Elementy układu odporności

Pierwotne niedobory odporności

Dr hab. Sylwia KołtanKlinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii AM w Bydgoszczy

Układ nerwowy, odpornościowy i endokrynny... trzy podstawowe systemy integrujące funkcjonowanie całego organizmu

Układ odpornościowy.....

• złożony system chroniący organizm przed inwazją z zewnątrz i niekorzystnymi przeobrażeniami własnych komórek

− wykonuje swoje zadania w ścisłej kooperacji z układem nerwowym i endokrynnym

− wykształcił precyzyjne mechanizmy rozpoznawania struktur własnych i obcych

− ma unikalną zdolność uczenia się i pamiętania uprzedniego zetknięcia z antygenem

Elementy układu odporności

Centralne narządy

limfatyczne

Receptory

Cytokiny

Komórki układu

odporności

Układdopełniacza

Immunoglobuliny

Mikro-środowisko

Naczynia limfatyczne

Cząsteczkiadhezyjne

Obwodowe narządy

limfatyczne

Elementy układu odporności:

➲ Narządy centralne układu limfatycznego

➢ grasica ➢ szpik kostny

➲ Narządy obwodowe układu limfatycznego

➢ węzły chłonne ➢ śledziona➢ migdałki, układ limfatyczny przewodu

pokarmowego➲ Naczynia chłonne

Komórki układu odporności

limfocyty

eozynofil

segmenty

monocyt

Komórka dendrytyczna

Układ odpornościowy.....

Podział mechanizmów odpornościowych cz. I

• Historyczny:

OdpornośćWrodzona (nieswoista)

Nabyta (swoista)

OdpornośćCzynna

Bierna

Podział mechanizmów odpornościowych cz. II

• Aktualnie obowiązujący:

Odporność

Komórkowa Humoralna

Nieswoista Swoista Swoista Nieswoista

Bariery anatomiczne (skóra, spojówki, śluzówki dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego

Limfocyty T Przeciwciała

Bierne Czynne

Od matki, surowice odpornościowe, gamma-globuliny, krew, osocze

Po infekcjach, szczepienia

Białka układu dopełniacza, lizozym, interferony, białka ostrej fazy

Charakterystyka wrodzonej i swoistej odpowiedzi immunologicznej

Element układu odporności

●Komórki●fagocyty●NK ●Limfocyty T●Limfocyty B●Rozpuszczalne komponenty●przeciwciała●dopełniacz●cytokiny●Barier biologiczne●Stymulacja antygenowa●Specyficzność●Pamięć immunologiczna●Amplifikacja

Wrodzona (nieswoista) odpowiedź

++--

-+++----

Swoista odpowiedź

++++

+++-++++

Swoista odpowiedź immunologiczna

Humoralna Komórkowa

Produkcja przeciwciał

Aktywacja fagocytozy

Wiązanie przeciwciał z antygenami

Fagocytoza

Eliminacja antygenu

wzajemnie zależne

Aktywacja cytotoksycznych

limfocytów T

Liza komórek docelowych

Eliminacja komórek z ekspresją specyficznych

antygenów

Schemat odpowiedzi gospodarza na obce antygeny

Immune system

Tolerancja naantygen

Układ immunologiczny

Brak odpowiedzi

Prawidłowa odpowiedź

Wrodzona

Specyficzna antygenenowo

Humoralna

Komórkowa

Nieprawidłowa odpowiedź

Nadmierna (alergia)Autoimmunizacja

Upośledzona(niedobory odporności)

Dojrzewanie układu odpornościowego u dzieci:

➲ Noworodki:

➢ niedoskonałość barier anatomicznych➢ dysimmunoglobulinemia (wysoki poziom IgG od matki; brak IgA;

niewielki, ale osobniczo zmienny poziom IgM)➢ stosunkowo sprawne mechanizmy odporności komórkowej swoistej (stąd

możemy szczepić BCG)➢ mikrofagi: dość dobrze wykształcone, szybko się modyfikują, adaptują i

skutecznie funkcjonują nawet u najmłodszych➢ elementy odporności humoralnej insisted: układ dopełniacza osiąga

aktywność ok. 50% człowieka dorosłego; lizozym – stężenie w surowicy jak u dorosłych, natomiast jego niedobór w płynach ustrojowych

➲ Niemowlęta: 2-5 mies. życia – hipoimmunoglobulinemia

Dojrzewanie układu odpornościowego u dzieci:

Zaburzenia układu odporności

• niedobory immunologiczne

• alergia

• autoimmunizacja

• zaburzony nadzór immunologiczny - nowotworzenie

Podział niedoborów odporności:

• I podział:

• II podział

Niedobór odpornościWrodzona

Nabyta

Niedobór odporności

Typu komórkowego

Typu humoralnego

Złożone

• III podział

Niedobór odpornościDefekt jakościowy

Defekt ilościowy

Pierwotne niedobory odporności (PNO)Definicja, występowanie

➲ niemalże 300-350 zdefiniowanych jednostek chorobowych, związanych z zaburzeniem ilościowym lub jakościowym jednego lub wielu elementów układu immunologicznego

➲ w większości są to choroby lub zespoły chorobowe uwarunkowane genetycznie

➲ nieliczne występują stosunkowo często, np. izolowany niedobór IgA (1:500-700 osób), znacznie częściej są to choroby rzadkie lub skrajnie rzadkie (częstość występowania 1: 100 000 – 1: 1 000 000)

Pierwotne niedobory odporności (PNO)Definicja, występowanie

➲ rozpowszechnienie wszystkich PNO w skali globalnej – nieznane

➲ szacuje się, że jest to 1:1200 do 1:2000 (zatem łącznie PNO nie są chorobami rzadkimi)

➲ obecnie dopiero są tworzone i uzupełniane międzynarodowe rejestry, które pozwolą ocenić rzeczywistą skalę problemu

➲ największa skuteczność rozpoznawania PNO - Stany Zjednoczone i Australia, (rozpowszechnienie odpowiednio 10,3 i 12,4:100 000)

➲ Europa – szacuje się rozpowszechnienie na 6-10:100 000

➲ polskie dane z 2014 roku – rozpowszechnienie 1,3:100 000 mieszkańców; oznacza to, że tylko 13 – 21,7% rzeczywiście chorych osób jest zgłaszanych, niewiele więcej rozpoznawanych

Dystrybucja PNOwg ESID 2014

Niedobory odporności z przewagą defektu przeciwciał

Złożone niedobory odporności

Wrodzone zaburzenia fagocytozyZaburzenia liczby i/lub funkcji komórek żernych

Inne dobrze zdefiniowane niedobory odporności

➲ zespół DiGeorge’a

➲ zespół Wiskott-Aldrich

➲ zespół Nijmegen

➲ zespół ataksja-teleangiektazje

Zaburzenia regulacji immunologicznej

Objawy kliniczne PNO



Zakażenia

➲ są najczęstszą manifestacją w PNO, ale nie jedyną, a także bezwzględnie konieczną

➲ w defektach odporności humoralnej, związanych z dysfunkcją przeciwciał, mogą ujawnić się po 6 miesiącu życia dziecka (np. w agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X), ale także na każdym etapie życia, jeśli wrodzona choroba ujawnia się później (np. pospolity zmienny niedobór odporności –CVID)

➲ w defektach odporności komórkowej lub złożonych niedoborach zakażenia mogą ujawnić się zaraz po urodzeniu i najczęściej mają poważniejszy charakter

➲ wrażliwość rodzinna na jeden rodzaj drobnoustrojów (np. zakażenia mykobakteriami) może wskazywać na zespoły genetyczne, dziedziczące się zgodnie z zasadami Mendla (np. wrażliwość typu Mendla na zakażenia mykobakteriami)

Zakażenia

CPAN: Ciężkie,

Przewlekające się, wywołane przez Atypowe, oportunistyczne drobnoustroje,Nawracające zakażenia

Etiologia zakażeń w zależności od rodzaju PNONiedobory odporności

humoralnejZłożone niedobory

odporności

Zaburzenia liczbyi/lub funkcji komórek

fagocytów

Niedobory układu dopełniacza

Zaburzenia osi INF Ɣ/IL12*

Bakterie otoczkowe Streptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,

Moraxella catharalis

Bakterie otoczkoweStreptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,

Moraxella catharalis

Bakterie wytwarzające katalazę

Burcholderia, Pseudomonas, Serratia, Staphylococcus

aureus

Bakterie otoczkoweNeiseria sp. and

Streptococcus pneumoniae

Atypowe mykobakterieW tym atenuowane prątki

szczepionkowe z BCGSalmonella

Inne bakterie:Bordatella pertusis

WirusyRespiratory syncytial virus,

Adenovirus, Parainfluenza 3, Paramyxovirus,

Cytomegalovirus

GrzybyAspergillus, Nocardia,

Candida

Bakterie oportunistyczne:Pseudomonas aeruginosa

Bakterie oportunistycznePseudomonas aeruginosa,

Pneumocystis jiroveci

Atypowe mykobakterieW tym atenuowane prątki

szczepionkowe z BCG

Bakterie atypoweMycoplasma, Chlamydia

Atypowe mykobaterieW tym atenuowane prątki

szczepionkowe z BCG

GrzybyAspergillus, Scedosporium

GrzybyAspergillus, Scedosporium,

Candida, Histoplasma, Cryptococcus

WirusyRhinovirus, Herpes simplex

virus, Cytomegalovirus

W jakim wieku rozpoznajemy PNO?

W jakim wieku rozpoznajemy PNO?

Opóźnienie w diagnozieNajwiększy problem

Immune Deficiency Foundation. Primary immune deficiency diseases in America:2007.

Jak przyspieszyć diagnozę PNO?

➲ najlepsze rozwiązanie – testy przesiewowe w kierunku ciężkich złożonych zaburzeń odporności oraz agammaglobulinemii; są opracowane i polegają na oznaczeniu tzw. TREC oraz KREC



➲ niestety, skrining noworodkowy dostępny tylko w najbogatszych krajach – USA, pilotażowo w niektórych innych regionach świata

➲ w Polsce nie jest dostępny, choć pilotaż w woj. zachodniopomorskim ramach współpracy transgranicznej z Niemcami…

➲ ale… mało doskonałym testem mogłoby być oznaczanie morfologii z rozmazem wszystkim noworodkom – limfocyty <1500/µl powinny typować noworodki do dalszych badań w kierunku ciężkich złożonych niedoborów odporności

➲ jednak nie jest standardem oznaczenie morfologii z rozmazem wszystkim noworodkom

➲ tak więc pozostaje znajomość kryteriów klinicznych…

➲ jednak tym sposobem zbytnio nie uda skrócić się opóźnienia w diagnozie…

Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 1:

=>4 ostre zakażenie ucha środkowego Dwa lub więcej zakażeń zatok o ciężkim przebiegu w ciągu roku


Dwa miesiące lub dłużej trwająca antybiotykoterapia bez wyraźnej

poprawy

Dwa lub więcej zapaleń płuc lub sześć zapaleń oskrzeli w ciągu roku


Zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka lub przyrostu masy ciała

Powtarzające się głębokie ropnie skóry lub narządowe


Przewlekająca się grzybica jamy ustnej lub skóry powyżej pierwszego roku życia

Konieczność stosowania dożylnych antybiotyków dla opanowania zakażenia


Dwa (lub więcej) ciężkie zakażenia, takie jak: zapalenie kości, zapalenie mózgu,

zapalenie skóry lub posocznica

Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie w rodzinie pierwotnych

niedoborów odporności

Objawy ostrzegawcze PNO u dorosłych

1. dwa lub więcej nowych zakażeń ucha w ciągu roku2. dwa lub więcej nowych zakażeń zatok w ciągu roku,

przy braku alergii3. jedno zapalenie płuc rocznie w ciągu co najmniej dwóch

lat4. przewlekła biegunka z utratą masy ciała5. nawracające zakażenia wirusowe (przeziębienia,

opryszczka, brodawki, kłykciny)

Objawy ostrzegawcze PNO u dorosłych

6. konieczność częstego stosowania antybiotyków dożylnych w leczeniu zakażeń

7. nawracające, głębokie ropnie skóry lub narządów wewnętrznych

8. uporczywe pleśniawki lub zakażenia grzybicze na skórze lub gdzie indziej

9. zakażenie normalnie nieszkodliwymi bakteriami gruźliczo-podobnymi

10. PNO w wywiadzie rodzinnym

4 etapy diagnostykipierwotnego niedoboru odporności

Leczenie wrodzonych niedoborów odporności:

➲ Antybiotykoterapia zakażeń

➲ Profilaktyka zakażeń bakteryjnych

➲ Szczepienia ochronne

➲ Preparat krwi – naświetlane, ubogoleukocytarne!!!

➲ Kontrola stanu odżywienia

➲ Substytucja preparatami immunoglobulin

➲ Przeszczep szpiku kostnego

➲ Terapia genowa

➲ Poradnictwo genetyczne

Chłopiec SzM

Przewlekłe zmiany

skórne odurodzenia

Sączący pępek

(7 miesięcy)

Biegunka o ciężkim

przebiegu w 10 mż

Podejrzenie niedoboru odpornościw 10 mies.

życia

Zaszczepiony BCG!

Ciężkie złożone niedobory odporności (2 dzieci)

Dziewczynka SG

Zakażeniadróg

moczowychi

oddechowycho ciężkimprzebiegu

Problemy hematologic

zne

Uporczywe pleśniawki

Podejrzenie niedoboru odporności

w 7 mies. życia

Zahamowanie

rozwoju

Od 4 mies. życia

Ciężkie złożone niedobory odporności (2 dzieci)

Ciężkie złożone niedobory odporności – badania

Brak grasicy w rtg klatki piersiowej

a) b)

c)

Nieprawidłowości w zakresie dystrybucji i liczb bezwzględnych

podstawowych subpopulacji limfocytów

Ciężkie złożone niedobory odporności –rozpoznanie ostateczne

T-B-NK+ SCID wywołany defektem

w genie RAG1

T-B+NK+SCIDwywołany defektemw genie dla łańcucha

α Il7R

Chłopiec SzM Dziewczynka SG

Leczenie z wyboru

Przeszczepienie komórekmacierzystych

Ciężkie złożone niedobory odporności –opieka po przeszczepie

Chłopiec JOOd 1 mż:

Zakażenie wywołane

przezPneumocyst

is carini

Atopowe zapalenie

skóry

Jawna klinicznie małopłytk

owość

Podejrzenie zespołu

Wiskott-Aldricha(4 miesiąc życia)

Zakażenie HBV

i parwowir

usemB19

Dysgamma-

globulinemia

Potwierdzone w badaniu

genetycznym(7 miesiąc życia)

Zespół Wiskott-Aldricha

Zespół Wiskotta – Aldricha

Zespół Wiskott – Aldricha

Chłopiec JOOd 1 mż:

Atopowe zapalenie

skóry

Jawna klinicznie małopłytk

owość


Wiskott-Aldricha(4 miesiąc życia)

Zakażenie HBV

i parwowir

usemB19

Dysgamma-

globulinemia


genetycznym(7 miesiąc życia)

Zespół Wiskott-Aldricha

Zespół Wiskott – Aldricha: leczenie

Profilaktyka zakażeń

Leczenie skazy krwotocznej

Leczenie alergicznego

zapalenia skóry

Wzmożona czujność onkologiczna

SubstytucjaIVIG

Przeszczepienie komórek hematopoetycznych – leczenie

z wyboru

Dziewczynka PAChłopiec PR

Zmiany skórne

Nasilająca się w czasie ataksja

Teleangiektazje

Podwyższonaα -

fetoproteina

Nawracająceinfekcje

dróg oddechowych

Zespół ataksja - teleangiektazja

U dziewczynki podejrzenie AT

w 12 r.ż

U chłopca podejrzenie AT

w 13 r.ż

Zespół ataksja - teleagiektazja


W badaniu cytogenetycznym –

wzmożona łamliwość

chromosomów

W badaniu cytogenetycznym –

wzmożona łamliwośćchromosomów

Dziewczynka PA Chłopiec PR

Badanie genetycznedefekt w obrębie genu

AT


Zespół ataksja – teleangiektazja: leczenie


Opieka neurologiczna, psychologiczna,

genetyczna

Leczenie powikłań infekcyjnych


SubstytucjaIVIG

Unikanie promieniowania jonizującego,

rentgenowskiego

Małogłowie


Nijmegen

Nawracające

infekcje

Dysgamma-

globulinemia

Badanie cytogenetyczne -

łamliwość chromosomów

Zespół Nijmegen

Badanie genetyczne – defekt genu NBS –

ostateczne rozpoznanie

Zespół Nijmegen

Zespół Nijmegen: leczenie


Opieka neurologiczna, psychologiczna,

genetyczna

Leczenie powikłań infekcyjnych

Unikanie promieniowania jonizującego,

rentgenowskiego

SubstytucjaIVIG


Chłopiec TJ


dróg oddechowych

Charakterystyczny

fenotyp

Ciężka złożona

wada sercaPodejrzenie

zespołuDiGeorge’a

Defekt odpornościkomórkowej

Hypoplazjagrasicy

Zespół DiGeoge’a

Hypokalcemia


ChłopiecTJ

ChłopiecZR

Chłopiec TJ


dróg oddechowych

Charakterystyczny

fenotyp

Ciężka złożona

wada sercaPodejrzenie

zespołuDiGeorge’a

Defekt odpornościkomórkowej

Hypoplazjagrasicy


genetycznym(mikrodelecja

w obrębie chromosomu 22)


Hypokalcemia

Zespół DiGeorge’a: leczenie


Opieka rehabilitacyjna, psychologiczna,

genetyczna

Leczenie hypokacemii

Defekt immunologiczny – charakter przejściowy

Przejściowasubstytucja

IVIG

Leczenie wady serca

Hypogammaglobulinemia skojarzona z neutropenią

Pospolity zmienny niedobór odporności

Hypogammaglobulinemia, niedobór IgA, niedobór podklas IgG1-4


Leczenie alergii

Leczenie powikłań autoimmuno-logicznych

Higieniczny tryb życia

Przyczyny wtórnych niedoborów odporności:

➲ Utrata immunoglobulin (np. W zespole nerczycowym)

➲ Utrata leukocytów w limfangiektazjach przewodu pokarmowego

➲ Niedożywienie

➲ Immunosupresja

➲ cytostatyki, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe

➲ naświetlania

➲ anestezja, zabiegi operacyjne

➲ zakażenia wirusowe, bakteryjne

➲ Choroby limfoproliferacyjne i inne nowotwory

➲ Hiperkatabolizm białek

➲ Splenektomia

➲ Oparzeni

Documents

Elementy układu odporności