기능 장애, 무의지증 및 보행
장애를 보이면서, 뇌척수액 14-3-3 단백이 양성으로 검출되어
이정석 박 강 최재철 강사윤 강지훈
대한신경과학회지 제26권 제1호, 200866
처음에는 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disesase)
으로 오진되었다가 경험적 스테로이드 치료에 현저한 효과를
보인 증례5가 있는데, 임상 증상과 경과, 뇌척수액 14-3-3 단
백이 양성으로 검출된 점, 원인을 알 수 없었지만 스테로이드에
현저한 효과가 있었던 점이 본 증례와 유사하다. 본 증례에서
뇌척수액 14-3-3 단백이 양성 소견으로 나왔지만, 상기 단백
은 하시모토병이나 급성 뇌경색, 대사성 뇌병증 등에서도 양성
소견으로 나타날 수 있고 뉴런 소실을 반영하는 생체 지표(bio-
logical marker)이므로 임상 양상과 영상 소견을 고려하여 크
로이츠펠트-야콥병은 제외할 수 있었다.
스테로이드 치료에 현저한 호전을 보이는 뇌병증으로는 하시
모토 뇌병증 및 갑상선 질환과 관련된 뇌병증과 전압의존형칼
륨통로 항체와 연관된 비부수종양성 변연계뇌염이 있다. 두 질
환 모두 자가면역항체와 관련되어 있다고 여겨지고 그래서 스
테로이드의 효과가 뚜렷한 것으로 생각된다. 전압의존형칼륨통
로 항체와 연관된 비부수종양성 변연계뇌염은 병변이 비교적
변연계에 국한되어 비슷한 임상 증상과 영상 소견을 갖으며, 전
압의존형칼륨통로 항체가 혈청에서 검출되어야 진단되는 뚜렷
한 진단 기준이 있다. 그러나 하시모토 뇌병증에 대하여는 현재
여러 논란1,8이 있는 상태이다. 진단 기준의 하나인 항갑상선미
소항체가 하시모토 뇌병증뿐만 아니라 대부분의 자가면역질환
에서 공통적으로 보이는 항체라는 점이다. 이 항체는 부수종양
성 변연계뇌염(paraneoplastic limbic encephalitis)과 비부수
종양성 변연계뇌염(nonparaneoplastic limbic encephalitis)
에서 모두 검출된 적이 있으며, 정상인의 10% 정도에서 증가되
어 있고 연령이 증가할수록 수치가 증가되는 것으로 나타났다.
따라서 항갑상선미소항체가 병증을 유발하는 직접적인 원인이
아닐 가능성이 높다고 생각된다. 또한 쉐그렌 증후군(Sjӧgren
syndrome), 전신성홍반성난창(systemic lupus erythemaosus:
SLE), glutamic acid decarboxylase 자가항체와 연관된 소뇌
염등 자가면역질환과 연관되어 생긴 뇌병증에서 스테로이드 투여
시, 현저한 증상의 호전을 보인 경우가 있었고 최근에는 뇌 아
밀로이드 맥관병(cerebral amyloid angiopathy: CAA) 환자에
서 생긴 뇌병증이 스테로이드 치료에 반응을 보인 경우9와 항갑
상선항체가 증가되어 있는 MELAS 증후군 환자에서 스테로
이드 치료에 효과를 보인 증례10가 보고되고 있어, 자가면역
질환과 연관된 뇌병증이 의심되는 경우 스테로이드 치료에 효과
가 있을 수 있음을 보여준다.
항갑상선미소항체가 직접적인 원인이 아닐 가능성도 높고 하
시모토 뇌병증이 하시모토 갑상선염과의 직접적인 연관성도
찾기 어려우므로, 현재의 하시모토 뇌병증보다는 항갑상선 항
체의 유무에 관계없이 스테로이드 치료에 현저한 반응이 있으
면서 자가면역질환이 의심되는 뇌병증을 총칭해서 비혈관성 자
가면역성 염증성 뇌수막염(nonvasculitic autoimmune infla-
mmatory meningoencephalitis: NAIM)이라는 병명으로 하자
는 주장4,8이 제기되고 있다. 그러나 실제 기존의 하시모토 뇌병
증 환자 20명을 보고한 논문8에서 뇌막염이 보고되는 경우는 5
예에 불과하였고, 병인을 모르는 상태에서 유일하게 실험실 검
사로 확인할 수 있는 것이 항갑상선 항체의 증가이므로 잘못된
용어이나 병인과 직접적으로 연관된 다른 인자를 찾을 때까지
는 상기 병명을 사용하자는 주장1도 있다. 저자들은 본 증례에
서 뇌막을 이환했다는 임상 증상이 없고 뇌척수액 검사에서도
뚜렷한 염증이 있다고 할 수 없었기 때문에 본 증례를 NAIM이
아닌 스테로이드 반응성 뇌병증으로 명명하였다.
결론적으로 본 증례를 통하여 원인 미상인 뇌병증의 악화가
계속되면서 자가면역질환과 관련성이 의심되는 경우, 고농도의
스테로이드 치료가 효과적일 수 있음을 알 수 있었다.
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