Encefalita- Cauzele encefalitelor sunt mai ales infectioase si cu precadere virale. Virusurile rabiei si herpesului pot provoca o polioencefalita, in timp ce o leucoencefalita poate constitui o complicatie a rujeolei, oreionului, gripei, mononucleozei infectioase. Unele encefalite cu arbovirusuri sunt transmise fie prin tantari (encefalita japoneza), fie prin capuse (encefalita de taiga).

Encefalita herpetica este cea mai frecventa printre encefalitele virale primare sporadice. Spontana, encefalita herpetica este cel mai frecvent mortala. Daca nu se ea in consideratie encefalita herpetica neonatala, care se datoreaza virusului herpetic de tipul II, encefalitele herpetice ale adultului si copilului sunt provocate de virusul de tipul I, responsabil de infectiile sferei bucale. Ea poate fi consecinta unei primo-infectii sau a reactivarii virusului. Afectiunea primordiala a sistemului limbic a dus la presupunerea, ca virusul ar putea afecta creierul pe cale olfactiva. O alta ipoteza se bazeaza pe frecventa, cu care virusul herpetic de tipul I este depistat in ganglionul Gasser in cursul unor autopsii sistematice; encefalita herpetica ar putea rezulta din reactivarea acestui virus, prezent in stare latenta.

Anatomie patologica

In regiunile afectate, creierul este moale, edematos cu mici focare hemoragice. Tumefierea cerebrala poate fi responsabila de angajarea temporala, ce sta la originea hemoragilor secundare in trunchiul cerebral. Leziunile sunt localizate predominant in lobul temporal si in special in regiunile hipocampului, insulei, fetei orbitale a lobului frontal, circonvolutiunii cingulare. Ele sunt de obicei bilaterale, dar deseori asimetrice. Histologic, leziunile asociaza plagi de necroza, focare hemoragice, infiltrate inflamatorii perivasculare, focare microgliale, alterari ale neuronilor cu aspect de neuronofagie. Incluziunile intranucleare sunt deseori evidentiate in neuroni si celulele gliale. Microscopia electronica permite de a observa particulele virale, dar natura herpetica a encefalitei nu poate fi afirmata cu toata certitudineadecat prin imunofluorescenta sau cultura.

Semne si simptome

Febra este practic constanta in encefalita herpetica. Cefaleea este un semn precoce frecvent. Modificarile comportamentului trebuie sa atentioneze: bolnavii seamana sa fie bizari pentru cei din jur, ei seamana sa aiba confuzie, deseori sunt decelate tulburari de memorie. In plus este important de a nu scapa cu vederea un element afazic de mare valoare din considerentele ca el atrage atentia asupra lobului temporal.

Crizele de epilepsie sunt frecvente in encefalita herpetica: poate fi vorba de crize generalizate de tip grand mal sau de crize focale, si trebuie in special de atras atentia asupra crizelor temporale, ce pot lua aspectul crizelor olfactive, auditive sau crize psiho-motorii.

In fond, tabloul este mai mult sau mai putin evocator. In unele cazuri se noteaza un tablou clinic nespecific de encefalita, asociind o stare febrila, o alterare a constientei, un element de confuzie, crize convulsive generalizate sau partiale. De altfel, etiologia herpetica poate fi suspectata in baza sindromului amnestic pronuntat sau a semnelor de localizare temporala predominanta(afazie, crize temporale).

Evolutie

Evolutia spontana a encefalitei herpetice cel mai frecvent este severa, deoarece cauzeaza moartea in 70% cazuri, cel mai frecvent in primele saptamani de evolutie, pe fond de o coma cu angajare temporala, dar uneori uneori retardata la pacientii ce supravietuiesc intr-o stare vegetativa mai mult sau mai putin pronuntata. Totusi, practica biopsiei cerebrale a demonstrat, ca encefalitele herpetice autentice pot avea o evolutie relativ favorabila. Dar, totusi, in majoritatea cazurilor supravietuirea este obtinuta numai cu pretul sechelelor severe, in special sub forma unui sindrom amnestic, a unei afazii sau a tulburarilor de comportament.

Investigatii

Un lichid cefalo-rahidian normal la debut nu elimina diagnosticul, totusi in marea majoritate a cazurilor, LCR este anormal chiar la prima punctie lombara. Exista o hipercitoza moderata cu predominanta limfocitara, cu posibilitatea predominarii polinuclearelor la debut. Proteinorahia este crescuta, dar cel mai frecvent mai joasa de 1 g/l. Glicorahia este de regula normala.

PCR-ul permite de a evidentia prezenta ADN-ului viral.

Electroencefalograma este constant anormala. Fara a fi specifica, unele aspecte sunt evocatorii: anomalii focalizate in regiunea temporala sau frontala, in special luand aspectul de varfuri lente sau unde lente cu malul abrupt, repetandu-se cu frecventa de 1-2 pe secunda.

Tomografia computerizata demonstreaza leziuni constituite dintr-o hipodensitate mai mult sau mai putin raspandita, deseori cu acumularea contrastului si efect de masa. Topografia leziunilor este mai caracteristica decat aspectul lor, interesand de obicei lobii temporali bilateral, regiunile insulare si fronto-orbitare.

Rezonanta magnetica nucleara este semnificativa in stadiile mai precoce (din ziua a 2-a) si mai fidela, demonstrand leziuni sub forma de zone de hipersemnal, interesand cortexul si substanta alba in regiunile temporale interne si frontale inferioare.

Biopsia cerebrala permite de a stabili cert diagnosticul in faza initiala a bolii. Elementul esential este evidentierea virusului prin microscopie electronica si imunofluorescenta, rezultatele carora sunt obtinute timp de cateva ore.

Alte metodi sunt utilizate: culturi din LCR; cresterea nivelului de anticorpi in ser si in lichid, acest raport fiind inferior sau egal cu 20 in encefalitele herpetice; dozarea interferonului in LCR si PCR in lichidul cefalo-rahidian.

Tratament

Din 1984, aciclovirul a substituit vidarabina. Este prescris in doza de 30 mg/kg/zi timp de 10 zile in perfuzie. Mortalitatea este redusa la 20%, reluarea activitatilor normale dupa luna a 6-a este obtinuta in mai mult de jumatate de cazuri. Precocitatea tratamentului este esentiala. Este logic de a institui tratamentul din momentul, cand este suspectat diagnosticul in baza datelor clinice,a examenului LCR, EEG si scaner, toleranta aciclovirului fiind excelenta.

Eficacitatea tratamentului etiologic nu trebuie sa diminuie importanta tratamentului simptomatic si in particular lupta contra edemului cerebral cu manitol si corticosteroizi, care pot avea o indicatie vitala, daca exista primejdia angajarii cerebrale.

Герпетический энцефалит - острое поражение головного мозга, вызываемое вирусом простого герпеса,

чаще типа 1 (ВПГ-1), реже типа 2 (ВПГ-2). Большинство исследователей рассматривают его как осложнение

герпетической инфекции. 

Сезонные колебания герпетическому энцефалиту не свойственны. Два пика заболеваемости приходятся на 5-

30 лет и возраст старше 50 лет. Более чем в 95% случаев возбудителем герпетического энцефалита служит

вирус простого герпеса типа 1. 

Что провоцирует Герпетический энцефалит :

Возбудитель относится к семейству герпеса (Herpes viridae).E это семейство входят также вирусы

ветряной оспы, опоясывающего лишая, цитомегаловирусы и возбудитель инфекционного мононуклеоза.

Содержит ДНК, размеры вириона 100-160 нм. Вирусный геном упакован в капсид правильной формы,

состоящий из 162 капсомеров. Вирус покрыт липидсодержащей оболочкой. Размножается внутриклеточно,

образуя внутриядерные включения. Проникновение вируса в некоторые клетки (например, в нейроны) не

сопровождается репликацией вируса и гибелью клетки. Наоборот, клетка оказывает угнетающее влияние и

вирус переходит в состояние латенции. Через некоторое время может происходить реактивация, что

обусловливает переход латентных форм инфекции в манифестные. По антигенной структуре вирусы

простого герпеса подразделяются на два типа. Геномы вирусов 1 и 2-го типа на 50% гомологичны. Вирус 1-

го типа обусловливает преимущественно поражение респираторных органов. С вирусом простого герпеса

2-го типа связано возникновение генитального герпеса и генерализованная инфекция новорожденных. 

Эпидемиология. Герпетический энцефалит составляет 11,5% среди острых энцефалитов. Заболевают

чаще дети младшего возраста. Заболеваемость спорадическая, некоторые исследователи указывают на

увеличение ее весной. Инфекция может передаваться капельным и контактным путем.

Патогенез (что происходит?) во время Герпетического энцефалита :

Патогенез заболевания герпетическим энцефалитом неоднороден. У детей и молодых людей в форме

энцефалита может протекать первичный герпес. При этом вирус герпетического энцефалита, по-

видимому, попадает в ЦНС со слизистой носа, транспортируясь по аксонам обонятельных нейронов в

обонятельную луковицу. Однако большинство взрослых больных, страдающих герпетическим

энцефалитом, либо имеют герпес в анамнезе, либо серопозитивны в отношении вируса простого герпеса

типа 1. Приблизительно у 25% больных герпетическим энцефалитом в слизистой ротоглотки и ткани

головного мозга обнаруживают разные штаммы вируса. В этих случаях энцефалит обусловлен повторным

заражением иным штаммом вируса простого герпеса типа 1 с проникновением возбудителя в ЦНС. 

Для объяснения причин энцефалита в тех случаях, когда в слизистой ротоглотки и ткани головного мозга

обнаруживают один и тот же штамм вируса, предложено две гипотезы. 

Согласно первой, реактивация вируса герпетического энцефалита в тройничном или вегетативных

ганглиях сопровождается его распространением в ЦНС по нервам, иннервирующим среднюю черепную

ямку. Согласно второй, вирус длительное время покоится в латентном состоянии непосредственно в ЦНС,

где и реактивируется. Во всяком случае, с помощью олигонуклеотидных зондов ДНК вируса простого

герпеса была обнаружена в ткани головного мозга взрослых людей, умерших не от герпеса. 

Симптомы Герпетического энцефалита :

Кроме типичного некротического энцефалита выделяют псевдотуморозную и стволовую форму. Описаны

также энцефаломиелиты и генерализованная герпетическая инфекция с преимущественным поражением

ЦНС. 

Характерная триада герпетического энцефалита - острое лихорадочное начало, развитие судорог

джексоновского типа и нарушение сознания, развивающиеся обычно после кратковременной

респираторной инфекции. Иногда внезапное развитие судорог и потеря сознания предшествуют

лихорадке. Очаговые проявления встречаются в виде парезов глазодвигательных нервов, гемипарезов и

различных афазий. В первые 3-5 дней заболевания состав спинномозговой жидкости может быть

нормальным. В дальнейшем обнаруживаются лимфоцитарный плеоцитоз (30-400 х 109/л) и повышенное

содержание белка (до 1,32 г/л). В крови выявляется лейкоцитоз (до 20 х 109/л) с палочкоядерным сдвигом,

лимфопенией и высокой СОЭ. Коматозное состояние - неблагоприятный прогностический признак.

Летальность до применения противогерпетических химиопрепаратов достигала 70-75%, в настоящее

время составляет 20-25%. Высок удельный вес остаточных явлений в виде судорожных припадков, стойких

интеллектуальных нарушений стационарного и прогрессирующего характера. У грудных детей

развиваются также гидроцефалия и декортикация головного мозга. Клинический диагноз верифицируется

вирусологическими и иммунологическими исследованиями, направленными на обнаружение антигена ВПГ

и специфических антител, в том числе иммуноглобулинов класса J в сыворотке крови и спинномозговой

жидкости. 

Диагностика Герпетического энцефалита :

Отличить герпетический энцефалит от других вирусных энцефалитов и иных очаговых инфекционных и

неинфекционных заболеваний ЦНС непросто. Самый чувствительный неинвазивный метод ранней

диагностики - выявление ДНК вируса простого герпеса в спинномозговой жидкости с помощью ПЦР. Титр

антител к вирусу простого герпеса и в спинномозговой жидкости, и в сыворотке при герпетическом

энцефалите, как правило, повышается, но это редко происходит в первые 10 сут заболевания. Поэтому

серологические методы пригодны только для ретроспективного подтверждения диагноза. Биопсия

позволяет выявить антигены и ДНК вируса простого герпеса в ткани головного мозга и выделить из нее

вирус в культуре клеток. Это высокочувствительный метод, сопряженный с низкой частотой осложнений.

Кроме того, биопсия головного мозга дает возможность диагностировать и другие излечимые энцефалиты.

Лечение Герпетического энцефалита :

Пациентов, страдающих герпетическим энцефалитом, госпитализируют в палаты интенсивной терапии в

связи с опасностью дыхательных расстройств и дисфагии. Широко используется противовирусный

химиопрепарат ацикловир (зовиракс, виролекс) в таблетках и ампулах, который при коматозных

состояниях назначается по 10-15 мг/кг на одно введение каждые 8 часов. Курс лечения - 7-12 дней.

Одновременно назначают интерфероны и иммуномодуляторы, а также кортикостероиды (дексаметазон

либо дексазон, 1-2 мг/кг каждые 6 часов). Курс лечения - 6-8 дней.

Профилактика Герпетического энцефалита :

Для предупреждения воздушно-капельного распространения инфекции следует проводить комплекс

мероприятий как при ОРЗ. Соблюдать меры предосторожности для профилактики инфицирования

новорожденных. Для предупреждения генитального герпеса используют презервативы, но при наличии

высыпаний этого может оказаться недостаточно. Разрабатывается убитая вакцина для профилактики

рецидивов герпетической инфекции. Эффективность ее еще недостаточно изучена.

ЧТО ТАКОЕ ЭНЦЕФАЛИТ, ВЫЗВАННЫЙ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

 

Герпептический энцефалит является тяжелым вирусным инфицированием центральной нервной системы, у взрослых обычно локализующийся в височных и лобных долях. Обычно становится причиной напоминающего грипп заболевания с головной болью, гипертермией с последующим возникновением судорог, когнитивных отклонений, поведенческих нарушений, локальных неврологических симптомов.

 

 

ПОЧЕМУ ДИАГНОЗ ЧАСТО ОСТАЕТСЯ НЕ УСТАНОВЛЕННЫМ

 

Клиника энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, колеблется от пациента к пациенту. Продромальный синдром может отсутствовать; когнитивные отклонения могут быть слабо выраженными; локальные неврологические симптомы могут ошибочно интерпретироваться как проявления инсульта; судороги могут оцениваться как симптомы эпилепсии, когнитивные отклонения – неспецифического делирия, поведенческие нарушения – психиатрического заболевания. Клиницист может негативно воспринимать идею инвазивного исследования до более отчетливо вызревшей версии вирусного энцефалита. Недавно выполненный анализ 16 опубликованных случаев в интервале времени 1993–2005 гг. выявил некоторый период отсрочки в выполнении исследования спинномозговой жидкости. Даже при выполнении исследования на ранних этапах развития заболевания результаты могут быть ложно отрицательны: цитоз ликвора находится в пределах нормы в 5–10% случаев, особенно у детей; компьютерная томография на протяжении первой недели заболевания выявляет нормальные данные у трети пациентов; ядерно-магнитный резонанс в пределах нормы в 10% случаев; исходно результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) ликвора могут дать отрицательный результат.

 

ЗНАЧЕНИЕ

 

Энцефалит, вызываемый вирусом простого герпеса, встречается не часто, но при условии отсутствия в лечении ацикловира или назначении его с отсрочкой во времени сопровождается большой летальностью и большим количеством осложнения. Ацикловир подавляет репликацию

вируса и предотвращает прогрессирование заболевания в пределах головного мозга, уменьшает летальность с 70% и более у пациентов без лечения до 19%. Наиболее значимыми последствиями отсрочки в назначении лечения являются нейропсихические нарушения и амнезия в связи с локальным вовлечением в процесс лимбической системы.

 

 

КАК ЧАСТО ВСТРЕЧАЕТСЯ ГЕРПЕТИЧЕСКИЙ ЭНЦЕФАЛИТ

 

Простой герпес является наиболее частой из выявляемых причин инфекционного энцефалита в соответствии с результатами исследований в Великобритании. Он является причиной 5–10% всех случаев энцефалита в миру. Ежегодная частота энцефалита, вызываемого вирусом простого герпеса, в общей популяции составляет 0,2–0,4/100000. Поражает всех людей вне зависимости от возраста. Сезонные колебания отсутствуют. Встречается во всех возрастных группах, но чаще всего – у детей и пожилых: примерно 33% из всех пациентов приходится на людей в возрасте менее 20 лет, 50% - старше 50 лет. Из двух типов вируса простого герпеса (HSV-1, HSV-2) энцефалаит, вызываемый HSV-1, чаще встречается у взрослых, HSV-2 – новорожденных и младенцев. Другими вирусами, вызывающими энцефалит, являются вирус ветряной оспы, Эпштейн-Барр вирус, цитомегаловирус, вирусы герпеса человека 6 и 7.

 

 

КАК ДИАГНОСТИРУЕТСЯ ГЕРПЕТИЧЕСКИЙ ЭНЦЕФАЛИТ

 

КЛИНИКА

 

Обычно имеет место продромальный период, в течение которого развиваются недомогание, гипертермия (90%), головная боль (81%), тошнота и рвота (46%). Он длится несколько дней. Симптомы, вызывающие подозрение в отношении энцефалита:

- прогрессирующее нарушение поведения (71%),

- признаки локальной эпилепсии (71%), такие как обонятельные галлюцинации, периодические нарушения сознания,

- локальные неврологические симптомы (33%), такие как односторонний паралич,

- когнитивные проблемы (24%), такие как сложности в подыскании необходимых слов, нарушение памяти, спутанность сознания.

 

ИССЛЕДОВАНИЯ

 

При подозрении энцефалита, вызываемого вирусом простого герпеса, необходимо выполнение методов визуализации головного мозга (по возможности, ядерно-магнитный резонанс, при невозможности – компьютерная томография) и анализ спинномозговой жидкости (при отсутствии противопоказаний, таких как эффект плюс ткань или коагулопатия). Исследования следует выполнить в порядке неотложной помощи. Ядерно-магнитный резонанс – метод визуализации выбора, нарушения регистрируются в 90% случаев. Визуализация головного мозга помогает обосновать диагноз герпетического энцефалита и исключить противопоказания для люмбальной пункции. При этом обычно выявляются односторонние или асимметричные усиленные сигналы в височных долях, инсулярной области коры, орбитальной поверхности лобных долей. Эти отклонения неспецифичны для герпеса. Дифференциальный диагноз включает другие причины лимбического энцефалита (такие как паранеопластический, аутоиммунный лимбический энцефалит), глиоматоз головного мозга (редко встречаемая опухоль головного мозга), ишемия средней мозговой артерии, последствия эпилептического статуса.  

При анализе ликвора обычно выявляется повышенное количество лимфоцитов (10 – 500 * 106/л, в среднем 100 * 106/л), иногда в эритроцитами с или без ксантохромии, отражающей геморрагический характер энцефалита, умеренно повышенное количество белка, нормальную или умеренно сниженную концентрацию глюкозы. Диагноз энцефалита, вызываемого вирусом

простого герпеса, подтверждается выявлением нуклеиновых кислот вируса в ликворе с помощью ПЦР. Метод обладает чувствительностью 96–98%, специфичностью 95–98%, исключил потребность в биопсии головного мозга. Остается положительным минимум в течение 5–7 сут после начала противовирусной терапии. На ранних этапах заболевания ДНК вируса могут не обнаруживаться, в таких случаях повторное применение ПЦР ликвора через 3–7 сут позволяет установить диагноз. 

Электроэнцефалография при диагностике герпетического энцефалита обладает высокой чувствительностью (84%), но низкой специфичностью (32%). Но она может оказать помощь для выявления неконвульсивной судорожной активности, когда можно получить положительный эффект от противосудорожной терапии.

 

 

ЛЕЧЕНИЕ ГЕРПЕТИЧЕСКОГО ЭНЦЕФАЛИТА

 

Не ожидая подтверждения диагноза энцефалита, вызываемого вирусом простого герпеса, во всех случаях подозрения энцефалита следует назначить эмпирическую терапию ацикловиром в дозе 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение одного часа с повторным введением каждые 8 ч на протяжении 14–21 сут при условии нормальной функции почек. Пациентам с иммуносупрессией рекомендуется увеличение дозы. При возможности бактериального менингита следует назначить адекватную антибактериальную терапию. В случаях возникновения судорог назначают противосудорожные в соответствии с общепринятыми стандартами. При повышении внутричерепного давления необходимо соответствующее лечение. Роль дополнительно назначения глюкокортикоидов не определена.

 

 

ОСНОВНЫЕ ПОЗИЦИИ

 

1. Энцефалит, вызываемый вирусом простого герпеса, потенциально курируемое заболевание, но при отсутствии соответствующего лечения может становиться причиной летального исхода или выраженных нейропсихических нарушений.

2. Диагноз предполагается при остром или подостром возникновении: отклонений в поведении, локальных или генерализованных судорогах, локальных неврологических симптомов, когнитивных нарушений, обычно гипертермии и головной боли.

3. При подозрении необходимы ургентная визуализация головного мозга (преимущественно ядерно-магнитный резонанс), анализ спинномозговой жидкости -  микроскопия и ДНК (при отсутствии противопоказаний для люмбальной пункции). При этом необходимо помнить, что на ранних этапах они могут быть в пределах нормы.

4. При подозрении в отношении диагноза незамедлительно необходимо назначить внутривенное введение ацикловира. 

 

Энцефалит герпетическийГерпес - часто является причиной острого вирусного энцефалита; 10-20% спорадических случаев приходятся на герпетический энцефалит. Сезонные колебания герпетическому энцефалиту не свойственны. Два пика заболеваемости приходятся на 5-30 лет и возраст старше 50 лет. Более чем в 95% случаев возбудителем герпетического энцефалита служит вирус простого герпеса типа 1. 

Патогенез заболевания герпетическим энцефалитом неоднороден. У детей и молодых людей в форме энцефалита может протекать первичный герпес. При этом

вирус герпетического энцефалита, по- видимому, попадает в ЦНС со слизистой носа, транспортируясь по аксонам обонятельных нейронов в обонятельную луковицу. Однако большинство взрослых больных, страдающих герпетическим энцефалитом, либо имеют герпес в анамнезе, либо серопозитивны в отношении вируса простого герпеса типа 1. Приблизительно у 25% больных герпетическим энцефалитом в слизистой ротоглотки и ткани головного мозга обнаруживают разные штаммы вируса. В этих случаях энцефалит обусловлен повторным заражением иным штаммом вируса простого герпеса типа 1 с проникновением возбудителя в ЦНС. 

Для объяснения причин энцефалита в тех случаях, когда в слизистой ротоглотки и ткани головного мозга обнаруживают один и тот же штамм вируса, предложено две гипотезы. 

Согласно первой, реактивация вируса герпетического энцефалита в тройничном или вегетативных ганглиях сопровождается его распространением в ЦНС по нервам, иннервирующим среднюю черепную ямку. Согласно второй, вирус длительное время покоится в латентном состоянии непосредственно в ЦНС, где и реактивируется. Во всяком случае, с помощью олигонуклеотидных зондов ДНК вируса простого герпеса была обнаружена в ткани головного мозга взрослых людей, умерших не от герпеса. 

Для герпетического энцефалита характерно острое начало с лихорадкой и очаговой неврологической симптоматикой ; особенно характерны симптомы поражения височных долей. 

Отличить герпетический энцефалит от других вирусных энцефалитов и иных очаговых инфекционных и неинфекционных заболеваний ЦНС непросто. Самый чувствительный неинвазивный метод ранней диагностики - выявление ДНК вируса простого герпеса в СМЖ с помощью ПЦР. Титр антител к вирусу простого герпеса и в СМЖ, и в сыворотке при герпетическом энцефалите, как правило, повышается, но это редко происходит в первые 10 сут заболевания. Поэтому серологические методы пригодны только для ретроспективного подтверждения диагноза. Биопсия позволяет выявить антигены и ДНК вируса простого герпеса в ткани головного мозга и выделить из нее вирус в культуре клеток. Это высокочувствительный метод, сопряженный с низкой частотой осложнений. Кроме того, биопсия головного мозга дает возможность диагностировать и другие излечимые энцефалиты . 

Противовирусные средства , назначаемые в/в, позволяют снизить летальность герпетического энцефалита. Ацикловир эффективнее, чем видарабин . Однако, несмотря на лечение, нередки остаточные неврологические дефекты , особенно у больных старше 35 лет. 

Большинство специалистов при подозрении на герпетический энцефалит рекомендуют начинать в/в введение ацикловира , не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза.

М.Е. Хмара

Герпетическая инфекция ЦНС: клинико-морфологические и патогенетические аспекты

НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РБ

Герпетическая инфекция — это группа антропонозных инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами герпеса человека и протекающих с поражением центральной нервной системы (энцефалиты, менингоэнцефалиты, энцефаломиелиты), глаз (кератит, увеит), печени

(гепатит новорожденных и взрослых), слизистых оболочек (стоматит, афтозные язвы, поражение гениталий) и кожных покровов (экзема, везикулярные высыпания) [22]. В настоящее время выделяют 8 типов вируса, способных вызывать заболевание у человека [13].

Наиболее тяжело протекают герпетические поражения ЦНС. По данным ВОЗ, болезни, обусловленные вирусом простого герпеса (ВПГ), занимают второе место (15,8%) после гриппа (35,8%) как причина смерти от вирусных инфекций [11]. Анализ данных литературы последних лет свидетельствует о том, что подавляющая часть спорадических острых вирусных энцефалитов имеет герпетическую этиологию [6, 7]. Так, по данным M. Koskiniemi et al. [35], в Финляндии ВПГ занял место вируса клещевого энцефалита в списке основных причин острых энцефалитов.

Протекая в преобладающем большинстве случаев как острый некротический энцефалит, в обширной структуре нейроинфекций герпес занимает особое место по тяжести клинических проявлений и неблагоприятному прогнозу в связи с высокой летальностью и инвалидизацией переболевших [26, 32]. Так, К.Г. Уманский и соавт. с 1976 по 1981 г., т.е. до начала применения препарата ацикловир, наблюдали 25 больных в возрасте 21—30 и 51—60 лет. Начало заболевания у большинства из них соответствовало клинике острого респираторного заболевания, протекающего с лихорадкой разной степени выраженности и умеренными головными болями. На этом фоне на 3—7-й день отмечался подъем температуры (нередко до 40°С) с отчетливым усилением симптомов общей интоксикации. В момент повышения температуры появлялись первые признаки поражения нервной системы в виде разной глубины нарушений сознания со спутанностью и дезориентацией. Почти одновременно или вслед за этим в течение 1—2 суток возникали нарушения психики (негативизм, безотчетная тревога, страх, иногда бред, галлюцинации, псевдоделириозный синдром). В этот же период в разной степени выраженности обнаруживались признаки очагового поражения головного мозга с преобладанием нарушения корковых функций в виде афатических расстройств, апраксии, алексии, акалькулии, нередко сочетавшихся с рефлекторными асимметриями по гемитипу, реже с центральным гемипарезом, появлением патологических знаков. Общее состояние больных в этот период было крайне тяжелым и усугублялось резко выраженной внутричерепной гипертензией, симптомами отека мозга со вторичными стволовыми нарушениями.

Нередко эпилептические припадки были первыми признаками поражения ЦНС [21]. По данным Е.П. Деконенко [4], наиболее частым неврологическим проявлением острого герпетического энцефалита (ОГЭ) было нарушение сознания — у 49 (94%) обследованных им больных: у 24 (46%) оно достигало степени комы, у 7 (13%) — сопора, у 18 (35%) — оглушения. Психические расстройства, прежде всего интеллектуально-мнестические, были выявлены у 27 (52%) больных, причем у 8 заболевание началось именно с них, и лишь в последующем к ним присоединилась неврологическая симптоматика. Генерализованные тонико-клонические припадки отмечались у 25 (48%) больных, а у 6 заболевание дебютировало судорожным

синдромом. У 12 больных были повторные эпилептические припадки, у 7 — эпилептический статус. В 63% случаев наблюдались центральные параличи и парезы. У 83% больных были выявлены менингеальные симптомы, частота которых отражает точку зрения Р.М.Бикбулатова и соавт. [2], что ОГЭ может протекать как герпетический менингоэнцефалит, при котором воспалительные пролиферативные изменения ткани мозга могут даже преобладать над некротическими.

Это соответствует данным И.И. Протаса [18], который показал, что при ОГЭ наиболее представительной оказалась менингоэнцефалитическая форма (53,8% больных). Как и в исследованиях других авторов [2, 21], здесь на фоне головной боли и лихорадки отмечались ригидность затылочных мышц и симптом Кернига. Однако очаговая неврологическая симптоматика была неярко выраженной: анизокория, легкая недостаточность VII и XII пар черепных нервов (ЧН) по центральному типу, диффузное повышение сухожильных рефлексов, преходящие геми- и тетрапарезы; санация цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) наступала к 25—30-му дню пребывания в стационаре. Чаще наблюдались больные с развитием комы, генерализованными судорогами, межъядерной офтальмоплегией и глубокими гемипарезами. Второй по частоте была энцефалитическая форма (33,3%), причем в периоде формирования очагового поражения головного мозга клинические проявления почти всегда заставляли дифференцировать эту форму с опухолями головного мозга. При псевдотуморозном симптоме преобладали афатические расстройства и пирамидные гемипарезы.

Пик заболевания приходился на 8—10-й день в связи с развитием отека, набухания вещества мозга и признаками вторичных стволовых нарушений. Кроме этого, при энцефалитической форме имел место панэнцефалитический и стволовой синдромы. Для первого были характерны внезапное развитие комы, серия генерализованных клонико-тонических судорог и неадекватное поведение с прогрессированием общемозговых нарушений в течение 5—10 дней. Неврологические проявления у больных с синдромом ствола мозга определялись уровнем развития патологического процесса. Поражались ядра глазодвигательных нервов, отводящего и лицевого нерва с вовлечением заднего продольного пучка, наблюдались горизонтальный нистагм и динамическая атаксия на стороне пареза. Чаще проявлялась картина трех альтернирующих симптомов: Вебера, Фовилля, Авеллиса. Как отмечают С.А. Дракина и соавт. [8], в таких случаях приходилось исключать объемные образования мозга. Распространение инфекционного процесса могло иметь место в восходящем и нисходящем направлениях по типу “масляного пятна”. Характер и последовательность вовлечения в процесс ядер мозгового ствола весьма разнообразны. Более частым было поражение ядер IX, X пар ЧН. Имели место поражения кортикоспинальных путей, причем у большинства в виде гемипарезов с изменением мышечного тонуса, наличием патологических стопных рефлексов. Контралатеральность гемипарезов по отношению к локализации пораженных ядер ЧН у ряда больных указывала на преимущественное вовлечение в процесс кортикоспинального пути на различных уровнях ствола. Однако у

большинства пациентов гемипарезы развились на фоне двусторонней пирамидной недостаточности.

При ОГЭ может иметь место и энцефаломиелитическая форма инфекции, которая протекает с оптикомиелитическим или менингомиелитическим синдромами [16,17]. Для оптикомиелитического синдрома характерно первичное поражение зрительного нерва (ретробульбарный неврит) с частым развитием нижней параплегии. Для менингомиелита была характерна картина диссеминированного миелита. Парезы, возникающие при этом, сопровождались проводниковыми нарушениями чувствительности и тазовыми расстройствами. Отмечался дистальный тип расстройства чувствительности с выпадением ахилловых и коленных рефлексов, что указывало на смешанный характер поражения.

Ряд авторов считает целесообразным выделять стадии и типы течения ОГЭ. Так, K. Feldenhauer и K. Ackermann [31] отмечают, что первую фазу заболевания можно характеризовать как лихорадочно-менингеальную, когда выражены головная боль, лихорадка и рвота. Длительность ее — 2—4 дня. II фаза — локально-энцефалитическая, длительностью до 7 дней и более; для нее характерны фокальные либо генерализованные судороги и нарушение сознания. В III фазе прогрессирует нарушение сознания (сопор, кома), развиваются гемипарезы. IV фаза — выздоровление, когда происходит угасание общемозговых и очаговых неврологических нарушений. Другие исследователи выделяют стадию начальных проявлений, где доминирует общеинфекционная симптоматика; развернутую стадию (5—15 дней от начала заболевания), где выражены нарушения сознания, клонико-тонические судороги и респираторные расстройства (иногда эта стадия могла начинаться инсультообразно); стадию ранней реконвалесценции, или стабилизации; восстановительную стадию и стадию резидуальных состояний, которая уже не связана с инфекционным процессом и рассматривается как период адаптации к дефекту [18].

Важным этапом в изучении ОГЭ стали исследования механизмов взаимодействия организма и ВПГ на молекулярном уровне, что позволило к 1983 г. разработать ряд эффективных противовирусных препаратов из группы ацикловира (зовиракс, виролекс, мецовир и др.), избирательно блокирующих синтез ДНК вируса за счет взаимодействия с ВПГ-индуцированной тимидинкиназой. Применение этой группы специфических противогерпетических препаратов совместно с противогерпетическим гамма-глобулином позволило к 2000 г. снизить летальность до 23—30% по сравнению с 75—80% до использования ацикловира и его аналогов [36].

Вместе с тем снижение летальности позволило наблюдать значительный полиморфизм клинических проявлений, типов течения и последствий герпетических поражений ЦНС, что открыло новые подходы к изучению проблемы. Отражением этого было несколько публикаций в конце 1990-х годов зарубежных авторов, которые высказывали точку зрения о целесообразности наряду с острой формой герпетических поражений выделять хронические варианты течения этой инфекции ЦНС [33, 39]. Однако значительно раньше, в 1975 г., М.

Б. Цукер, описывая энцефалиты, ассоциированные с ВПГ, отметила, что “возможно, мы недооцениваем частоту герпетического энцефалита в связи с трудностями диагностики и новизной вопроса. Герпетический энцефалит не всегда протекает как некротический, он может вызывать и менее грубые патоморфологические изменения”. Автор выделяла несколько форм течения заболевания: острую, с быстро наступающим летальным исходом; пролонгированную, с прогрессирующим течением, и форму, протекающую как объемный процесс (псевдотуморозную) с симптоматикой височного абсцесса [26].

Тем не менее долгие годы термин “некротический энцефалит” был синонимом ОГЭ [29], хотя в 1980 г. М.Лонгсон и А.Бейли, характеризуя герпетические заболевания ЦНС, указывали, что теоретически они могут быть представлены одной из пяти различных клинических форм: а) малой, или субклинической, формой инфекции, которая со временем может привести к хроническому нервному заболеванию; б) герпетическим менингитом; в) слабо выраженным диффузным энцефалитом; г) тяжелым диффузным менингоэнцефалитом; д) локальным энцефалитом с плохим прогнозом или так называемым герпетическим энцефалитом нейрохирургического типа [12].

Р.М.Бикбулатов с соавт. [2] также предлагали разделить ОГЭ на два типа: 1) скоротечную диссеминированную инфекцию новорожденных и детей младшего возраста; 2) локализованную инфекцию ЦНС у детей старшего возраста и взрослых. Причем в последнем случае авторы наблюдали воспалительные пролиферативные изменения и впервые сделали заключение, что они могут преобладать над некротическими.

Е.П. Деконенко с соавт., анализируя случаи ОГЭ, условно разделяют их на три группы: в 1-ю вошли больные с выраженной клинической картиной менингоэнцефалита и типичным для ОГЭ течением болезни; во 2-ю — больные с атипичным течением; в 3-ю — с герпетическим менингитом [5, 7]. У больных 2-й группы имело место подострое развитие заболевания со своеобразным синдромом кожевниковской эпилепсии или псевдотуморозным течением, причем в ЦСЖ были обнаружены атипичные опухолевидные клетки. Касаясь возрастных особенностей ОГЭ, авторы указывают на увеличение частоты заболеваний в двух группах: между 5-ю и 30-ю годами и у лиц старше 50 лет. При этом авторы приходят к заключению, что у детей и лиц молодого возраста ОГЭ может быть следствием первичной инфекции; у другой части больных он развивается в результате реактивации латентной инфекции. Последняя точка зрения разделяется и другими исследователями. Так, R. Whitley считает, что необходимо различать поражения ЦНС у новорожденных, детей старшего возраста и взрослых, поскольку у последних речь чаще всего может идти об эндогенном реинфицировании [41].

Анализ цитируемых выше исследований, посвященных ОГЭ, показывает, что четыре последние формы, выделяемые М. Лонгсоном и А. Бейли, практически изучены, и мы уже имеем достаточно полное представление об острых герпетических поражениях ЦНС. Что же касается хронических герпетических энцефалитов, то на сегодняшний день эта проблема фактически не исследована [12].

Здесь следует подчеркнуть, что в случае хронической герпетической инфекции ЦНС речь не идет о переходе ОГЭ в хронический процесс. По данным ряда исследователей, у больных, выживших после ОГЭ, имел место определенный уровень инвалидизации, однако не было отмечено перехода заболевания в прогрессирующую форму. Так, L.Wilson в результате катамнестического обследования пациентов, перенесших ОГЭ в сроки от 5 до 33 месяцев, установил, что проявления органического дефекта были незначительными, кроме того, отмечалась тенденция к уменьшению с течением времени признаков органической недостаточности [42]. Аналогичные данные получены и другими авторами при сроках катамнеза от 7 до 19 месяцев, когда лишь у одной пациентки были выявлены депрессия и легкие двигательные нарушения [38].

В русскоязычной литературе хронический тип течения ВПГ-инфекции в клинике и эксперименте был впервые описан И.Ф.Баринским и А.К.Шубладзе [1]. ВПГ, выделенный от больной, при последующем заражении мышей не вызывал некротических поражений. Развивались дегенеративные поражения пирамидных клеток аммонова рога, что проявлялось выпадением и оксифилией ядер, а также вакуолизацией цитоплазмы. Необходимо заметить, что ряд исследователей, изучающих проблему патогенеза вирусных инфекций, склоняется к мысли, что хроническая форма представляет собой наиболее общий вид взаимодействия вируса и организма, а само существование вирулентных вирусов, способных разрушать пораженные ими клетки, является биологическим парадоксом. Эта точка зрения развивалась известными вирусологами, в том числе В.М.Ждановым и В.И. Гавриловым, которые полагали, что развитие хронических форм нейроинфекции определяется активацией лишь отдельных участков вирусного генома, интегрированного в ДНК клетки-хозяина, или репродукцией слабо патогенных, дефектных штаммов вируса, не разрушающих клетку [9, 20, 30, 40].

По-видимому, все это находит отражение в тенденции к хронизации целого ряда инфекций, что, как отмечает В.И.Покровский, особенно четко выявляется в последние годы [15]. Тем не менее описанию первично хронических форм ГЭ посвящены лишь единичные сообщения. Анализ этих публикаций показывает, что в клинической картине преобладают интеллектуально-мнестическое снижение, изолированная амнезия без очаговых неврологических нарушений, которые часто сопровождаются судорожным синдромом или миоклонией. В нескольких случаях наблюдалось рецидивирующее течение, однако авторы не связывают это с активацией высокопатогенных штаммов, а полагают, что протекает аутоиммунный процесс, связанный с макрофагальной реакцией на вирусные белки. Важно отметить, что только в одном случае хронический герпетический энцефалит (ХГЭ) развился через 12 лет после перенесенного ОГЭ, тогда как в остальных публикациях, посвященных ХГЭ у взрослых и детей, не было отмечено предшествующего острого периода, позволяющего говорить об ОГЭ [27, 34].

Занимаясь изучением герпетических поражений ЦНС в течение последних 16 лет, мы также обратили внимание на то, что наряду с

типичным ОГЭ стали встречаться больные с подострым либо постепенным началом и прогрессирующим заболеванием, у которых был обнаружен антиген ВПГ, высокие титры специфических иммуноглобулинов в ЦСЖ и сыворотке крови или же роль ВПГ-инфекции подтверждалась при постановке ПЦР. Клиническое изучение 52 верифицированных случаев с подострым или постепенным началом заболевания позволило установить, что неврологические проявления наступали лишь через несколько месяцев и даже после преморбидной симптоматики, где доминировали когнитивные нарушения со снижением памяти и утерей профессиональных навыков. Реже в течение нескольких месяцев беспокоили головные боли, головокружения, повышения температуры, затруднения речи и глотания, судорожный синдром. Такой тип развития патологического процесса, не сопровождающегося общеинфекционными проявлениями, не был типичным для ОГЭ, и это позволило при дальнейшем анализе рассматривать вышеописанную группу больных как переносящих первичную хроническую герпетическую инфекцию ЦНС.

Развитие в последующем диффузных и очаговых неврологических нарушений указывало на преимущественное поражение головного мозга. Это обстоятельство с учетом постепенного их нарастания и вирусологических данных позволило рассматривать заболевание в качестве ХГЭ. У большинства анализируемых нами больных, учитывая длительность продромального периода, к моменту госпитализации имела место развернутая стадия заболевания. Здесь, как и в продромальном периоде, самыми значительными были когнитивные нарушения. Продуктивные расстройства наблюдались редко и не носили систематизированного характера. Наиболее характерной была выраженная амнезия, особенно на ближайшие события. Среди неврологических проявлений частыми были признаки орального автоматизма, судорожные припадки с потерей сознания, симптомы, указывающие на поражения подкорковых структур, парезы глазодвигательных нервов. Почти у половины больных этому сопутствовали двигательные нарушения (геми-, пара- и тетрапарезы), которые обычно развивались после судорожных припадков. Реже наблюдались расстройства чувствительности, протекающие по проводниковому типу, и менингеальные симптомы. При КТ-исследовании чаще всего выявлялось расширение субарахноидальных пространств и желудочков мозга с признаками внутренней гидроцефалии, сглаженности борозд конвекса и атрофии коры мозга.

Исходя из преимущественного поражения различных уровней цереброспинальной оси, степени вовлечения в процесс мозговых оболочек и данных нейровизуализационных исследований в развернутой стадии ХГЭ можно выделить ряд клинических форм и синдромов заболевания. Клиническим ядром ХГЭ была энцефалитическая форма (57,6%) с синдромами прогрессирующей деменции (21,2%), прогрессирующей эпилепсии (11,5%), акинетико-ригидным и стволовым (соответственно 13,5% и 11,5%). Менингоэнцефалитическая и энцефаломиелитическая формы встречались с одинаковой частотой (в 21,2% случаев). При последней форме доминировал восходящий тип поражений, а

менингоэнцефалитическая форма ХГЭ иногда имела рецидивное течение.

Специфическая химиотерапия ХГЭ, начинаемая, как правило, только в развернутой стадии заболевания, была малоэффективной, и летальность достигала 80,7%. Смерть наступала через несколько месяцев либо лет, когда развивалась терминальная стадия с тотальной деменцией, генерализованными судорогами, тетрапарезами и нарушениями дыхания бульбарного или спинального типа.

Морфологическая картина при ХГЭ, в отличие от ОГЭ, характеризовалась минимизацией некротических изменений, в ней превалировали признаки продуктивного воспалительного процесса. При этом была выражена пролиферация микро- и макроглии, эндотелия сосудов микроциркуляторного русла, сопровождающаяся трансформацией ядер пораженных ВПГ клеток, что создавало картину клеточного полиморфизма, в ряде случаев сходную с неопластической. Нельзя не отметить того, что ВПГ-индуцированная трансформация клеток имела место и при ОГЭ, однако количество таких трансформированных клеток увеличивалось в 3 раза при ХГЭ и более чем в 4 раза при мультиформных глиобластомах, ассоциированных с ВПГ. При этом по мере увеличения количества трансформированных ядер снижалась и выраженность альтернативных воспалительных изменений [25]. Такое увеличение объема ядер при хронической инфекции трактуется как признак длительной персистенции вируса с низкой вирулентностью [14]. Кроме того, установленный нами полиморфизм, обусловленный трансформацией ядер клеток, подтверждает точку зрения о том, что по мере хронизации инфекции вирусы приобретают онкогенные свойства. Это сопровождается снижением их цитолитических свойств и увеличением цитопролиферативной активности [10].

Действительно, длительность начальных проявлений и развертывания клинической картины при ХГЭ, как и отсутствие стриарных некрозов, свидетельствовало об этиологической роли эндогенного реинфицирования персистирующим ВПГ с измененной патогенностью. Следует подчеркнуть, что механизмы снижения патогенности персистирующих штаммов ВПГ до настоящего времени окончательно не установлены. В то же время известно, что развитие воспалительного процесса сопровождается образованием большого количества гидролаз, в том числе и нуклеаз, а также адгезивных белков, подавляющих инфекционные свойства патогенов [23]. Проведенные нами экспериментальные исследования по изучению противовирусного действия эндонуклеаз позволили установить, что при взаимодействии с ВПГ-инфицированными клетками они образуют антивирусный макромолекулярный комплекс (АМК) с молекулярной массой 97 кДа. АМК подавлял репродукцию ВПГ и его цитолитическую активность. Это приводило к сохранности клеточного монослоя и давало возможность моделировать хроническую инфекцию in vitro. Кроме того, АМК стимулировал синтез РНК, что сопровождалось приростом «урожая» клеток, и это сближает его с действием ростовых факторов. По-видимому, активация синтеза РНК происходит и в ядрах инфицированных клеток при ХГЭ, что приводит к их увеличению,

создавая картину клеточного полиморфизма, иногда сходную с неопластической трансформацией [24, 25].Подтверждением такой точки зрения могут быть данные, полученные недавно C.Bolshoff [28] при исследовании ВПГ-8 в патогенезе саркомы Капоши, которая лишь условно относится к новообразованиям, поскольку пролиферирующие при этом веретенообразные клетки идентифицируются как неврогенные (шванновские), фибропластические или эндотелиальные элементы [19]. Автор полагает, что преобладание пролиферативных процессов, определяющих основной патоморфологический признак заболевания, свидетельствует о ведущей роли “латентных” белков, синтезирующихся в нерепликативной фазе инфекции за счет активации отдельных участков генома ВПГ. Выделенный при этом из ВПГ-содержащих веретенообразных клеток ростовой фактор — vesicular endothelial growth factor (VEG) — вызывал пролиферацию клеток эндотелия сосудов и обусловливал ангиогенез. Минимальная выраженность воспалительных и некротических изменений при ХГЭ свидетельствует о том, что АМК и VEG, выделенные из ВПГ-8 инфицированных клеток, обладая противовирусными свойствами, подавляют репликативную фазу размножения вируса. Имея такой механизм, вирус не только уходит от биологического парадокса, когда он разрушает пораженные им клетки, но в процессе хронизации создает условия для сохранения своего генома в латентном состоянии в жизнеспособных пролиферирующих клеточных элементах, высокий индекс пролиферации которых сближает их с неопластическим процессом.

Таким образом, представленные литературные и полученные нами клинические, морфологические и экспериментальные данные указывают на снижение инфекционных свойств вируса, что позволяет объяснить некоторые патогенетические механизмы формирования хронического патологического процесса при инфицировании клеток ЦНС персистирующим в организме ВПГ. Так, снижение цитопатогенных свойств вируса приводит к ограничению некротических поражений, а на первый план выступает продуктивный воспалительный процесс в виде выраженной пролиферации макро- и микроглии, а также эндотелия сосудов микроциркуляторного русла. Активация синтеза РНК в сохраняющихся инфицированных клетках проявляется полиморфизмом ядер нейронов, глиальных и эндотелиальных клеток. Такой тип патологического процесса вполне согласуется с постепенным нарастанием неврологической симптоматики, а преобладание когнитивных нарушений связано с вторичной гибелью нейронов коры. Анализируя патогенетические аспекты хронизации ВПГ-инфекции, следует иметь в виду, что патологический процесс может быть связан с активацией лишь отдельных участков ДНК-генома вируса. Об этом свидетельствуют последние сообщения о роли латентных мРНК транскриптов ВПГ [37]. При этом не происходит синтез полноценных вирионов и белков, обладающих антигенной активностью. Здесь речь может идти о геномных вирусных инфекциях, на существование которых ранее указывали В.М. Жданов и В.И. Гаврилов [9].

Многообразие клинических проявлений от ОГЭ до ХГЭ и злокачественных новообразований, ассоциированных с ВПГ, подтверждает точку зрения Европейского регионального бюро ВОЗ, что этот вирус будет определять будущее инфекционной патологии [3]. В пользу этого свидетельствует открытие в последнее время новых представителей семейства Herpesviridae, в частности упоминавшегося выше 8, а также 6 и 7 типов, ассоциированных с клеточной трансформацией, роль которых в патологии человека еще предстоит изучить.

 

Литература 1.       Баринский И.Ф., Шубладзе А.К. Этиология хронических вирусных нейроинфекций. — М., 1984. — 168 с.2.       Бикбулатов Р.М., Папилова Е.И., Полякова Т.Г., Демидова С.А. // Клин. медицина. — 1982. — №10. — C. 54—57.3.       Гранитов В.М. Герпес-вирусная инфекция. — М.: Мед. книга, 2001. — 81 с.4.       Деконенко Е.П. Вирусные энцефалиты: клиника и диагностика в остром и отдаленном периодах: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1988.5.       Деконенко Е.П., Мальцева Е.Н., Вавилов С.Б. и др. // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1989. — №7. — С. 31—36.6.       Деконенко Е.П., Куприянова Л.В., Рудометов Ю.П. и др. // Неврол. журнал. — 1998. — № 1. — С. 18—23.7.       Деконенко Е.П., Лобов М.А., Идрисова Ж.Р. // Неврол. журнал. — 1999. — № 4. — С. 46—52.8.       Дракина С.А., Протас И.И., Недзьведь М.К. и др. // Рос. мед. журнал. — 1992. — №2. — С. 56—60. 9.       Жданов В.М., Гаврилов В.И. // Смешанные и хронические вирусные инфекции: Сб. трудов Ин-та вирусологии им. Д.И. Ивановского АМН СССР. — М., 1975. — С. 94—24.10.     Засухина Г.Д. Репаративные механизмы клеток и проблемы окружающей среды. — М., 1979. — 183 с.11.     Коломиец А.Г., Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д. и др. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека. — Мн.: Наука и техника, 1986. — 262 с.12.     Лонгсон М., Бейли А. // Герпетический энцефалит. Последние достижения в области клинической вирусологии. — М., 1980. — С. 11—31.13.     Львов Н.Д., Мельников А.В. // Вопросы вирусологии. — 1999. — № 3. — С. 105—111. 14.     Мусаева Л.С., Сахаров А.В., Завалишин И.А. // Нейроиммунология. — 2003. — № 2. — С. 101—102.15.     Покровский В.И // Современное состояние проблемы эпидемиологии инфекционных заболеваний: Труды I съезда Рос. общества патологоанатомов. — М., 1996. — С. 1—9.16.     Протас И.И., Коломиец А.Г., Гузов С.А. и др. // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1988. — № 2. — С. 27—32.17.     Протас И.И., Коломиец А.Г., Пономарева Е.Н. и др. // Клин. медицина. — 1989. — № 2. — С. 33—37.

18.     Протас И.И. Герпетический энцефалит (клиника, патогенез, терапия): Руководство для врачей. — Мн.: Met, 2000. — 175 с.19.     Рытик П.Г., Хмара М.Е., Протас И.И. и др. // Клин. медицина. — 1992. — № 1. — C. 19—22.20.     Тихоненко Т.И. // Журнал Всесоюз. хим. общества им. Д.И. Менделеева. — 1986. — № 3. — С. 286—291. 21.     Уманский К.Г., Рудометов Ю.П., Деконенко Е.П. и др. // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1983. — № 5. — С. 696—702.22.     Хахалин Л.Н., Соловьева Е.В. // Клин. фармакология и терапия. — 1998. — № 7. — С. 1—10.23.     Хитров Н.К. // Воспаление / Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. — М.: Медицина, 1995. — С. 39—99.24.     Хмара М.Е., Протас И.И. // Теория и практика медицины: Науч.-практ. ежегодник / Под ред. И.Б. Зеленкевича и Г.Г. Шанько. — Мн., 2000. — С. 116—118.25.     Хмара М.Е., Недзьведь М.К. // Патогенетические механизмы и морфогенез герпетической инфекции ЦНС и некоторых нейроэктодермальных опухолей, ассоциированных с вирусом простого герпеса: М-лы съезда неврологов и нейрохирургов РБ. — Мн., 2002. — С. 246—248. 26.     Цукер М.Б. Менингиты и энцефалиты у детей. — М., 1975. — 344 с.27.     Asenbaner B., Mc Eutagart M., King M. et al. // Neuropediatries. — 1998. — V. 29. — P. 120—123.28.     Boshoff C. // Nature. — 1988. — V. 391. — P. 24—25.29.     Corey Z., Spear P.G. // New Engl. J. Med. — 1986. — V. 314. — P. 749—757.30.     Dauenhauer S.A., Robinson R.A., O’Callahan D.S. // J. Gen. Virol. — 1982. — V. 60. — P. 1—14.31.     Felgenhauer K., Ackermann K. // J. Neurol. — 1985. — V. 232. — P. 123—124.32.     Haymaker W. // Neuropath. Exp. Neurol. — 1949. — V. 8. — P. 132—154.33.     Jay V., Becker L.E., Blaser S. et al. // Pediatr. Pathol. Lab. Med. — 1995. — V. 15. — P. 131—146.34.     Jay V., Becker L., Blasser S. et al. // Ach. Neurol. — 1998. — V. 55. — P. 103—124.35.     Koskiniemi M.L., Piiparinen H., Mannonen L. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. — 1996. — V. 60. — P. 174—178.36.     McGrath N., Anderson N.E., Croxon M.C., Powell K.F. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. — 1997. — V. 63. — P. 321—326.37.     Millhouse S., Wigdhal B. // J. Neurovirol. — 2000. — V. 6. — P. 6—24.38.     Rennick P., Nolan D. // Neurology. — 1973. — V. 23. — P. 42—47.39.     Shinjo H., Ueki A., Miwa C. et al. // No To Shinkei. — 1997. — V. 49. — P. 1021—1026.40.     Vlazny D.A., Frenkel N. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1981. — V. 78. — P. 742—746.41.     Whitley R.J., Soong S.J., Linnemann G. et al. // JAMA. — 1982. — V. 274. — P. 317—320.42.     Wilson L. // Amer. J. Psychiat. — 1976. — V. 2. — P. 165—170.