“ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN CÓRDOBA …

ldquoENFERMEDADES MITOCONDRIALES

EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)

ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICOrdquo

TRABAJO INTEGRADOR FINAL

Para optar al grado de Especialista en Farmacia Hospitalaria

FARMACEacuteUTICA Y BIOQUIacuteMICA MARIacuteA EMILIA GAVELLI

Facultad de Ciencias Quiacutemicas Universidad Nacional de Coacuterdoba

Coacuterdoba 2013

Esta obra estaacute bajo una Licencia Creative Commons Atribucioacuten-No Comercial-Sin Obra Derivada 40 Internacional

Este documento se encuentra disponible en el Repositorio Digital de la Universidad Nacional de Coacuterdoba Argentina

httpsrduunceduar

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO

1

ESPECIALIZACIOacuteN EN FARMACIA HOSPITALARIA

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN

COacuteRDOBA (ARGENTINA)

ESTUDIO FAacuteRMACOEPIDEMIOLOacuteGICO

En pacientes que retiran medicamentos en el aacuterea de farmacia central del

Hospital Nacional de Cliacutenicas de la ciudad de Coacuterdoba Argentina

E COacuteRDOBA

ESCUELA DE POSGRADO

FACULTAD DE CIENCIAS QUIacuteMICAS

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COacuteRDOBA

TRIBUNAL EVALUADOR DEL TRABAJO INTEGRADOR FINAL

Coordinadora Dra Daniela Fontana

Docentes Dr Rubeacuten Manzo

DSP Ana Descalzo


2

AGRADECIMIENTOS

Ante todo quiero agradecer a mi compantildeera y amiga Carolina Bustos Fierro no solo

porque ha sido mi gran compantildeera en todo este tramo sino tambieacuten porque sin su

empuje no seacute si hubiera llegado a esta instancia ya que tal vez ni siquiera me hubiera

inscripto para realizar la especialidad debido a que despueacutes de varios antildeos de haber

dejado de cursar en la facultad sentiacutea que no iba a poder con tantas horas

Tambieacuten quiero agradecer a cuatro personas muy importantes en mi vida como son mi

marido Fernando y mis hijos Francisco Federico y Franco que me han tenido paciencia y

me han ayudado siempre para que pudiera cumplir con los requerimientos en tiempo y

forma relegando a veces algunos otros momentos a favor de mi estudio Gracias por

alentarme siempre y por su apoyo incondicional

A mis padres porque estuvieron y estaacuten siempre atentos a colaborar con lo que sea a fin

de aliviarme en mis tareas para que yo pueda cumplir con mis objetivos propuestos De

igual modo a mi suegra

A todos ellos porque han sabido tolerar mis momentos de desatencioacuten por estar dedicada

al estudio

A todos los docentes Mini Sonia a la Dra Mazzieri etc por todos los conocimientos y

el apoyo que me brindaron en todo momento y en especial a la Dra Daniela Fontana

con quien me ha sido maacutes que grato trabajar y de quien he recibido siempre palabras de

aliento maacutes allaacute de ensentildeanzas

Al CEMECO y en particular al Dr Norberto Guelbert por toda su colaboracioacuten

predisposicioacuten y paciencia ya que sin su aporte no hubiera sido posible la realizacioacuten de

mi trabajo

A todas mis compantildeeras de la especialidad por todos los momentos compartidos y por

todos los conocimientos intercambiados A todas mis compantildeeras de trabajo

Y por uacuteltimo pero no por eso menos importante a Dios por haberme dado la fuerza la

inteligenciahellipla vida y la posibilidad de llegar hoy a esta instancia


3

INDICE

ABREVIATURAS Y SIGLAS 5

PROacuteLOGO 7

RESUMEN 8

RESUMEN GRAacuteFICO 10

SUMMARY 11

CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN 13

11- LA MITOCONDRIA 13

111- Definicioacuten 13

112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias 13

113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias 14

114- Funcioacuten de las mitocondrias 16

115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias 16

12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM) 18

121- Definicioacuten de EM 18

122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas 19

123- Clasificacioacuten de las EM 21

124- Diagnoacutestico de EM 22

125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM 23

126- Tratamiento de las EM 25

CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS 29

21- PROBLEMA 29

22- OBJETIVOS 30

221- Objetivo general 30

222- Objetivos especiacuteficos 30

CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA 31

31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL CONTEXTO DE

LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA 31

32- TIPO DE ESTUDIO 32

33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO 33

34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN 33


4

35- REGISTRO O TOMA DE DATOS 34

36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL 35

37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN 37

CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 38

CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES 56

CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA 58

CAPIacuteTULO 7 ANEXOS 65

ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR 65

ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE 66

ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y PUBLICACIONES 70


5

ABREVIATURAS Y SIGLAS

ADNmt aacutecido desoxirribonucleacuteico mitocondrial

ADNn aacutecido desoxirribonucleacuteico nuclear

ADP adenosiacuten difosfato

AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco

ANAMED Departamento Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud

Puacuteblica de Chile

ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica

ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria

ARN aacutecido ribonucleacuteico

ATP adenosin trifosfato

ATPasa adenosiacuten trifosfato desfosforilasa enzimas que intervienen en la desfosforilacioacuten

del ATP en ADP

Ca+2 calcio ioacutenico

CEMECO Centro de Estudios de las Metabolopatias congeacutenitas de Coacuterdoba

CoQ coenzima Q 10

COX citocromo oxidasa

CP consultorios privados

EEUU Estados Unidos

EM enfermedades mitocondriales

EMA Agencia Europea de Medicamentos

ER enfermedades raras

EUM estudio de utilizacioacuten de medicamentos

Fadepof Federacioacuten Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes

FADH2 falviacuten adeniacuten deshidrogenasa


6

FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos

FF formulaciones farmaceacuteuticas

FRR fibras rasgadas rojas

Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras

GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED

HC historias cliacutenicas

HN hospital de Nintildeos

HNC hospital Nacional de Cliacutenicas

IFA ingrediente farmaceacuteutico activo

(I+D) investigacioacuten y desarrollo

ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile

LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados

MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like

MH medicamentos hueacuterfanos

MND medicamentos no disponibles

NADH nicotinamida deshidrogenasa

OMS Organizacioacuten mundial de la salud

Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa

PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro

sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute

QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol

SF servicio de farmacia

SNC sistema nervioso central

UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud


7

PROacuteLOGO

En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial

del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan

olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios

Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el

Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia

Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones

magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que

concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros

asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria

ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a

la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos

Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea

con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con

EM

Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son

atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos

farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia

de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico

sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el

paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo

Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de

disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen


8

RESUMEN

Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de

pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico

que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el

Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se

propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes

identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su

disponibilidad nacional e internacional

El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-

diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas

historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad

se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia

El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes

con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad

promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran

oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el

restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron

oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea

mitocondrial entre otros

Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los

pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos

vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles

(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10

Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto

permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como

medicamentos magistrales desde el SF del HNC


9

Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM

Disponibilidad nacional e internacional

IFA prescripto (ATC)

Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea

Ndeg pacientes

()

Paiacutes en el que estaacute disponible

Riboflavina (A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno

CoenzimaQ10 (C01EB09)

100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute

300mg24 hsoral Ninguno

Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute

300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia

Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos

Aacutecido Foacutelico (B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6) Todos

Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos

Otros (co-morbilidad)

Seguacuten caso 10 (59) Todos

Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)

Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con

EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los

tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el

punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas

Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles

farmacoepidemiologiacutea


10

RESUMEN GRAacuteFICO

Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina


11

Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)

Pharmacoepidemiological study

SUMMARY

This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial

diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city

of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the

ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the

demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its

dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina

and others reference countries were verified

A retrospective observational study was conducted A list of patients with a

presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between

April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using

the recipes received

This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with

MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years

and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country

The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II

mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers

The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not

available medicines in Argentina and some of them are not available in other

countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of

their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy

Department of HNC


12

Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability

IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability

Riboflavin (A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71) No

Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)

300mg24hsoral No (Yes Peru

Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes

Folic Acid (B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6) Yes

Multivitamins According to case 10 (59) Yes

Others (co-morbidity)

According to case 10 (59) Yes

Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)

Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about

patients with MD the results are important for designing future more exhaustive

surveillance studies

Key words mitochondrial disease non available medicines

pharmacoepidemiolgy


13

CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN

11- LA MITOCONDRIA

111- Definicioacuten

Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea

y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos

responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para

mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3

112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias

Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o

helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con

estructura homogeacutenea 1-3

Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula

eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero

de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600

mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en

flagelados 1-3


14

Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las

mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos

renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3

113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias

La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e

interna separadas por un espacio intermembranas

La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable

con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio

intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana

mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia

el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se

localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella

contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como

asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el

citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es

Figura 1 Estructura de la Mitocondria


15

impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una

propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la

fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos

multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4

Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones

Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ

oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH

II Succinato CoQ

oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0

Oxidacioacuten sustratos FADH2

dependientes

III QH2 citocromo C

oxidorreductasa 11 subunidades 1

Oxidacioacuten sustratos NADH

y FADH2 dependientes

IV Citocromo C

oxidasa (COX) 13 subunidades 3

Transfiere equivalentes

reductores del citocromo C

al oxiacutegeno molecular

V ATP sintetasa

2 subunidades

12-14 polipeacuteptidos

2

Convierte gradiente

transmembrana en energiacutea

(ADP ATP)

NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona

QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido

COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato


16

En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico

mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del

metabolismo oxidativo 1-4

114- Funcioacuten de las mitocondrias

La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular

mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado

sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)

Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten

intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las

principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden

provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son

claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la

supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se

deforman se fusionan 145

115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias

Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN

propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide

Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten

intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la

maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y

traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula

circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes

Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de

cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7

subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo

V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute

como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)

Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a


17

1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella

transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo

transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten

2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las

mitocondrias mezcladas junto con copias normales

3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de

ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres

situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y

heteroplasmia

4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su

buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de

copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce

como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles

los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)

5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de

mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del

ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn

6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna

de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera

correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se

ensamblan bien entre ellos

7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente

de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento

Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades

mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica

(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y

vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes

arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el

ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a

la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por


18

mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos

interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la

fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5

12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)

121- Definicioacuten de EM

Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de

manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o

bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como

resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un

fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2

En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la

ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el

sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo

energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la

biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso

la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas

completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave

riesgo 26-10

Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se

pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que

requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos

los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por

esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la

produccioacuten de ATP 125611

El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad

metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El


19

metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de

los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una

crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto

pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden

interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular

empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales

libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras

moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8

La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos

y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el

ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas

Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy

en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas

de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las

mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato

ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos

con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612

122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas

Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden

afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce

en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades

afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos

Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las

reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo

hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos

altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema

nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren

encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten

muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas


20

Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente

lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede

heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma

autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en

un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente

Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en

las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa

son mutaciones en el ADNn

Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM

pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del

ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el

transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas

por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble

de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la

replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en

la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena

respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se

mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute

A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el

incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros

Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial

condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se

presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de

las enfermedades metaboacutelicas

En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores

la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos

energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127


21

123- Clasificacioacuten de las EM

De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos

de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de

siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o

preconcebidos

Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas

de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas

geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a

pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos

cliacutenicos muy diversos y viceversa

Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada

expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres

categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una

mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes

que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-

Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con

episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros

Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se

encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo

afectado 11

Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede

dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida

encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas

demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida

miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12

En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente

exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La

variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades

precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que

presenten 7


22

Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son

extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son

graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la

calidad de vida de algunos pacientes 11

124- Diagnoacutestico de EM

El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un

trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas

neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares

crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea

perifeacuterica 145

Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas

ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden

modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM

puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios

factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los

complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los

resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable

posible o descartar la enfermedad 15

El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial

puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores

1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el

anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto

metaboacutelico

2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de

resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones

se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del

metabolismo energeacutetico

El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen

exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de


23

los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y

genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen

oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos

complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada

cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico

cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio

en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo

esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es

patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras

pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa

nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al

diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia

electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas

yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para

estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la

deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos

(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios

bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u

otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215

Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una

larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos

especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente

125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM

La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue

realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron

reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un

diagnoacutestico precoz 4

Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial

se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las

primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de


24

mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado

lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo

esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las

encefalopatiacuteas mitocondriales 16

La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo

desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma

humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular

(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999

restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que

todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples

intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos

de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el

nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8

A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser

responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado

estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones

son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias

musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones

en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial

para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos

para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de

muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera

Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas

pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es

desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es

de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios

epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten

general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades

raras (ER) 17-23

Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes

(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen

ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que


25

no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La

Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya

que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -

11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese

liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17

410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten

Europea20

La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en

el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades

graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24

En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses

con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado

asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute

en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER

(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin

fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven

con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de

Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas

asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en

la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley

nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean

incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio

126- Tratamiento de las EM

Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de

interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico

establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de

modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes

farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no

hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los

siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029


26

La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la

cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la

acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las

vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones

quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las

ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo

como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos

quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de

la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado

que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena

respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen

como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas

las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y

los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos

no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es

por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente

probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias

pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos

adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y

dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como

antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se

utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma

parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o

vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la

biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el

aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como

antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de

cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la

creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea

en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la

cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529

Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30


27

Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen

estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y

seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos

beneficios sean poco previsibles 31

La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente

dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla

general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al

tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias

el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute

comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo

que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es

evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser

beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede

ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la

mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes

puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por

el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente

Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares

para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la

terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429

En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que

estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la

base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando

situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una

acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante

ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden

presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de

algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten

oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los

barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos

Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea

de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante


28

periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento

encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra

parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse

progresivamente 3133

Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los

aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta

de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos

apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de

disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos

(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que

para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de

llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios

epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta

de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35

Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios

para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)


29

CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS

21- PROBLEMA

En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes

afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios

farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del

Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se

detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a

la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten

adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional

de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de

medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM

El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea

adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)

contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70

productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para

brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del

HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un

paciente en particular


30

Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos

generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones

sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en

cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier

problema sanitario a abordar

Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una

investigacioacuten de campo local

Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de

la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de

referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten

Europea

22- OBJETIVOS

221- Objetivo general

Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos

utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad

de Coacuterdoba

222- Objetivos especiacuteficos

Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento

farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran

medicamentos en el SF del HNC

Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con

EM y los tratamientos que reciben

Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia


31

CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA

31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL

CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA

La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado

proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el

impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten

de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de

los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42

Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la

farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de

utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen

como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de

medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias

meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la

finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la

atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos

Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la

cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso

por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43


32

Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten

sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un

momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros

asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)

son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados

al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con

profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43

32- TIPO DE ESTUDIO

Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones

una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos

documental de campo o experimental 3841

Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de

fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier

especie

Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de

entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el

propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio

Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la

realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute

poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional

realizada por el investigador

Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado

estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841

Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis

Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas

En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la

identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los

estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si


33

existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser

prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa

posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante

estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia

etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del

efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles

factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de

utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841

Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos

en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo

retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en

forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades

Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima

Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)

33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO

Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de

partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25

pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos

magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos

correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de

estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y

contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la

informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de

EM

34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN

Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar

representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y

medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o


34

una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un

muestreo

Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un

muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e

intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a

ellos4445

Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico

definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto

cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos

del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y

del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17

individuos

35- REGISTRO O TOMA DE DATOS

Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se

disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de

datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes

variables a estudiar

Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la

edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la

procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)

Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos

familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas

realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final

Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del

ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de

administracioacuten e indicaciones

Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo


35

Observaciones que fueron consideradas de importancia

ID DIAGNOS

TICO

MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE

DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES

E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo

de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de

muacutesculo

Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos

36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL

La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a

cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de

cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto

por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la

disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en

primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes

mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de

Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)


36

Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT

r

Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por

ANMAT

Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por

un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48


37

disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en

forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados

Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC

En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de

disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional

Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias

reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la

Unioacuten Europea55

37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN

La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se

calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de

frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007


38

CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN

El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que

deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y

farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha

registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por

el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de

los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten

prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la

prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de

disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se

dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero

solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja

prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar

que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la

literatura internacional 345759

Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y

7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un

amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)


39

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad

Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()

0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)

Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial

Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la

provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior

(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa

de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran

oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten

puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja

prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a

trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten

frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759

En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares

relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea

ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute

historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a

trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron

-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre

hipoacusia unilateral


40

-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos

autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos

-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye

hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que

sufrioacute convulsiones febriles

-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral

Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares

Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se

registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis

palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)

y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten

descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558

Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran

una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes

cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea

ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera

cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de

crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas

41

624

29

trastornos neuroloacutegicos y motrices

fiebre reumaacutetica

sin antecedentes

sin datos


41

acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado

con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632

Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos

La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas

patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea

mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica

(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM

no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)

71

1218

5347

126


42

Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos

Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca

como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos

Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten

de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para

evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la

biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se

expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea

mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR

(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo

patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los

cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias

(Graacutefico 2)

Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden

presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han

podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero

de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea

bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo

fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares

46

18

12

12

6

6

oftalmoplejiacutea progresiva

glutaacutericoaciduria tipo II

encefalomiopatiacutea mitocondrial

miopatiacutea mitocondrial

acidosis metaboacutelica

sin definir


43

diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la

intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y

molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado

momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660

A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos

no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no

cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo

tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el

enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes

Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en

realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si

bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12

antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25

antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)

Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM

Rango de edades

(antildeos)

Ndeg de pacientes () con

siacutentomas


diagnoacutestico confirmado

0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)

Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial

A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los

pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico


44

definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los

siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)

Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo

Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten

de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de

enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o

disminuir complicaciones posteriores3260

Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes

con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10

la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos

En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento

3 meses a 1 antildeo

1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos

sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45

Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados

IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento

dosis frecuencia viacutea

Ndeg de pacientes ()

Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)

Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral

300mg24hsoral

10 (59)

Carnitina (A16AA01) 50mg-

1g681224hsoral

4 (24)

Aacutecido Foacutelico

(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)

Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)

Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)

Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital

gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro


A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos

del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de

tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415

Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias

suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse

disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside


46

en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En

contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases

bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen

limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531

Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de

lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se

pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en

relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se

describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse

sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea

reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la

consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como

adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la

mejoriacutea a un faacutermaco en particular

Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros

empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para

patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia

enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para

trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con

afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de

insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron

convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina

gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas

respiratorias generalmente

En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica

recolectada de los pacientes estudiados

Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de

EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y

medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo

siguiente para cada medicamento


47

Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con

enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre

040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos

grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones

Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con

antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas

farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables

Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg

En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como

medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos

y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba

como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma

de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas

riboflavina 100mg y tiamina 500mg

Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2

presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50

mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten

vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo

granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16

Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o

en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en

comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones

variaban entre 002mg y 15mg

Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o

combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones

comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g

En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina


48

Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48

IFA Ndeg de Productos registrados

Composicioacuten del

medicamento

Concentracioacuten (mg)

Forma Farmaceacuteutica

Ndeg de Productos

Riboflavina 180 Combinada con enzimas

minerales yo vitaminas

007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32

Inyectables comprimidos

grageas caacutepsulas polvos granulados

soluciones

31

0 Monodroga - - 0

Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios

corticoides vitaminas yo

minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500

Comprimidos soluciones

grageas inyectables

4

1 Monodroga 100 Inyectable 1

Coenzima Q10

32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100

Comprimidos caacutepsulas polvo

granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15

Comprimidos caacutepsulas grageas

soluciones inyectables

48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41

Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000

Comprimidos soluciones inyectables

0

48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables

3

ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado

Vigentes a diciembre de 2011

Problemas de disponibilidad

En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)


49

De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas

prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en

Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg

y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona

con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos

interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes

con EM 4748

La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de

pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el

64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el

Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC

la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos

magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los

meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron

disponer de la medicacioacuten adecuada

Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos

estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con

medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los

profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes

avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se

observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento

farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria

o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se

mencionoacute de una ER 6162

Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico

hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una

solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las

buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y

terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las

formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente

individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten

prescripcioacuten facultativa


50

En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud

Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de

medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y

productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos

el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos

hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias

hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones

El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el

estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A

continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos

En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de

complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a

tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente

en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute

informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web

consultada

En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se

encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en

comprimidos de 300 mg

En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como

medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos

conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de

caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9

presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a

tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento

monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg

En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que

conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y

las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos


51

medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga

inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml

En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos

efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las

concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como

medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo

para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4

estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de

300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de

otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos

para uso oral no se encontraron concentraciones

En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto

a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga

en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como

polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina

existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los

otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como

jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten

En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para

coenzima Q10 ni para tiamina

En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para

riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente


52

Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina

RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos registrados


Medicamento



Brasil (ANVISA)

290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral

Bolivia (UNIMED)

0 - - -

Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos

3 Asociacioacuten sd


EEUU (FDA)

14 Asociacioacuten 14 Inyectable

Italia (AIFA)

5 Asociacioacuten sd sd

Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -

ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos


53

Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10

COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -

Chile (ISP) 6 sd sd Crema

3 Monodroga 30 Caacutepsulas

EEUU (FDA)

0 - - -

Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos

Peruacute (PERUDIS)

5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas

7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas

Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -

ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency

sd sin datos


54

Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina

TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica

Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas

comprimidos

inyectable

Bolivia (UNIMED) 0 - - -

Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd

5 Monodroga 10 Comprimidos

1 Monodroga 30 Inyectable

EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable


Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable



Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd

Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -

ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y

Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia

Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos

EMA European Medicines Agency sd sin datos


55

Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la

de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute

mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de

50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses

estudiados 47-55

Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos

medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de

disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de

ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la

riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de

keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un

medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la

encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67


56

CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES


EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los

que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que

pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones

locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio

farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a

cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y

cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados

Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos

vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y

300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al

confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses

consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y

composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto

permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos

magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico

necesario

En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se

observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al

mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto


57

muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia

farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo

interdisciplinario

Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las

proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al

respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de

otras provincias


58

CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Kleinsteuber K Loacutepez I Compromiso multisisteacutemico iquesty si fuera una enfermedad

mitocondrial Unidad de Neurologiacutea Pediaacutetrica y de Adolescentes Departamento de

Pediatriacutea Cliacutenica Las Condes Rev Med Clin Condes - 2006 17(1) 3 ndash 11

2 Rubio Gonzaacutelez T Verdecia Jarque M Las enfermedades mitocondriales un reto

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Disponible en httpwwwanvisagovbr

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53 AIFA Consultazione Farmaci Agencia Italiana del Faacutermaco Acceso 1de marzo

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54 PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Acceso 1 de


httpwwwdigemidminsagobpeaplicacionesPerudislistado-basp

55 EMA European Medicines Agency EUROPEAN UNION 2010 Acceso Diciembre

2011 Disponible en httpwwwemaeuropaeuema

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59 MEDICUSMUNDI Medicamentos y Desarrollo La realidad de los medicamentos un

viaje a rededor del mundo 2003 Pamplona

60 Garciacutea-Pentildeas JJ Autismo epilepsia y enfermedad mitocondrial puntos de

encuentro 8abr2008 Revista de Neurologiacutea 2008 Feb46(1) Acceso mayo 2012

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orbilidad122935788

61 Gonzaacutelez-Lamuntildeo D Garciacutea Fuentes M Enfermedades de base geneacutetica

Universidad de Cantabria Santander Anales del Sistema Sanitario de

Navarrav31supl2Pamplona2008 Acceso mayo 2012 Disponible en

scielophphtm

62 Garau Gomila M Barroso Peacuterez C Medicamentos hueacuterfanos y enfermedades raras

Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64

63 Buenas Praacutecticas de Preparacioacuten de Medicamentos Magistrales y Oficiales

Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT)

Ministerio de Salud de la Nacioacuten Secretariacutea de Poliacuteticas Regulacioacuten e Institutos

Buenos Aires Argentina (2005) Disponible

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64 Arias I Paradela A Concheiro Aacute Martinez R Regueira A Vila JL Farmacotecnia

formas farmaceacuteuticas no esteacuteriles Acceso septiembre 2011 Disponible en

httpwwwsefhesbibliotecavirtualfhtomo1cap271pdf

65 Herrero de Tejada A Guiacutea para el desarrollo de Servicios Farmaceacuteuticos

Hospitalarios Formulaciones Magistrales 12 de Octubre Madrid Espantildea Octubre

1997 httpwwwpahoorgspanishHspHSEdoc191pdf

66 FDA Food and Drug Administration The Orphan Drug Act 1983 EEUU Acceso

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67 EUROPEAN UNION Register of designated Orphan Medicinal Products Acceso 1

de marzo 2012 Disponible enhttpeceuropaeuhealthdocumentscommunity-

registerhtmlalforphreghtm


65

CAPIacuteTULO 7 ANEXOS

ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR

Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)

Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica

(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)


ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE

IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES

1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San

Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica

2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd

3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis

Riboflavina-carnitina-

tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4

Encefalomiopatiacutea

mitocondrial

Encefalomitocondriopatia

4 a 12 a 8 a Cruz del Eje

Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia



5 Glutaacutericoaciduria tipo II

Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala


coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo

6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba


tiamina-Coenzima Q

10-vitc-succinato de

sodio

si -

con

FRR

si sin ptosis palpebral sd

7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-

supradyn no si

hipo e hipertoniacutea-

temblores sd

8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-

aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd

9 Encefalomiopatiacutea

mitocondrial 9 m 11 a

10a

y 3m Coacuterdoba


berocca-memorex si si no

fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10

Glutaacutericoaciduria tipo II oacute

Deacuteficit Muacuteltiple de

Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y

3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin

11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores


coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR

si no ataxia-temblor-

ptosis palpebral sin

12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe


tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin

13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral-diplejia sd

14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10

si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos

E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las

mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia


70

ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y

PUBLICACIONES

ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES

(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D

Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso

Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social

gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis

Argentina

ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)

PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N

Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre

de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de

Rosario Rosario Santa Fe Argentina

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)

ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana

D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en

httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621

Esta obra estaacute bajo una Licencia Creative Commons Atribucioacuten-No Comercial-Sin Obra Derivada 40 Internacional

Este documento se encuentra disponible en el Repositorio Digital de la Universidad Nacional de Coacuterdoba Argentina

httpsrduunceduar


1







E COacuteRDOBA

ESCUELA DE POSGRADO






DSP Ana Descalzo


2

AGRADECIMIENTOS















al estudio







mi trabajo






3

INDICE


PROacuteLOGO 7

RESUMEN 8


SUMMARY 11
















21- PROBLEMA 29

22- OBJETIVOS 30










4












5













del ATP en ADP



CoQ coenzima Q 10



EEUU Estados Unidos








6


























7

PROacuteLOGO














EM










8

RESUMEN



























9





Ndeg pacientes

()























10




11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











1







E COacuteRDOBA

ESCUELA DE POSGRADO






DSP Ana Descalzo


2

AGRADECIMIENTOS















al estudio







mi trabajo






3

INDICE


PROacuteLOGO 7

RESUMEN 8


SUMMARY 11
















21- PROBLEMA 29

22- OBJETIVOS 30










4












5













del ATP en ADP



CoQ coenzima Q 10



EEUU Estados Unidos








6


























7

PROacuteLOGO














EM










8

RESUMEN



























9





Ndeg pacientes

()























10




11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











2

AGRADECIMIENTOS















al estudio







mi trabajo






3

INDICE


PROacuteLOGO 7

RESUMEN 8


SUMMARY 11
















21- PROBLEMA 29

22- OBJETIVOS 30










4












5













del ATP en ADP



CoQ coenzima Q 10



EEUU Estados Unidos








6


























7

PROacuteLOGO














EM










8

RESUMEN



























9





Ndeg pacientes

()























10




11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











3

INDICE


PROacuteLOGO 7

RESUMEN 8


SUMMARY 11
















21- PROBLEMA 29

22- OBJETIVOS 30










4












5













del ATP en ADP



CoQ coenzima Q 10



EEUU Estados Unidos








6


























7

PROacuteLOGO














EM










8

RESUMEN



























9





Ndeg pacientes

()























10




11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




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4












5













del ATP en ADP



CoQ coenzima Q 10



EEUU Estados Unidos








6


























7

PROacuteLOGO














EM










8

RESUMEN



























9





Ndeg pacientes

()























10




11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

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46
































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medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













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2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











5













del ATP en ADP



CoQ coenzima Q 10



EEUU Estados Unidos








6


























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PROacuteLOGO














EM










8

RESUMEN



























9





Ndeg pacientes

()























10




11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












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r


ANMAT




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38




















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0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















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sin antecedentes

sin datos


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71

1218

5347

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(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





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sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













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medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

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minerales

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4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



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0


3






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con EM 4748



























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consultada















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RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



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COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


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TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













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2011Disponible



























2008 P113-114




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Frecuentes (2011)






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2001




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England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


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2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


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Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

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hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

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palpebral

con Hnos tios

primos




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palpebral

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si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




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PROacuteLOGO














EM










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RESUMEN



























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Ndeg pacientes

()























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SUMMARY





















Department of HNC


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Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


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11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































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preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































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raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































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21- PROBLEMA


















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Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









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32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















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EM






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muestreo




ellos4445






individuos

















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ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












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r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















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624

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sin antecedentes

sin datos


41









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1218

5347

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(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































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medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

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0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



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80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



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0


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con EM 4748



























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consultada















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RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

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COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

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EEUU (FDA)

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Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

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sd sin datos


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TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






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estudiados 47-55










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necesario





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interdisciplinario




otras provincias


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2011Disponible



























2008 P113-114




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Frecuentes (2011)






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England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





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2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





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scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


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Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

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FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

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problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


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si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

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palpebral

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primos




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palpebral

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FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

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Ndeg pacientes

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SUMMARY





















Department of HNC


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Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


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11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


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Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























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heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










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preconcebidos















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perifeacuterica 145













metaboacutelico








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raras (ER) 17-23





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Europea20

























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21- PROBLEMA


















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Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









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32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






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ellos4445






individuos

















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ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

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DENTES



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r


ANMAT




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0 y 3 0 (0)

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12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

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sin antecedentes

sin datos


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(Graacutefico 2)







46

18

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Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











8

RESUMEN



























9





Ndeg pacientes

()























10




11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























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RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



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COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

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si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




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palpebral

con Hnos tios

primos


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FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


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FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




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Argentina











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Ndeg pacientes

()























10




11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






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con EM 4748



























50
















consultada















51
























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RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



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COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


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TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




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palpebral

con Hnos tios

primos


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si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


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con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




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SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























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RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


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Unioacuten Europea

(EMA)

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53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











11



SUMMARY





















Department of HNC


12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











12





Coenzyme Q10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24hsoral 10 (59)

No (Yes Peru)

No

Thiamine (A11DA01)

100mg8hsoral

4 (24)

No (Yes Peru)


Bolivia Italy)

Carnitine (A16AA01)

50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes











pharmacoepidemiolgy


13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











13


11- LA MITOCONDRIA














flagelados 1-3


14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

2 a 12 3 (18) 4 (24)

13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































47





























48




medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













59


2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











14


















15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














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39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

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44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

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300mg24hsoral

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1g681224hsoral

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46
































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medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

3- 5- 15 - 32



soluciones

31

0 Monodroga - - 0



minerales

0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500


grageas inyectables

4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






49







con EM 4748



























50
















consultada















51
























52


RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


54


TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













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2011Disponible



























2008 P113-114




60


























Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













63





2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

marathon antiox-

si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




70


PUBLICACIONES






Argentina











15






Complejo Nombre

Constituyentes

codificados

ADNmt

Accioacuten

I NADH-CoQ


II Succinato CoQ



dependientes

III QH2 citocromo C




IV Citocromo C





V ATP sintetasa

2 subunidades


2

Convierte gradiente


(ADP ATP)





16






























17









heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























21





preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








23
































24





























raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































28


















29


21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















32








32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






34


muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












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r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

4 y 11 5 (29)

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26 y 40 7 (41)

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40



















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624

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sin antecedentes

sin datos


41









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1218

5347

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42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


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41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

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45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

(C01EB09)

100mg8hsoral

300mg24 hsoral

11 (64)


300mg24hsoral

10 (59)


1g681224hsoral

4 (24)


(B03BB01)

1mg24hsoral 1 (6)













46
































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medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

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31

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4


Coenzima Q10



granulado

1


Acido Foacutelico

190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-

75-10- 15



48

80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000



41



0


3






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con EM 4748



























50
















consultada















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RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



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COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

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Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -


sd sin datos


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TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


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2006 pag309-328













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2011Disponible



























2008 P113-114




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Frecuentes (2011)






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2001




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England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













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2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




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Farm Hosp 2001 25(6)373-5


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Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

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FRR si no

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4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

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diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

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hipotonia global-

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agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

con

FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

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primos




si -

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FRR

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palpebral

con Hnos tios

primos


si -

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FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos


si -

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FRR

si no fatiga-ptosis

palpebral

con Hnos tios

primos




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heteroplasmia























18


















riesgo 26-10










19































20





























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preconcebidos















afectado 11










presenten 7


22










perifeacuterica 145













metaboacutelico








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raras (ER) 17-23





25







Europea20

























26


































27


































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21- PROBLEMA


















30











Europea

22- OBJETIVOS




de Coacuterdoba









31





















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32- TIPO DE ESTUDIO






especie
















33
























EM






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muestreo




ellos4445






individuos

















35


ID DIAGNOS

TICO


DENCIA

TRATA

MIENTO

B AM C SINTO

MAS

ANTECE

DENTES



muacutesculo












36


r


ANMAT




37














38




















39



0 y 3 0 (0)

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12 y 25 2 (12)

26 y 40 7 (41)

41 y 60 3 (18)



















40



















41

624

29



sin antecedentes

sin datos


41









71

1218

5347

126


42













(Graacutefico 2)







46

18

12

12

6

6






sin definir


43
















Rango de edades

(antildeos)


siacutentomas



0 a 1 6 (35) 1 (6)

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13 a 25 5 (29) 2 (12)

26 a 40 2 (12) 5 (29)

41 a 60 1 (6) 3 (18)





44














sin diagnostico

1=6

6=35

5=29

3=18

2=12


45


IFA prescripto

(ATC)44

Pautas de

tratamiento



Riboflavina

(A11HA04)

50mg6812hsoral 12 (71)

CoenzimaQ10

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11 (64)


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1g681224hsoral

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46
































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medicamento



Ndeg de Productos



007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -

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31

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4


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1


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48

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41



0


3






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con EM 4748



























50
















consultada















51
























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RIBOFLAVINA

PAIS (Agencia

reguladora)



Medicamento



Brasil (ANVISA)


Bolivia (UNIMED)

0 - - -




EEUU (FDA)


Italia (AIFA)


Peruacute (PERUDIS)


Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -



53


COENZIMA Q10

PAIS (Agencia

reguladora)



medicamento



Brasil (ANVISA)

0 - - -

Bolivia (UNIMED)

0 - - -



EEUU (FDA)

0 - - -


Peruacute (PERUDIS)



Unioacuten Europea

(EMA)

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sd sin datos


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TIAMINA

PAIS (Agencia

reguladora)

Ndeg de Productos

registrados

Composicioacuten

del

medicamento

Concentracioacuten

(mg)

Forma

Farmaceacuteutica


comprimidos

inyectable











Unioacuten Europea

(EMA)

0 - - -






55





estudiados 47-55










56


















necesario





57



interdisciplinario




otras provincias


58









2006 pag309-328













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2011Disponible



























2008 P113-114




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Frecuentes (2011)






61















24(1)123-













2001




62


England 2008







Madrid


(Argentina) 2004





Disponible en


tm













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2012 Disponible en













Exp Med Biol (2010) 686223-50





Disponible en


orbilidad122935788




scielophphtm


Farm Hosp 2001 25(6)373-5


64


















65










Juan

Riboflavina

Coenzima Q10

Redoxon

Zetrum

si - sin

FRR si no

fatiga-

hiporreflexia

osteotendinosa

con Hno Fiebre

reumatica




tiamina-redoxon-

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si - sin

FRR si no

fatiga-ptosis

palpebral sin

4


mitocondrial



Catamarca


tiamina-protavita-

levde cerveza

si si

ataxia-temblores-

problemas en la

diccion

conretraso

autismo ataxia






coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayamineral

no Si

hipotonia global-

rintildeones

agrandados

con hno

Metabolo



tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR



supradyn no si


temblores sd





10a

y 3m Coacuterdoba



fatiga-hipo e

hiperreflexia

osteotendinosa-

espastismo

con hno

Convulsiones

hipoacusia



10



Deshidrogenasa

9 m 4 a 3a y




coenzima Q10-

redoxon-marathon-

dayami

si -

con

FRR





tiamina-Coenzima Q


sodio

si -

con

FRR

no fatiga-ptosis

palpebral sin


FRR si no

fatiga-ptosis



si -

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FRR

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palpebral

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primos




si -

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FRR

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con Hnos tios

primos


si -

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primos


si -

con

FRR

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