Elemental Impurities come allinearsi alla norma loro derivati e coniugati, polinucleotidi e oligosaccaridi. Non si applica a ... Risk Management Summary –va inserito obbligatoriamente

ELEMENTAL IMPURITIESCOME ALLINEARSI ALLA NORMA

Dr.ssa Lucia Verdelli e Dr. Luigi Cirillo

Cambrex Profarmaco Milano

Breve introduzione e quadro normativo: quali

le novità

Conseguenze dirette per le industrie

farmaceutiche e produttrici di API

Approccio efficace per rispondere alle richieste

normative: esempio di analisi del rischio

applicato ad un produttore di API

Quadro Normativo: quali novità

ICH Q3D Guidance for Elemental impurities >> Step 5

In vigore da 1° Giugno 2016 per nuove MAAIn vigore da 1° Dicembre 2017 per tutte MA registrate

Recepimento in EU e USA• Implementation strategy of ICH Q3D guideline

(EMA/CHMP/QWP/115498/2017 - 08 March 2017)• Implementation of ICH Q3D in the Certification Procedure EDQM

(PA/PH/CEP (16) – August 2016)• Elemental Impurities in Drug Products FDA (June 2016)• EuPh9 – USP40


BackgroundLa precedente linea guida EMEA/CHMP/SWP/4446/2000 Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents aveva come obiettivo il controllo dei metalli aggiunti intenzionalmente durante la sintesi dell’API e degli eccipienti.

Al contrario la linea guida ICH Q3D, pur affermando che essi sono la fonte principale di contaminazione da impurezze elementali, prende in considerazione anche altre potenziali origini e quindi include metalli che non sono usati come catalizzatori e reagenti.


EU Guideline on Specification Limits for Metal catalysts (*)

ICH Q3D Elemental impurities

Contaminazione principio attivo e eccipienti

Contaminazione prodotto finitonel suo complesso

Catalizzatori e reagenti Tutte le potenziali fonti di impurezze elementali

PDE per 15 elementi PDE per 24 elementi (no Fe e Zn)

3 classi (1A, 1B, 2, 3) in funzione della tossicità

3 classi (1, 2A, 2B, 3) in funzione della tossicità e della possibile presenza nel farmaco

No Risk assessment Risk Assessment (ICH Q9)

(*) EMEA/CHMP/SWP/4446/2000 - 02/2008

ICH Q3D – Applicazione

Si applica a farmaci nuovi o a nuove applicazioni di farmaci contenenti API già autorizzati, a prodotti che contengono proteine purificate e polipeptidi, loro derivati e coniugati, polinucleotidi e oligosaccaridi.

Non si applica a…Prodotti di origine vegetale, radio farmaci, vaccini, metaboliti cellulari, prodotti del DNA, estratti allergenici, cellule, sangue e derivati, prodotti a base di geni, tessuti. Non si applica a farmaci per fase clinica.



ICH Q3D - quattro sezioni principali

1) Valutazione dei dati di tossicità delle potenziali impurezze elementali (definizione PDE)

2) Classificazione degli elementi (classe 1, 2A, 2B, 3, Others)

3) Introduzione del concetto di Risk assessment per la determinazione degli elementi potenzialmente contaminanti il prodotto finito

4) Controllo delle impurezze elementali (Option 1, 2a, 2b, 3) (Drug Product Approach / Drug Product Component Approach)


Dati di tossicità delle impurezze elementali (PDE)

e loro classificazione


Risk assessment >> Novità principale della linea guida

✓ non ci si aspetta di effettuare un controllo su tutti i metalli di routine

✓ ma la strategia di controllo deve derivare dalla conoscenza del prodotto (dose, somministrazione) e del processo (principio attivo, eccipienti, catalizzatori, apparecchiature)


Elementi da includere nel risk assessment (ICH Q9) in funzione della classe e modalità di somministrazione


Controllo delle impurezze elementali (Option 1, 2a, 2b, 3)

Option 1: dose giornaliera = 10g (Component Approach)

Se la concentrazione di tutti gli elementi nei componenti del farmaco non eccede il limite Option 1, essi si possono usare in qualsiasi proporzione.«Default limit» per i produttori di API ed eccipienti, quando non è nota la dose terapeutica.

Option 2a: dose del farmaco nella formula (1)

Se la concentrazione di tutti gli elementi nei componenti del farmaco non eccede il limite Option 2a, essi si possono usare in qualsiasi proporzione.


Option 2b: calcolo del contributo di ogni singolo componente

Permette di avere alcuni elementi, in alcuni componenti, al di sopra del limite Option 1 o 2a.




Option 3: analisi del prodotto finito (Drug Product Approach)

Si misura il contenuto di ogni impurezza elementale nel prodotto finito usando nella formula (1) la massima dose terapeutica giornaliera e calcolando la massima concentrazione permessa di impurezza elementale.

>> L’opzione 3, basata sull’analisi sul prodotto finito, è consigliabile comeapproccio iniziale ma poi è preferibile adottare l’approccio a componenti, se le informazioni da parte dei produttori dei diversi componenti sono disponibili.

Conseguenze dirette per le industrie farmaceutiche e

produttrici di API

Recepimento in Europa - Implementation strategy of ICH Q3D guideline (EMA/CHMP/QWP/115498/2017 – 08 March 2017)

1) Risk Management Summary – va inserito obbligatoriamente nel dossier della MA nel Modulo 3 (3.2.S.3.2 Impurities) e nel Modulo 2 (Quality Overall Summary) del CTD; raccomandato per ASMF/CEP.

2) Vengono descritti più chiaramente gli approcci Drug Product Approach e Drug Component Approach.

✓ Nel Drug Product Approach, fornire dati analitici senza risk assessment non permette di eliminare la specifica di tutti gli elementi nell’analisi del farmaco (routine analysis);

✓ Nel Drug Component Approach, l’analisi di rischio condotta sul contributo di ogni componente necessita di collaborazione con i fornitori (API, eccipienti, ecc..) per avere le informazioni necessarie.

Recepimento in Europa - Implementation strategy of ICH Q3D guideline (EMA/CHMP/QWP/115498/2017 - 08 March 2017)

3) Elementi aggiunti intenzionalmente nel processo

Vanno sempre descritti nel ASMF, CEP e MAA.

✓ Se usati nello step finale, vanno inclusi nella specifica di rilascio dell’API (skip testing accettabile se sono sempre sotto 30% limite Option 1 in modo consistente) e il metodo deve essere convalidato secondo ICH Q2 >> differente da ICH Q3D in cui si parla solo della compliance del farmaco finale.

✓ Se usati negli step precedenti, vanno inclusi nella specifica di rilascio (skip testing accettabile) se non ci sono dati sufficienti che dimostrino la loro adeguata eliminazione.


produttrici di API


produttrici di API

Dossier expectations per ASMF e CEP – Principio attivo➢ Implementation strategy of ICH Q3D guideline

(EMA/CHMP/QWP/115498/2017 - 08 March 2017)➢ Implementation of ICH Q3D in the Certification Procedure EDQM

(PA/PH/CEP (16) – August 2016)

1) Lo schema di sintesi che includa i metalli usati nel processo deve essere sempre riportato.

2) Si raccomanda l’inclusione di un Risk Management Summary (RMS) comprensivo di tutte le impurezze elementali da altre potenziali fonti per permettere al MAH di effettuare a sua volta un RA, per garantire la compliance finale alla ICH Q3D nel dossier del prodotto finito.

3) I metalli aggiunti intenzionalmente saranno elencati nel CEP a prescindere dal contenuto trovato nell’API.

RMS inserito nel dossier

Viene fornito nella sezione 3.2.S.3.2 Impurities come tabella e riportato in Annex del CEP


produttrici di API


produttrici di API

Farmacopea Europea – EP9.0 in vigore da 01/2017

1) Rimosso capitolo (2.4.8) Heavy metals dalle singole monografie – se esiste tuttavia il rischio di contaminazione da metalli per una sostanza, la rimozione del test dei metalli pesanti deve essere accompagnata dalla valutazione del rischio e il dossier deve essere aggiornato.

2) Alcune monografie mantengono limiti specifici per determinati metalli (in particolare le sostanze di origine naturale che per loro natura sono le maggiori fonti di impurezze elementali nei prodotti finiti).

3) Il controllo delle impurezze elementali specifiche del processo di produzione rimane responsabilità del produttore della sostanza (vedi sezione 2034).

Conseguenze dirette per le industrie farmaceutiche e produttrici di API

Farmacopea Europea – EP9.3 in vigore da 01/2018

1) Inserito capitolo (5.20) Elemental impurities che riprende lo scopo e l’introduzione della linea guida ICH Q3D.

2) Inserito capitolo (2.4.20) Determination of Elemental impurities che descrive gli aspetti legati allo sviluppo dei metodi analitici, la convalida dei metodi e i requisiti (test limite o convalida completa).

3) Revisionato capitolo (2034) Substances for Pharmaceutical use specificando il requisito di controllo nell’API dei metalli usati nel processo, e che la PDE inclusa nella ICH Q3D si applica al prodotto medicinale, pertanto le monografie non contengono specifiche particolari sulle impurezze elementali, a parte casi particolari.

Conseguenze dirette per le industrie farmaceutiche e produttrici di API

FDA Elemental impurities in Drug Products (06/2016)Farmacopea USP – Ed.40 in vigore da 01/2017

1) Rimosso capitolo <231> Heavy metals dalle singole monografie a partire da 01/2018

2) Inserito capitolo USP <232> Elemental impurities – Limits e USP <233> Elemental impurities – Procedure, ufficiali dal 01/2018, che sottolineano la necessità di una risk-based control strategy.

Spiegano che i limiti presentati non si applicano ad API ed eccipienti, eccetto se indicati nelle monografie specifiche. Tuttavia le impurezze elementali presenti nell’API e negli eccipienti devono essere conosciute, documentate e disponibili se richieste.


produttrici di API

USP <232> Elemental impurities – Limits

Capitolo specifico per Drug substance and Excipients

La concentrazione di impurezze elementali in API ed eccipienti deve essere controllata e documentata.

Siccome il limite accettabile dipende dall’uso finale della sostanza, è il produttore del drug product a definirlo. Nella Tabella 2 di questo capitolo vengono riportate le concentrazioni limite accettabili in API ed eccipienti, riferite a 10 grammi di dose (Option 1), che servono come «default limit» per aiutare la discussione tra produttori di farmaci e fornitori dei componenti del loro prodotto.


produttrici di API

E il produttore di principi attivi o eccipienti?Parte dal risk assessment…

1) Metalli intenzionalmente aggiunti

2) Apparecchiature

3) Materiale ausiliario

4) Reagenti inorganici e organici

5) Acqua

6) Solventi

7) Confezionamento primario

8) Numero di step del processo


produttrici di API

ICH Q3D – Elemental impurities

Esempio di analisi del rischio applicato ad un

produttore di API

INTRODUZIONE

Cambrex Profarmaco Milano, azienda farmaceutica produttrice di principi attivi, produce ad oggi oltre 70 API di origine sintetica di cui:

In conformità alla Linea Guida ICH Q3D, abbiamo dunque condotto una

per definire una

ANALISI DI RISCHIO - PREMESSA

1) Metalli usati nel processo di produzione (condotto da Cambrex o dai produttori delle materie prime usate)

2) Metalli potenzialmente derivanti da altre fonti: Cambrex ha condotto un risk assessment con lo scopo di identificare gli API più a rischio da sottoporre a verifica analitica, con le modalità che spiegheremo di seguito. I metalli considerati nel risk assessment sono i seguenti:

Analisi delle fonti potenziali di Impurezze Elementali

acciaio, smalto o hastelloy (Cr, Ni, Mo, V, Co, Fe, Mn, W - già inclusi nel risk assessment), si veda in seguito discussione sull’influenza delle condizioni di reazione nel determinare gli Indicatori di Rischio (PRI).

al minimo potabile – step finali usano acqua purificata secondo EP/USP.

API in polvere confezionati in doppio sacco LDPE (analisi extractables conforme EP/USP) + fusto HDPE (studi migrazione specifici su Ba, Co, Li, Cu, metalli già considerati nel risk assessment).


Analisi delle fonti potenziali di Impurezze Elementali

materie prime estratte dalla crosta terrestre e di composizione variabile (es. Sodio Cloruro e Simethicone);

(es. Acido Solforico, Acido Cloridrico, Acido Tartarico…)

(*) Elemental Impurities in Pharmaceutical Excipients, G Li, D Schoneker, K Ulman, J Sturm, L Thackery, J Kauffman ,J Pharm Sci. DOI 10.1002/jps.24650


ANALISI DI RISCHIO

Criteri di assegnazione del PRI (Priority Risk Index) agli API

Categorie Valore se positivo

API è un sale cloridrato 1

Acidi forti sono usati o formati nel processo (ultimi due intermedi), i cui residui possono venire in contatto con apparecchiature non smaltate

2

Acidi forti sono usati o formati nel processo (prima degli ultimi due intermedi), i cui residui possono venire in contatto con apparecchiature non smaltate

1

Metalli sono usati nel processo di produzione Cambrex (*) 1

Metalli sono usati nel processo di produzione dei fornitori di Materie Prime (*) 1

Metalli pesanti sono testati al rilascio secondo metodo generale USP <231> o EuPh 2.4.8

1

Numero totale di step 0,5 (step da 1 a 10)1 (step ≥ 11)

Impatto derivante da Starting Material 3 (per AI)1 (per SM)

PRI TOTALE SOMMA VALORI

(*) Qualora si usino intenzionalmente dei catalizzatori nel processo, essi sono già inclusinella specifica di controllo dell’API che ne fa uso (vedi slide 26, punto 1)

ANALISI DI RISCHIO

Name The A

PI

is a

str

ong a

cid

salt

Are

str

ong a

cid

s u

sed (

or

develo

ped)

in t

he m

anufa

ctu

ring p

rocess (

last

two

inte

rmedia

tes)

whose r

esid

ues c

an

com

e in c

onta

ct

with n

ot

gla

ss lin

ed

equip

ment?

Are

str

ong a

cid

s u

sed (

or

develo

ped)

in t

he m

anufa

ctu

ring p

rocess b

efo

re

two inte

rmedia

tes)

whose r

esid

ues

can c

om

e in c

onta

ct

with n

ot

gla

ss

lined e

quip

ment?

Are

meta

l cata

lyst

used in C

PM

pro

cess?

Is a

meta

l cata

lyst

used in t

he

synth

esis

of

critical S

tart

ing M

ate

rial?

Is h

eavy m

eta

ls t

est

(US

P <

231>

or

EuP

h)

inclu

ded in t

he A

PI

specific

ation?

How

many M

BR

s a

re u

sed in t

he

manufa

ctu

ing p

rocess o

f th

e A

PI?

Ris

k a

s S

M/A

I (n

um

ber

of

ste

ps)

PR

I (R

isk P

rio

rity

In

dex)

A x x x x x 18 6 6

B 7 2 2,5

C x x x 11 3 3

D x x x x x x 11 4 7

E x 9 5 2,5

F x x x x x 14 5 8

G x x 15 6 2

H x x x x 27 9 7

I x x 27 9 4

L x 6 3 0,5

M x x x x x 31 8 6

N 10 4 1,5

O x x x x x 13 5 6

P x x 21 3 2

Q x x x x x 16 7 6

R x x x x x 9 4 5,5

S x x 15 4 2

T

U Contract Manufactured

Contract Manufactured

ANALISI DI RISCHIO

DEFINIZIONE DEI LIMITI

1) Analisi delle vie di somministrazione degli API prodotti: tutti gli API sono usati per via orale/parenterale, tranne 5 che hanno anche uso inalatorio.

2) Abbiamo scelto il Limite parenterale Option 1 (dose 10g) come riferimento «worst case», dal momento che il dosaggio dei nostri API è di gran lunga inferiore a 10 g.

3) Per gli API ad uso inalatorio (5 API) abbiamo fatto il calcolo secondo Option 2a e abbiamo confrontato i valori ottenuti con quelli calcolati secondo il criterio generale Option 1 parenterale (si veda tabella successiva).

✓ Per alcuni API, i limiti per Cr e Mo sono risultati inferiori quando calcolati secondo Option 2a e pertanto il principio attivo peggiore (limiti più bassi Option 2a) è stato considerato come caso particolare e incluso nello studio analitico.



Commenti

In tabella 1 della slide precedente si fa riferimento ai limiti in ppm per Option 1 da linea guida (Tabella A.2.2, pagina 22). In particolare Cambrex ha adottato i limiti per uso parenterale (verde).

In tabella 2 abbiamo invece calcolato per i 5 API ad uso inalatorio (Q/R/S/T/U) il valore in ppm secondo Option 2a, usando nella formula la massima dose terapeutica raccomandata (MRTD) per l’API, e abbiamo confrontato tali valori con quelli in Tabella 1.

✓ In tutti i casi abbiamo confermato che il limite Option 2a è molto superiore a quello secondo Option 1 (che quindi si conferma come effettivo limite worst case). Fanno eccezione solo il Cr e Mo, negli API Q-R-S, per i quali i limiti calcolati da Option 2a sono risultati inferiori.

✓ Di conseguenza l’API-S (peggiore) è stato scelto come rappresentante della classe per uso inalatorio e incluso nello studio.


✓ 8 API identificati dall’Analisi di Rischio (A, B, F, H, M, O, Q ed R)✓ Limite target = 30% limite ICH Option 1✓ API S aggiunto dal confronto limiti inalatori secondo Option 2a

Limits (ppm) Cd Pb As Hg Ni Co V Sb Li Cu Cr Mo Ba Sn

Parenteral 0,2 0,5 1,5 0,3 2 0,5 1 9 25 30 110 150 70 60

API - A 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 33,00 45,00 21,00 18,00

API - B 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 33,00 45,00 21,00 18,00

API - F 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 33,00 45,00 21,00 18,00

API - H 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 33,00 45,00 21,00 18,00

API - M 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 4,00 13,00 21,00 18,00

API - O 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 33,00 45,00 21,00 18,00

API - Q 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 33,00 45,00 21,00 18,00

API - R 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 33,00 45,00 21,00 18,00

API - S 0,06 0,15 0,45 0,09 0,60 0,15 0,30 2,70 7,50 9,00 4,00 13,00 21,00 18,00

METODO DI ANALISI

✓ Tecnica analitica: ICP-MS

✓ Sviluppato stesso metodo per gli 8 API

✓ Convalida completa per un API rappresentativo (Specificità, Linearità, Accuratezza, Ripetibilità, Precisione Intermedia, Detection Limit DL, Quantitation Limit QL - 15% del limite target, Range)

✓ Per gli altri API è stata eseguita una convalida ridotta per i parametri influenzati dalla matrice (Specificità, Accuratezza, Ripetibilità, Quantitation Limit QL), tralasciando gli altri criteri di convalida, di natura strumentale.

✓ Analisi dei lotti: 3 lotti da campagne consecutive, ultimo lotto della campagna (worst case per la potenziale contaminazione da impurezze elementali accumulate durante il processo).

RISULTATI SPERIMENTALI / 1

RISULTATI SPERIMENTALI / 2

Batch Cd Pb As Hg Ni Co V Pt Pd Ir Rh Ru Os Au Tl Ag Se Sb Li Cu Cr Mo Ba Sn

ParenteralICH limits 0,2 0,5 1,5 0,3 2 0,5 1 1 1 1 1 1 1 10 0,8 1 8 9 25 30 110 150 70 60

Skip limits 0,06 0,15 0,45 0,09 0,6 0,15 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 3 0,24 0,3 2,4 2,7 7,5 9 33 45 21 18

NaClBatch 1 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 2 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 3 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

HClBatch 1 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 2 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 3 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

H2SO4

Batch 1 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 2 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 3 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Acidotartarico

Batch 1 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 2 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 3 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

AcidoMaleico

Batch 1 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 2 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Batch 3 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Acidosuccinico

Batch 1 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

Acidobenzoico

Batch 1 <0,06 <0,15 <0,45 <0,09 <0,6 <0,15 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <3 <0,24 <0,3 <2,4 <2,7 <7,5 <9 <33 <45 <21 <18

1) Sulla base dell’Analisi di Rischio condotta da Cambrex sono stati individuati 8 API «worst case» su cui effettuare le analisi.

2) E’ stato sviluppato un metodo ICP-MS identico per gli 8 API ed è stato convalidato

3) Dall’analisi di tre lotti rappresentativi della produzione standard abbiamo escluso la potenziale contaminazione da Impurezze Elementali sopra il 30% del Limite ICH Option 1

4) In accordo con ICH Q3D, è stata definita una frequenza di rianalisi (skip testing) annuale, sull’ultimo lotto per ciascuna delle campagne prodotte per gli 8API

5) L’Analisi di rischio verrà revisionata una volta all’anno, per confermare la criticità degli API già verificati e valutare se eventuali nuovi API siano da considerare come nuovi «worst case».

CONCLUSIONI ANALISI DI RISCHIO

CONCLUSIONI ANALISI DI RISCHIO

6) Stiamo formalizzando l’analisi di rischio condotta per le Impurezze Elementali nella seguente documentazione regolatoria:

✓ Statement per i nostri clienti

✓ Aggiornamento ASMF/CEP includendo un Risk Management Summary (RMS), sulla base delle linee guida «Implementation strategy of ICH Q3D Guideline» (EMA March 2017) e «Implementation of ICH Q3D in the Certification Procedure» (EDQM, August 2016).

Ad oggi, abbiamo ricevuto feedback positivi da autorità e clienti che hanno esaminato tale documentazione.

Grazie per l’attenzione

Documents

Elemental Impurities come allinearsi alla norma loro derivati e coniugati, polinucleotidi e oligosaccaridi. Non si applica a ... Risk Management Summary –va inserito obbligatoriamente