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Eje Hipotalamo Hipofisis Ovario
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INTRODUCCION
La funcin reproductora depende de una unidad anatmica y funcional constituida por el
hipotlamo, la hipfisis y las gnadas, que se denomina eje reproductor. Histricamente
se haba postulado que la Hipfisis era la verdadera glndula directora del ciclo genital
al comprobar, en animales de experimentacin, que la hipofisectoma conduca a atrofia
genital. Posteriormente surgi el concepto del Hipotlamo como el verdadero regulador,
que responde a los mensajes del sistema nervioso central (S.N.C.) y perifrico, y que
ejerce su accin por medio de neuropptidos transportados a la Hipfisis a travs de
una red de vascular. Los ltimos descubrimientos indican que si bien el Hipotlamo y la
Hipfisis son fundamentales en este proceso, la compleja sucesin de acontecimientos
conocidos como ciclo menstrual o ciclo reproductor est controlada por las gnadas,
mediante la produccin de esteroides sexuales y otras sustancias peptdicas no
esteroideas sintetizadas en los folculos ovricos, que inducen a nivel de hipotlamo e
hipfisis un feedback negativo al comienzo del ciclo, y un feedback positivo en la mitad
del mismo que desencadena la ovulacin. Estos hallazgos dieron lugar al concepto del
ovario como verdadero rgano director del sistema.
FUNDAMENTOS
En 1937 Harris demuestra el origen
neurolgico de los mecanismos de control
de la ovulacin, al comprobar que la
estimulacin elctrica del hipotlamo en
la coneja, induca la ovulacin. A
comienzos de los aos 70, Schally y
Guillenin identifican el factor
hipotalmico responsable de la sntesis y
secrecin de las gonadotropinas
hipofisarias (FSH, LH) al que se le
denomin hormona liberadora de LH o LH-RH
y actualmente hormona liberadora de
gonadotropinas o GnRH. Posteriormente se
obtuvo sintticamente en el laboratorio
comprobando que tena el mismo efecto
sobre la hipfisis que la fisiolgica.
Este hallazgo mereci el premio Nobel de
medicina en el ao 1976. Una dcada ms
tarde, Knobil descubre la pulsatilidad de
la secrecin de la LH y demuestra que es
una forma comn de secrecin para todas
las especies incluida la humana. Todos
estos hallazgos apoyaran la teora del
control neuroendocrino del ciclo
reproductor.[1]
FISIOLOGIA DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-
OVARIO
El ciclo genital femenino tiene una
duracin de 28 das, aunque se considera
normal que este entre 21 y 35 das. Este
se divide en tres fases: hemorrgica o
menstrual, proliferativa o folicular y
secretora o ltea [5]. El dia que comienza
el sangrado menstrual se considera el dia
1 del ciclo. Entre los dias 1-3, tiene
lugar la menstruacin o fase hemorrgica.
A partir del dia 4, comienza la fase
proliferativa la cual durara hasta la
ovulacin, el dia 14 del ciclo. La
ovulacin ocurre el dia 14, y a partir de
ah comienza la fase secretora, que
terminara cuando se inicie la fase
hemorrgica del siguiente ciclo, por
tanto esta fase dura aproximadamente del
dia 14 al 28 [5].
Figura 1
A pesar del conocimiento mencionado cabe
mencionar que en cada mujer es variable,
aun sin mencionar las que presentan
irregularidades en su ciclo [5].
HIPOTALAMO
Es en el hipotlamo, y ms concretamente
en el ncleo arcuato, donde se concentran
el mayor nmero de neuronas productoras
de GnRH, en esta regin convergen
multitud de circuitos que provienen de
diversas zonas cerebrales con accin
estimuladora o inhibidora sobre las
neuronas hipotalmicas por medio de
neurotransmisores. Los neurotransmisores
ms significativos en el control del
hipotlamo reproductor son el sistema
dopaminrgico-noradrenrgico y el sistema
serotoninrgico. Consecuencia de esto el
hipotlamo se encarga de descodificar los
mensajes del SNC, perifrico y
metablico, y emitir una respuesta
endocrina mediante sustancias peptdicas
elaboradas en el citoplasma neuronal y
enviadas por transporte activo en
vesculas hasta la terminacin axnica.
Mediante un cambio de potencial de
membrana este contenido se libera al
sistema porta y llega a la adenohipfisis
que es su principal rgano diana [1].
Figura 2
HIPOFISIS
Anatmicamente est constituida por dos
estructuras embriolgica y funcionalmente
diferentes, la adenohipfisis y la
neurohipfisis, ambas junto con el
hipotlamo constituyen la unidad
hipotlamo hipofisiaria. La
adenohipfisis es el lbulo ms
desarrollado, con grupos celulares
diferentes segn las hormonas que
sintetizan como la GH, TSH, ACTH y las
gonadotropinas FSH (hormona folculo
estimulante) y LH (hormona luteinizante),
si bien estas ltimas son elaboradas por
un mismo tipo de clulas llamadas
gonadotropos [1].
La sntesis y liberacin de las hormonas
adenohipofisarias es inducida por
sustancias peptdicas procedentes del
hipotlamo, llamadas factores de
liberacin: GnRH, TRH, CRH. Su sntesis
est modulada por neurotransmisores y
productos ovricos esteroideos y no
esteroideos.
La neurohipfisis se origina en el
diencfalo y est constituida por el
tallo infundibular y el lbulo posterior
hipofisario. En ella se encuentran vasos
y axones que provienen de los ncleos
hipotalmicos supraptico y
paraventricular, en cuyo interior posee
grnulos de neurosecrecin de oxitocina y
vasopresina [1].
HORMONA FOLICULO ESTIMULANTE (FSH)
Es una hormona glucoproteica constituida
por 2 subunidades, una y una . La
subunidad alfa la comparte con otras
hormonas hipofisiarias, sin embargo la
beta es especial para cada una [5].
En su liberacin se han identificado 2
fases, la primera antes de la mitad de la
fase proliferativa con el objetivo del
crecimiento de la cohorte folicular y la
seleccin del folculo dominante.
FIGURA 4
La segunda fase sucede justo antes de la
ovulacin y genera crecimiento de la capa
granulosa en el folculo seleccionado,
favorece la produccin de estrgenos por
actividad aromatasa que convierte los
andrgenos a estradiol, aumenta
receptores FSH en la granulosa, la
Figura 3
inhibina folicular y estrgenos generan
un feedback negativo inhibiendo a la FSH
[3].
Figura 5
ESTROGENOS
Durante la fase folicular del ciclo
menstrual, se correlacionan un descenso
de los niveles de gonadotropinas
hipofisiarias (Gns) con una elevacin de
estradiol srico, hasta alcanzar los
niveles mximos que coinciden con la
aparicin brusca del pico de FSH y LH
(ovulacin). Los experimentos de Knobil
demostraron la accin de los estrgenos a
nivel central. De todo ello se deduce que
el feed-back negativo se convierte en
positivo dependiendo de la concentracin
y del tiempo de permanencia del estradiol
en sangre. En situaciones de
hipoestrogenismo los niveles de Gns estn
ms elevados que en cualquier fase del
ciclo y se demostr que la respuesta al
feed-back negativo del estradiol es mayor
cuanto ms tiempo transcurre desde la
castracin[2].
PROGESTAGENOS
La liberacin de progestgenos es
unimodal: tiene un nico pico en la fase
secretora que alcanza el nivel mximo
ocho das tras el pico de LH. Se fabrican
en el cuerpo lteo. Su misin es la
maduracin del endometrio (fenmeno que
define la fase secretora) y producen
modificaciones en todo el aparato
genital, de forma que lo adecan a la
gestacin (de ah su denominacin: "pro-
gestgenos"):
Preparan las mamas para la lactancia.
Deprimen la excitabilidad de las
fibras miometriales. Tambin relajan
el msculo liso digestivo y ureteral. Elevan el metabolismo y la temperatura
corporal: hasta el da 14, la
temperatura es menor de 36,9 C. A
partir de la ovulacin, la temperatura
sube por encima de 37 C, debido a la
progesterona. Disminuyen la cantidad de moco
cervical y su contenido en cido
silico, aumentando su viscosidad. Por
tanto, en la fase proliferativa o
preovulatoria, se segregan
fundamentalmente estrgenos, mientras
que en el periodo postovulatorio o
secretor, se producen progesterona y
estrgenos[4]. INHIBINAS Y ACTIVINAS
En las clulas de la granulosa del ovario,
bajo la accin de la FSH, se elaboran
pptidos llamados inhibinas, activinas,
foliculoestatina y otros que se secretan
al lquido folicular y a la circulacin
sangunea.
EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-OVARIO
Las inhibinas estn constituidas por dos
subunidades y , unidas por puentes
disulfuro. La subunidad es nica y la
presenta dos secuencias: A y la B. Estos
pptidos son potentes inhibidores de la
FSH, actuando a dos niveles: disminuye el
nmero de receptores para la GnRH e
incrementa la degradacin intracelular de
las Gns. La Activina tiene una accin
opuesta mediante el incremento de
receptores hipofisarios para la GnRH y su
liberacin. La foliculoestatina es un
pptido glicosilado diferente a ambas, y
que desempea un papel regulador de
activinas e inhibinas[2].
FIGURA 6
HORMONA LUTEINIZANTE (LH)
Su liberacin tiene un solo pico, el
pico ovulatorio, consecuencia de la
retroalimentacin positiva de los
estrgenos. As pues, la ovulacin es
el resultado directo de este pico de
LH, por tan sin su presencia no hay
ovulacin. Entre las acciones ms
representativas de la hormona
folculo estimulante son la
estimulacin de las clulas tecales
aumentando su crecimiento, estas a su
vez generan un proceso de
andrognesis. Tras la ovulacin la LH
tambin favorece el proceso de
luteinizacion del folculo ayudando
asi en la fase secretora del
endometrio[5].
FIGURA 7
ANDROGENOS
La LH estimula la teca para que produzca
andrgenos. Estos andrgenos son usados
por la aromatasa de la granulosa y del
cuerpo lteo para la produccin de
estrgenos. En cambio, los andrgenos en
dosis excesivamente altas ejercen el
efecto contrario: inhiben la aromatasa y
producen atresia del folculo,
disminuyendo as la produccin de
estrgenos. Dentro de los andrgenos
naturales, el ms importante es la
testosterona, aunque su derivado, la
dihidrotestosterona, es ms potente desde
el punto de vista biolgico.
Como andrgeno natural de origen
suprarrenal, est la
dehidroepiandrosterona y, con origen
mixto gonadal y suprarrenal, la
androstendiona[2].
OVARIO
Las responsabilidades fisiolgicas del
ovario son la liberacin peridica de
gametos y la produccin de hormonas
esteroideas. Ambas actividades se
integran en un proceso repetitivo y
contnuo de maduracin del folculo,
ovulacin y formacin y regresin del
cuerpo lteo. Es un rgano en constante
cambio.
El ciclo tpico de maduracin de
folculos, ovulacin y formacin del
cuerpo lteo durante los aos
reproductores de la vida de la mujer es
el resultado de la secuencia compleja de
interacciones hipotalmicas
hipofisiarias-gonadales, en las que se
integran las hormonas esteriodeas de los
folculos y el cuerpo lteo, las
gonadotropinas de la hipfisis, y
distintos factores autocrinos y
paracrinos[3].
FIGURA 8
Al principio de la pubertad, la masa de
clulas germinales se reduce hasta
300.000-500.000, de las cuales slo 400-
500 sern seleccionadas para la
ovulacin.
FASE FOLICULAR
La FSH estimula en el ovario el
crecimiento de la cohorte de folculos
primordiales seleccionados. La bajada de
FSH selecciona el folculo dominante -que
es aquel con mayor capacidad de respuesta
a FSH- y la atresia simultnea del resto
por exceso local de andrgenos. En el
folculo elegido, distinguimos dos capas
importantes.
Teca: su desarrollo depende de LH.
Produce andrgenos, que son aportados a
la granulosa.
Granulosa: su desarrollo est en
funcin de la FSH y del ambiente
estrognico (tiene receptores de FSH).
Contiene aromatasa, que emplea los
andrgenos de la teca para producir
estradiol. No obstante, si los andrgenos
son excesivos (ambiente andrognico), se
atresia. Genera inhibina que, como se
recordar, inhibe la FSH [2].
OVULACION
Si el estmulo de las gonadotropinas es
suficiente uno de los folculos
progresar hasta la ovulacin. Se produce
la dilatacin del antro por aumento de
lquido antral y compresin de la
granulosa contra la membrana basal que la
separa de la teca vascularizada y
luteinizada.
El folculo se encuentra distendido y
prominente, provocando el adelgazamiento
de la teca sobre la superficie del
folculo, y crendose una zona avascular
que debilita la cpsula del ovario.
Finalmente y por distintos mecanismos, se
produce una distensin aguda del antro
con la rotura folicular y la extrusin
del ovocito.
La expulsin fsica del ovocito depende
de un aumento vertiginoso de la sntesis
de prostaglandinas en el folculo antes
de la ovulacin. La inhibicin de esta
sntesis de prostaglandinas produce un
cuerpo lteo con un ovocito atrapado [3].
CUERPO LUTEO
Poco despus de la ovulacin se producen
notables alteraciones de la organizacin
celular del folculo.
Cuando se recupera la integridad y la
continuidad del tejido, las clulas de la
granulosa experimentan una acusada
hipertrofia llenando la cavidad qustica
del cuerpo lteo precoz. Adems por
primera vez, la granulosa se luteiniza
notablemente por la incorporacin de
vacuolas ricas en lpidos al interior de
su citoplasma.
Por su parte la teca pierde prominencia y
slo se aprecian vestigios de la misma en
el cuerpo lteo maduro.
Como resultado se forma el cuerpo
amarillo, dominado por la granulosa
hipertrfica, rica en lpidos y
totalmente vascularizada.
En los 14 das de su vida, dependiendo de
las cantidades de LH en la fase ltea,
esta unidad produce estradiol y
progesterona. Al faltarle una fuente
creciente de hCG procedente de una
implantacin satisfactoria, el cuerpo
lteo envejece con rapidez. Su
vascularizacin y su contenido de lpidos
desaparecen y se produce su cicatrizacin
(cuerpo albicans)[3].
ENDOMETRIO
El endometrio es la capa ms interna del
tero, que se descama por ciclos durante
la menstruacin. Est compuesto por
glndulas y estroma que responden a los
cambios hormonales del ciclo menstrual.
En lo histolgico lo constituyen tres
capas: basal, esponjosa y superficial.
La capa basal es la ms interna, as como
la nica que no se desprende durante la
menstruacin y a partir de la cual se
regeneran las capas esponjosa y
superficial despus de dicho periodo.
FIGURA 9
En la fase folicular, el endometrio es
delgado, con glndulas estrechas, rectas
y un estroma denso. Al ir aumentando
los valores de estradiol, el endometrio
crece con rapidez, desde 2 mm al inicio
de la fase folicular hasta 11 mm en los
das preovulatorios. Por su parte, las
glndulas endometriales se alargan y se
vuelven tortuosas.
Al final de la fase folicular el
endometrio puede apreciarse por
ultrasonido como una capa trilaminar; sin
embargo, despus de la ovulacin y debido
al efecto de la progesterona, el
endometrio sufre un acumulo de lquido en
el estroma, que lo hace aparecer como una
capa densa en el ultrasonido; las
glndulas se vuelven anchas, tortuosas y
con acumulo de glucgeno en el epitelio
glandular, lo cual ser de utilidad para
el patlogo al realizar el diagnostico de
ovulacin y establecer con exactitud
cuntos das han pasado despus de la
ovulacin.
FIGURA 10
En trminos generales, se puede decir que
dentro de los siete das posteriores a la
ovulacin, las clulas del epitelio
glandular presentan vacuolas de glucgeno
en su base, quedando el ncleo de ellas
hacia la superficie, mientras que en los
siguientes siete das despus de la
ovulacin, la localizacin de las
vacuolas de glucgeno es, ahora, sobre
los ncleos celulares, los cuales toman
su lugar en la base. Tambin se observa
un aumento progresivo en la
vascularizacin del estroma.
Los vasos sanguneos al final se necrosan
como resultado de la disminucin de los
niveles de estrgeno y progesteronaal
final de la fase ltea, dando inicio al
sangrado menstrual, que ira acompaado de
las capas esponjosa y superficial del
endometrio secretor [2].
FIGURA 11
INTEGRACION DEL CICLO
El primer da del sangrado menstrual es el da de comienzo del ciclo. En esos momentos,
la secrecin pulstil de GnRH en el hipotlamo estimula en la hipfisis la produccin
de FSH, que acta en el ovario estimulando el crecimiento de un grupo de folculos. La
capa granulosa de estos folculos va a transformar los andrgenos en estradiol por medio
de la aromatasa. Este estradiol llega al tero y ocasiona el crecimiento del endometrio.
Adems, el estradiol, junto a la inhibina, provocar un descenso de FSH. Esta disminucin
de FSH va a ocasionar la seleccin de un protagonista entre el grupo de folculos que
estaban creciendo: es el folculo dominante, y el resto se atresia. Este folculo fue
seleccionado porque presentaba mayor cantidad de aromatizacin y de receptores para FSH.
Una vez elegido, comienza a producir estrgenos y es capaz de elevar, l solo, los
niveles sistmicos de estrgenos. Esta elevacin estrognica va a producir un p i co de
FSH y, poco despus, un pico de LH; y este pico de LH da lugar a la ovulacin el da 14
del ciclo. A partir de la ovulacin, el folculo sufre una transformacin gracias a la
LH y se convierte en cuerpo lteo, cuya misin es establecer las condiciones que
favorezcan la gestacin, para ello, produce progesterona. Parte de esta progesterona
generada por el cuerpo lteo se transforma en andrgenos y en estrgenos, lo que motiva
el pico de estrgenos y de progesterona en la mitad de la fase secretora del ciclo. Si
no tiene lugar la fecundacin, se produce la luteolisis y la menstruacin, pero antes
de que finalice la fase secretora, ya comienza a aumentar la FSH, que estimular el
crecimiento de un nuevo grupo de folculos en el siguiente ciclo [4].
FIGURA 12
BIBLIOGRAFIA
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