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EFICACIA DEL USO DE LA TECNOLOGÍA EN EL
TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 1 EN
NUESTRO ENTORNO. DE LAS BOMBAS DE
INSULINA AL PÁNCREAS ARTIFICIAL.
Tesis presentada por
Carmen Quirós López
Para obtener el título de Doctorada en Medicina por la Universidad de
Barcelona
Dirigida por:
Ignacio Conget Donlo Marga Giménez Álvarez
Programa de Doctorado de Medina e Investigación Translacional
Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona
2018
Cuéntame y olvido. Enséñame y recuerdo. Involúcrame y aprendo
Benjamin Franklin
A Ignacio Conget, por involucrarme desde el primer momento.
.
Agradecimientos
AGRADECIMIENTOS:
El primer y mayor agradecimiento de esta tesis es, como no podía ser de otra manera,
para mis co-directores de esta tesis doctoral, Ignacio y Marga.
A Ignacio, por confiar en mí desde el primer momento y por guiarme durante todos
estos años. Porque admiro su integridad, su dedicación a esta profesión y su capacidad
para transmitir en cada momento el mensaje oportuno. Espero poder seguir
aprendiendo de ti durante muchos años más.
A Marga, por su capacidad de contagiar su entusiasmo y optimismo en cada uno de
los proyectos que inicia. Y por compartir conmigo en todo momento todas aquellas
enseñanzas que la han llevado a ser quién es a pesar de su juventud.
A Enric Esmatjes, Jefe de la Unidad de Diabetes del Hospital Clínic, porque desde mi
llegada al Servicio como residente siempre he sentido su afecto.
A Judith Viaplana, por su eficiencia y su predisposición desde el primer momento. Los
ensayos clínicos no hubiesen sido posibles sin su ayuda.
A mis compañeros del Consorcio Closedloop4meals, porque sin el trabajo de cada uno
de ellos nunca hubiese podido disfrutar de estos inmejorables años dedicados a la
investigación clínica.
A los compañeros del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínic. Porque
de cada uno de ellos he aprendido algo que ha contribuido a llevar a cabo esta Tesis.
Especialmente a Marga, Mercè y Daria, de ellas me llevo su entusiasmo por el
bienestar de nuestros pacientes cada día.
A todos los pacientes que han colaborado en los trabajos que han hecho posible esta
Tesis, por su predisposición y entusiasmo. Finalmente es por ellos por quién tiene
sentido nuestro trabajo día a día.
A Lali Gil por su colaboración en la portada de esta tesis y por tantos momentos
compartidos.
Agradecimientos
A mis amigos, dentro y fuera del hospital, por demostrarme día a día su afecto y
admiración por mi trabajo y por hacer de mi vida una gran aventura.
A mis padres y hermano, porque ellos son los máximos responsables de que sea quien
soy. Por todo su esfuerzo y dedicación, nunca estaré suficientemente agradecida.
Índice
ÍNDICE
Agradecimientos
Abreviaturas
Prefacio………………………………………………………………………………………………………………... 1
Introducción…………………………………………………………………………………………………………. 5
Diabetes Tipo 1: Control metabólico y complicaciones crónicas…….…………..….. 7
Hipoglucemia en los pacientes con Diabetes tipo 1……………..……......……………. 11
Tratamiento con sistemas de infusión subcutánea continua de insulina…….… 14
Impacto de la monitorización continua de glucosa en la Diabetes tipo 1……... 17
Tratamiento de la Diabetes tipo 1 con sistemas de páncreas artificial.……..…. 22
Justificación e hipótesis de trabajo…………………….………………………………………………….... 27
Objetivos…………………………………………………………………………………………………………………. 31
Objetivo 1
1. Justificación del objetivo.……………………………………………………………. 34
2. Material y métodos…………………………………………………………………….. 36
3. Resultados………………………………………………………………………………….. 38
Objetivo 2
1. Justificación del objetivo…………………………………………………….………. 44
2. Material y métodos………………………………………………………………….…. 46
3. Resultados……………………….…………………………………………………………. 48
Objetivo 3
1. Justificación del objetivo……………………………………………………………… 54
2. Material y métodos………………….…………………………………………………. 56
3. Resultados…………………………………………………………………………………… 57
Objetivo 4
1. Justificación del objetivo…………………………..………………………………... 62
2. Material y métodos………………………….…………………………………………. 65
3. Resultados…………………………………………….……………………………………. 69
Índice
Discusión…………………………………….…………………………………………………………………………… 77
Conclusiones……………………………..…………………………………………………………………………….. 95
Bibliografía………………………………….…………………………………………………………………………... 97
Abreviaturas
ABREVIATURAS
Abreviaturas
2
ABREVIATURAS
CL Closed-loop o sistemas de asa cerrada (páncreas artificial)
CV_AUC Coeficiente de variación del área bajo la curva
DE Desviación estándar
DM Diabetes Mellitus
DT1 Diabetes Mellitus tipo 1
DT2 Diabetes Mellitus tipo 2
GC Glucemia capilar
I/CH Ratio insulina/carbohidratos
ISCI Infusión subcutánea continua de insulina
IOB Insulina a bordo (del inglés, insulin on board)
HbA1c Hemoglobina glicosilada
HG Hipoglucemia grave
LGS Low Glucose Suspend o sistema de parada en hipoglucemia
MCG Monitorización continua de glucosa
MCGi Monitorización continua de glucosa interactiva o a tiempo real
MCGr Monitorización continua de glucosa retrospectiva
MDI Múltiples dosis de insulina
OL Open-loop o sistemas de lazo abierto (bomba de insulina)
PA Páncreas artificial
PLGS Predictive Low Glucose Suspend o sistema de parada en predicción de
hipoglucemia
Abreviaturas
QALY Año de vida ganado ajustado por calidad de vida (del inglés, quality- adjusted life
year gained)
SAP Terapia combinada bomba-sensor (del inglés, Sensor Augmented Pump)
SMRC Sistema deslizante de acondicionamiento de la referencia (del inglés, s liding
mode reference conditioning).
Prefacio
1
PREFACIO
Prefacio
2
PREFACIO
La diabetes mellitus (DM) abarca un conjunto de procesos patológicos en los que el
factor común es un aumento en los niveles de glucosa sanguínea. La hiperglucemia se
produce fundamentalmente mediante dos mecanismos: un defecto en la secreción de
insulina o un aumento en la resistencia a la acción de la misma (o la combinación de
ambos). Independientemente del mecanismo mediante el cual se produce, la
hiperglucemia crónica de la DM produce efectos deletéreos en múltiples sistemas del
organismo entre los que destacan el renal, ocular, cardíaco, vascular y nervioso.
Aunque la clasificación etiopatogénica de la diabetes es muy amplia (1), la gran
mayoría de casos se pueden englobar en 2 categorías: la diabetes tipo 1 (DT1) y la
diabetes tipo 2 (DT2). La DT2 es, sin lugar a duda, la entidad más prevalente (90-95%
de todos los casos de diabetes) y está causada por una combinación de una resistencia
a la acción de la insulina y una inadecuada compensación por parte de la respuesta
secretora de insulina.
La DT1 es una enfermedad multifactorial caracterizada por la destrucción inmuno-
mediada de las células β del páncreas lo que se traduce en una necesidad obligada de
insulina exógena para su tratamiento. La susceptibilidad a la DT1 viene determinada
por interrelaciones complejas entre factores genéticos y ambientales poco aclarados.
El momento en que se manifiesta el cuadro clínico dependerá de la velocidad de
destrucción de las células β siendo esta muy variable. El mayor pico de incidencia de la
DT1 ocurre en la niñez y adolescencia, aunque puede presentarse a cualquier edad.
Los últimos datos publicados respecto la incidencia de la DT1 en Cataluña
corresponden al período 2005-2010 y en ellos se estima una incidencia de 9,9 nuevos
casos de DT1 por 100.000 habitantes y año (2). Estudios a nivel Europeo de la
evolución de dicha incidencia en los últimos años nos indican que, en líneas generales,
la incidencia de DT1 está aumentando ligeramente (3).
En la década de los noventa se publicaron los resultados del estudio “Diabetes Control
and Complications Trial” (DCCT) en el que se objetivó una reducción tanto en la
aparición como en la progresión de la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía en los
Prefacio
3
pacientes sometidos a un control glucémico intensivo (3) respecto a aquellos en los
que se mantuvo el tratamiento convencional con unos objetivos de control glucémico
más laxos. Asimismo, la publicación 10 años después del seguimiento a largo plazo de
los pacientes incluidos en el DCCT (estudio “Epidemiology of Diabetes Interventions
and Complications – EDIC-) demostraba que los beneficios obtenidos durante los años
previos se mantenían al menos en cuanto a la nefropatía en el seguimiento aún
cuando el control glucémico de ambos grupos había dejado de ser diferente (5).
Desde la publicación de los resultados de estos estudios se estableció que el
tratamiento intensivo con múltiples dosis de insulina y el control glucémico estricto
debe ser el estándar de tratamiento en los pacientes con DT1. Sin embargo, en los
años siguientes se observó que la búsqueda de objetivos glucémicos más estrictos se
asocia indefectiblemente a un aumento en el número de episodios de hipoglucemia.
Múltiples trabajos han mostrado que el aumento de la frecuencia de hipoglucemias
comporta a largo plazo una pérdida progresiva de los síntomas de alerta aumentando
de esta manera el riesgo de sufrir episodios de hipoglucemia grave (HG).
La aparición de hipoglucemias recurrentes y sobretodo de episodios de hipoglucemia
grave comporta de forma aguda situaciones potencialmente graves y se ha asociado a
un aumento de los eventos cardiovasculares y la mortalidad (6). Por ello, la aparición
de estos eventos provoca un cambio de conducta tanto en el paciente como en los
profesionales sanitarios destinado a reducir la frecuencia de hipoglucemia que se
traduce en un empeoramiento del control metabólico reduciendo así los potenciales
beneficios a largo plazo demostrados por el mismo.
En este contexto, en las últimas décadas se han desarrollado diversos dispositivos
tecnológicos destinados tanto a la monitorización de los niveles de glucosa como a la
administración de insulina (sistemas de infusión subcutánea continua de insulina –ISCI-
, sistemas de monitorización continua de glucosa, sistemas integrados con o sin
automatización de algunas funciones y sistemas de páncreas artificial) que permiten
tanto la administración de insulina con una mayor precisión como la monitorización de
la glucosa durante las 24 horas del día con el objetivo de optimizar el control
Prefacio
4
metabólico fundamentalmente en aquellos pacientes que no consiguen un adecuado
control con la terapia con múltiples dosis de insulina (MDI).
Introducción
5
INTRODUCCIÓN
Introducción
6
INTRODUCCIÓN
Como se ha comentado anteriormente la DT1 es una enfermedad de causa
multifactorial y no aclarada completamente que se caracteriza por una destrucción
progresiva de las células β del páncreas. Inicialmente está destrucción es totalmente
silente y es en el momento en que la función de las células β no consigue segregar una
cantidad suficiente de insulina para mantener la glucemia cuando se manifiesta el
cuadro clínico. La susceptibilidad a la DT1 viene determinada por interrelaciones
complejas entre factores genéticos y ambientales poco aclarados . El mayor pico de
incidencia de la DT1 ocurre en la niñez y adolescencia, aunque puede presentarse a
cualquier edad.
Figura 1. Etiopatogenia e historia natural de la DT1. Adaptado de Atkinson et al. (7).
La interacción entre genes y factores ambientales produce una desregulación
autoinmune mediante mecanismos no aclarados que conllevan una inflamación y
destrucción del islote pancreático conduciendo a una pérdida progresiva de la masa
celular β y consecuentemente de la secreción insulínica hasta la manifestación final de
la diabetes de forma clínica.
Introducción
7
1. DIABETES TIPO 1: CONTROL METABÓLICO Y COMPLICACIONES CRÓNICAS
Los pacientes con DT1 presentan una mayor mortalidad por cualquier causa y por
enfermedad cardiovascular que los controles apareados sin DT1. Además estudios
epidemiológicos nos han mostrado que el riesgo relativo aumenta a medida que la
HbA1c es superior (8).
Desde la publicación en el año 1993 del estudio DCCT (4) se han obtenido múltiples
evidencias respecto a los beneficios del control glucémico intensivo en los pacientes
con DT1.
1.1. Complicaciones microvasculares
En dicho estudio se incluyeron pacientes con DT1 de entre 13 y 39 años de edad y con
una diabetes de menos de 15 años de evolución. Un subgrupo de pacientes no
presentaba retinopatía en el momento de la inclusión mientras que otro presentaba
retinopatía leve-moderada. Los sujetos se aleatorizaron a recibir tratamiento con una
o 2 dosis de insulina diarias (grupo tratamiento convencional) con el objetivo de que el
paciente no presentara síntomas de hiperglucemia o tratamiento con al menos 3 dosis
de insulina diarias (grupo tratamiento intensivo) con un objetivo de hemoglobina
glicosilada (HbA1c) < 6%. El seguimiento medio fue de 6,5 años y al finalizar el mismo
se observó una reducción de la aparición de retinopatía de un 76% y de la evolución de
la retinopatía ya existente de un 54%. Asimismo se redujo el desarrollo de
microalbuminuria en un 39% y de macroalbuminuria en un 54%. También se redujo la
aparición de neuropatía (60%).
Posteriormente el seguimiento durante 8 años de los pacientes que habían concluido
el DCCT nos mostró cómo los beneficios respecto al desarrollo de nefropatía se
mantenían a pesar de que el control metabólico no había sido diferente en los últimos
4 años (5) y resultados recientemente publicados nos han mostrado como el efecto
sobre la retinopatía persiste incluso a los 18 años de seguimiento (9).
Introducción
8
Figura 2. Incidencia de retinopatía en el seguimiento de los pacientes del estudio DCCT.
Adaptado de Lachin et al. (9),
A pesar de que los niveles de HbA1c no han sido diferentes desde la conclusión del
estudio DCCT, la incidencia/progresión de retinopatía ha continuado siendo inferior en
aquellos sujetos que realizaron seguimiento intensivo durante los 4 años del estudio
DCCT incluso a los 18 años de seguimiento.
Convencional
Intensivo
Años seguimiento EDIC
RR terapia intensiva: 46% (IC 36 – 54%); p<0,0001
Introducción
9
1.2. Complicaciones macrovasculares
Datos de este mismo estudio y su seguimiento a largo plazo nos han mostrado que el
control metabólico no se asocia únicamente con el aumento de complicaciones
microvasculares sino que también lo hace con la aparición de complicaciones a nivel
macrovascular. En la cohorte de pacientes seguida durante 11 años tras la finalización
del estudio DCCT se objetivó una reducción de la aparición de cualquier evento
macrovascular del 42% y una reducción de la aparición de infarto no fatal, ictus y
muerte por cualquier enfermedad cardiovascular del 57% en los pacientes que habían
recibido tratamiento intensivo durante el DCCT (10).
Aunque otros estudios epidemiológicos con un número inferior de pacientes no han
hallado relación entre el grado de control metabólico y la aparición de eventos
cardiovasculares, un estudio realizado a partir de los datos del registro nacional sueco
que incluyó 7454 con un seguimiento de 5 años observó un aumento del riesgo
progresivo con el aumento de HbA1c tanto para enfermedad coronaria como para
cualquier tipo de enfermedad cardiovascular en los pacientes con DT1 (11).
Desde la publicación del estudio DCCT el tratamiento intensivo con múltiples dosis de
insulina se estableció como el estándar en los pacientes con DT1 desde el diagnóstico,
y este paradigma se ha mantenido hasta la actualidad debido a los múltiples hallazgos
subsiguientes que sostienen el beneficio del tratamiento intensivo.
Introducción
10
Figura 3. Incidencia de primer evento cardiovascular durante el seguimiento de los
pacientes del estudio DCCT.
A pesar de que los niveles de HbA1c no han sido diferentes desde la conclusión del
estudio DCCT la incidencia de eventos cardiovasculares (definidos como infarto de
miocardio no fatal, ictus, muerte por enfermedad cardiovascular, angina o necesidad
de revascularización coronaria) es inferior en aquellos sujetos que realizaron
seguimiento intensivo durante los 4 años del estudio DCCT incluso a los 18 años de
seguimiento.
Convencional Convencional
Intensivo
RR terapia intensiva: 42% (IC 9 – 63%);
p=0,02
Años seguimiento
Introducción
11
2. HIPOGLUCEMIA EN LOS PACIENTES CON DIABETES TIPO 1.
La intensificación del tratamiento en los pacientes con DT1 se asocia
indefectiblemente a un aumento del riesgo de hipoglucemia, por ello en los últimos
años el estudio de la misma ha adquirido especial relevancia.
Ya en el estudio DCCT se demostró que los pacientes que realizaban tratamiento
intensivo presentaban una mayor incidencia de hipoglucemia que los sometidos a
tratamiento convencional con un riesgo relativo de hipoglucemia grave (HG) (definida
como aquella que requiere la intervención de una tercera persona para su resolución
(12)) de 3.28 (13).
La incidencia de HG en los pacientes con DT1 se ha estimado en diversos estudios
entre 1 y 3 episodios por paciente y año (14,15). La frecuencia de hipoglucemia no
grave es mucho más difícil de reportar en los trabajos si tenemos en cuenta que la
definición de la misma se ha establecido como todo aquel episodio con concentración
anormalmente baja en la glucosa plasmática que expone al individuo a un daño
potencial (12), incluyendo por tanto a los episodios de hipoglucemia asintomática. No
obstante, la introducción de la utilización de sistemas de monitorización continua de
glucosa nos ha permitido estimar el número de episodios de hipoglucemia no grave en
torno a 2 episodios por semana y la aparición de hipoglucemia nocturna en torno a un
8,5% de las noches (16).
La aparición recurrente de episodios de hipoglucemia leve condiciona la pérdida
progresiva de los síntomas adrenérgicos y neuroglucopénicos fisiológicos de respuesta
ante un episodio de hipoglucemia (17). De esta manera, aparecen las denominadas
hipoglucemias desapercibidas o inadvertidas que aumentan el riesgo de sufrir una HG.
A día de hoy se conoce que los mayores predictores de aparición de hipoglucemia
grave son tanto la frecuencia de hipoglucemias leves como el hecho de haber
presentado un episodio previo de hipoglucemia grave.
Las consecuencias reales de la hipoglucemia en los pacientes con DT1 están todavía
por dilucidar pero algunos datos disponibles nos alertan de su relevancia. Series
antiguas indicaron que la hipoglucemia representaba la causa de muerte de entre un 2
Introducción
12
y un 4% de los pacientes con DT1 (18,19), sin embargo series más recientes elevan
estas cifras hasta un 10% (20). Por otra parte, la hipoglucemia se ha asociado con un
aumento del riesgo cardiovascular. Estudios aleatorizados han mostrado un aumento
de parámetros establecidos como marcadores de arteriosclerosis pre-clínica (como el
grosor de la íntima media) en los pacientes con una mayor frecuencia de hipoglucemia
(21,22). Asimismo, estudios observacionales han demostrado un incremento del riesgo
de presentar cualquier evento cardiovascular en aquellos pacientes que presentan
episodios de hipoglucemia (6). Otras muchas alteraciones a nivel de diversos sistemas
se han relacionado con la hipoglucemia en pacientes con DT1 como alteraciones en el
ritmo cardíaco, en la coagulación o a nivel neurológico.
Por último, el incremento en la frecuencia y gravedad de las hipoglucemias ha
demostrado reducir la calidad de vida de los pacientes y sus familiares así como
aumentar el miedo a las mismas (23,24) redundando en una tendencia a realizar
conductas destinadas a evitar valores bajos de glucemia, dificultando así la
consecución de objetivos de control glucémico estrictos.
En definitiva, tanto por su elevada prevalencia como por las importantes
consecuencias derivadas de la aparición de la misma, la hipoglucemia representa a día
de hoy el principal condicionante de cara a intensificar la terapia en los sujetos con
DT1. Su aparición obliga en muchos casos a flexibilizar los objetivos de control
glucémico renunciando así a los beneficios demostrados por un control estricto con el
objetivo de reducir los efectos deletéreos a corto y largo plazo derivados de la
aparición de hipoglucemias recurrentes o graves.
Introducción
13
Figura 4. Esquema representativo del proceso que sucede en algunos pacientes
cuando se intenta optimizar el control metabólico. En estos casos, los dispositivos
tecnológicos disponibles pueden ayudar a conseguir un estricto control metabólico sin
aumentar el riesgo de hipoglucemia grave.
Intensificación del control metabólico
↑ Frecuencia hipoglucemia leve
Hipoglucemia desapercibida
↑ Riesgo de hipoglucemia grave
Relajación de los objetivos de control metabólico
Pérdida de los beneficios del control metabólico intensivo
Introducción
14
3. TRATAMIENTO CON SISTEMAS DE INFUSIÓN SUBCUTÁNEA CONTINUA DE INSULINA
Como se ha expuesto anteriormente, el estricto control glucémico con un número no
excesivo de hipoglucemias es el objetivo del tratamiento de la DT1 en la actualidad. Sin
embargo, a pesar del tratamiento intensivo con múltiples dosis diarias con análogos de
insulina existe un gran número de pacientes en los que no es posible alcanzar dichos
objetivos (25).
La terapia con infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) o bomba de insulina se
ha propuesto como una alternativa de tratamiento en aquellos pacientes con control
metabólico subóptimo a pesar de una correcta adherencia a las pautas de tratamiento.
Estos dispositivos permiten la administración de insulina de una forma precisa y
flexible tanto por la capacidad de infundir insulina basal a dosis diferentes a lo largo
del día como por la posibilidad de administrar bolus con una mayor exactitud.
Diversos ensayos clínicos publicados entre los años 1989 y 2008 fueron incluidos en un
meta-análisis realizado por la Cochrane (26) en el que se objetivó una reducción de la
HbA1c de 0.3% sin un aumento en el número de hipoglucemias. Otros meta-análisis
realizados han mostrado diferencias dispares (entre 0 y 0.9%) entre ambos tipos de
terapia (27,28). No obstante, los diversos meta-análisis incluían estudios en los que se
utilizaban bombas de insulina con unas prestaciones muy inferiores a las que nos
ofrecen actualmente. Asimismo, los estudios eran completamente heterogéneos en
cuanto al tipo de pacientes que recibían la terapia haciendo difícil la extrapolación de
sus resultados a la práctica clínica habitual actual.
Sin embargo, desde hace años, las distintas sociedades científicas incluyen en sus
recomendaciones la ISCI como opción de tratamiento en los pacientes con MDI con
diversas indicaciones específicas, entre las más frecuentes se encuentran: HbA1c por
encima de los objetivos deseados a pesar de una correcta adherencia al tratamiento
por parte del paciente e hipoglucemias recurrentes y/o desapercibidas. En nuestro
entorno, el Servei Català de la Salut, no es una excepción e incluye la terapia ISCI como
tratamiento financiado en los pacientes con DT1 que cumplen las indicaciones
establecidas.
Introducción
15
Dado que los costes directos de la terapia ISCI son superiores a los de la terapia con
MDI, múltiples estudios en diferentes entornos han tratado de evaluar el coste
efectividad de esta terapia. Un meta-análisis publicado en 2015 (29) incluyendo
estudios realizados en diversos países concluye que la terapia ISCI es coste-efectiva
frente a MDI con una ratio coste-efectiva incremental de 30862€ por año de vida
ganado ajustado por calidad de vida (QALY). Este análisis mostraba, además, un
aumento de la esperanza de vida (0.4-1.1 QALYs en adultos) debido a un descenso en
la HbA1c y en el número de episodios de hipoglucemia.
Por tanto, la información disponible muestra que la terapia ISCI es tanto eficaz como
coste-efectiva en ensayos clínicos para el tratamiento de la DT1 en un perfil concreto
de pacientes. Sin embargo, su efectividad a largo plazo en la práctica clínica habitual
está por evaluar.
Introducción
16
a)
b)
Figura 5. a) Imagen de un dispositivo de infusión subcutánea continua de insulina.
b) Imagen de una descarga de datos de un paciente con terapia ISCI. Se pueden
observar algunas de las prestaciones que permite este tipo de terapia como son la
administración bolus de insulina en fracciones de unidad, diferentes tramos de
línea basal a lo largo de las 24 horas o la realización de modificaciones de la línea
basal de forma temporal.
Introducción
17
4. IMPACTO DE LA MONITORIZACIÓN CONTINUA DE GLUCOSA EN LA DIABETES TIPO
1.
El conocimiento de los valores de las cifras de glucemia es un pilar fundamental en la
intensificación del tratamiento con insulina en los pacientes con diabetes. Muchos
años atrás, la posibilidad de determinar los niveles de glucemia capilar (GC) diversas
ocasiones al día revolucionó el tratamiento de la diabetes . A medida que las
posibilidades de ajuste en la administración de insulina han ido aumentando (tanto por
la aparición de insulinas con mejores perfiles de acción como por la utilización de
bombas de insulina) la necesidad de conocer con mayor precisión, exactitud y
frecuencia los valores de glucemia ha adquirido una mayor relevancia.
Con este objetivo, a finales de los años 90 aparecieron los sistemas de monitorización
continua de la glucosa (MCG). Se trata de dispositivos mínimamente invasivos que
determinan la glucosa en el líquido intersticial aproximadamente cada 5 minutos, lo
que nos permite conocer de forma continua los niveles de glucosa obteniendo una
cantidad de información muy superior a la obtenida a través de determinaciones de
glucemia capilar.
Los primeros sistemas disponibles fueron los llamados sistemas de monitorización
retrospectiva o profesional (MCGr), en los que los valores de glucosa recogidos por el
sistema pueden ser visualizados a posteriori tras la descarga de los datos almacenados.
Los sistemas de MCGr nos permiten, fundamentalmente, conocer excursiones
glucémicas “ocultas” mediante determinación de GC y, consecuentemente, hacer
modificaciones en las pautas de tratamiento que no serían posibles sin esta
información. Aunque a priori la utilización de estos sistemas debería estar ligada a una
mejoría en el control metabólico de los pacientes , a día de hoy no hay evidencia
científica que demuestre su eficacia ni en cuanto a mejoría de HbA1c ni en cuanto a
reducción de hipoglucemias (30).
Posteriormente aparecieron los sistemas de monitorización continua a tiempo real o
interactiva (MCGi). En estos sistemas la información de la glucemia puede ser
visualizada en el momento de la captura de los datos, pudiendo observar no sólo el
valor puntual de glucosa intersticial sino, lo que es más importante, la tendencia de la
Introducción
18
misma así como programar alarmas. Múltiples ensayos clínicos han evaluado la eficacia
de estos sistemas en pacientes en tratamiento con bomba de insulina con resultados
diversos fundamentalmente en relación al tipo de pacientes incluidos así como al
grado de utilización del sensor durante los ensayos (31–36). Asimismo, diversos meta-
análisis han tratado de analizar toda la evidencia disponible al respecto. El meta-
análisis publicado por Pickup (37) en el que se utilizan los datos individuales de los
pacientes nos mostró que la utilización de la MCGi consigue una reducción de HbA1c
de 0.3% de media, que es mayor cuanto mayor es la HbA1c inicial y cuanto mayor es el
grado de utilización del sensor. Además, estos sistemas nos permiten reducir la
exposición a hipoglucemia de estos pacientes.
En los últimos años, la mejora de los sistemas de MCGi ha permitido el desarrollo de
sistemas en los que la infusión de insulina es modificada de forma automática según la
información recibida por el sensor, es lo que conocemos como terapia combina da
bomba-sensor (SAP). El primer dispositivo de este tipo disponible incorporaba el
sistema “Low Glucose Suspend” (LGS) que detiene la infusión de insulina cuando el
valor de glucosa de la MCG es inferior a un valor de hipoglucemia que hemos
determinado de forma personalizada. Este sistema ha demostrado la reducción tanto
de la hipoglucemia nocturna (38) como de la hipoglucemia moderada/grave (39).
Posteriormente, el sistema “Predictive Low Glucose Suspend” (PLGS) ha aumentado el
grado de automatización incorporando algoritmos de predicción en las bombas de
insulina de forma que la infusión de insulina se detiene antes de llegar al umbral de
hipoglucemia que hemos determinado y se reanuda automáticamente cuando se
predice que la situación de riesgo se ha superado. También en este caso se ha
documentado la eficacia del sistema en la reducción de la hipoglucemia (40).
Ineludiblemente, dado el elevado coste que comporta la utilización de estos
dispositivos para el tratamiento de la diabetes su eficacia debe ser avalada además por
estudios de coste-efectividad. Actualmente disponemos de diversos trabajos que han
evaluado este aspecto tanto en la terapia con MCGi como SAP y SAP asociada a LGS
(29,41,42).
Introducción
19
Figura 6. Sistema de monitorización continua a tiempo real asociado a ISCI: terapia
SAP. En la parte derecha del abdomen se observa un sensor de monitorización
continua de glucosa, en la parte izquierda, una bomba de insulina con el catéter de
infusión. En la pantalla de la bomba de insulina se pueden observar los valores de
glucosa, así como la tendencia de la misma, registrados por el sistema de MCG.
Introducción
20
Figura 7. Esquema del funcionamiento del sistema de parada automática de infusión
de insulina (LGS).
El sistema de parada automática de infusión de insulina disponible en algunos sistemas
SAP detiene la infusión basal de insulina de forma automática cuando la glucosa
determinada por el sensor alcanza un umbral inferior que hemos determinado y se
reanuda de forma automática a las 2h. El paciente puede detener esta parada en
cualquier momento de la suspensión.
Introducción
21
Figura 8. Esquema del funcionamiento del sistema de parada en predicción automática
de infusión de insulina (PLGS).
El sistema de parada en predicción automática de infusión de insulina disponible en
algunos sistemas SAP detiene de forma automática la infusión basal de insulina cuando
la glucosa está menos de 70mg/dL por encima del umbral inferior y predice que va
alcanzar un valor de 20mg/dL por encima dicho umbral en 30 minutos. Se reanuda
también de forma automática cuando la glucosa se encuentra 20mg/dL por encima del
límite bajo, ha estado parada al menos durante 30 minutos y el sistema predice que en
30 minutos estará más de 40mg/dL por encima de dicho límite. El umbral de límite
bajo puede ser determinado por el usuario.
5. TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 1 CON SISTEMAS DEPÁNCREAS ARTIFICIAL
Introducción
22
En las últimas décadas, y tras la aparición de nuevos preparados de insulina con
perfiles más fisiológicos, de sistemas de administración continua de insulina y de
sistemas de monitorización continua de glucosa, los esfuerzos se han centrado en la
conexión inalámbrica de ambos dispositivos junto con un algoritmo matemático que
permita la administración automática de insulina sin la necesidad de interacción por
parte del paciente: los llamados sistemas de páncreas artificial (PA) o control de la
glucosa en lazo cerrado (CL).
Intuitivamente, los sistemas de PA deberían ser superiores a los sistemas de inyección
en lazo abierto (terapia con bomba de insulina o múltiples inyecciones), puesto que
deberían permitir una mejor compensación de la variabilidad intra-paciente de la
absorción de insulina subcutánea y de la sensibilidad insulínica, entre otros aspectos,
resultando en una variabilidad glucémica más baja. Además, liberarían al paciente de
la carga constante que supone el control de la glucemia de forma no automática
mejorando así su calidad de vida.
Los primeros resultados de estudios con sistemas de PA en pacientes se obtuvieron
hace aproximadamente una década y en ellos se observaba una mejoría en el control
nocturno sin diferencias durante el periodo diurno (43). Este primer estudio,
desarrollado en ámbito hospitalario, utilizaba un algoritmo matemático llamado PID
(proporcional, integral, derivativo), pero hasta la fecha diversos algoritmos han sido
utilizados con pocas diferencias en cuanto a resultados. Los más utilizados
actualmente son el citado PID, el MPC (control basado en modelos predictivos) y el
Fuzzy Logic (lógica difusa).
Tras la publicación de los primeros estudios en entorno controlado (44–46) que
certificaban que el control automático de la glucosa era eficaz y seguro, los esfuerzos
se han centrado en 2 objetivos fundamentales: (a) el desarrollo de sistemas portables y
robustos que permitan trasladar el PA fuera del entorno controlado hospitalario y (b)
el perfeccionamiento de los sistemas básicos iniciales con el objetivo de afrontar las
diversas fuentes de variabilidad a las que se enfrenta el control glucémico (control
postprandial y ejercicio fundamentalmente).
Introducción
23
En cuanto al desarrollo de sistemas portables y robustos, los primeros avances
consistieron en trasladar los ensayos del entorno hospitalario a un entorno
extrahospitalario controlado y supervisado en que los algoritmos estaban instaurados
en ordenadores portátiles o tabletas y, posteriormente, en teléfonos móviles (47–49).
En todos los casos se demostró que los sistemas eran seguros y mejoraban el contr ol
glucémico respecto al tratamiento con ISCI o ISCI asociada a MCGi. Posteriormente, se
han publicado estudios en que los sistemas de páncreas artificial se han utilizado
durante largos periodos de tiempo y sin supervisión con resultados en cuanto al
control glucémico superiores a la terapia con bomba o SAP (50,51) y sin problemas de
seguridad, por lo que estos aspectos no son, a día de hoy, un problema para la
comercialización de estos dispositivos.
Sin embargo, estos estudios que demuestran la viabilidad de los sistemas de páncreas
artificial han utilizado sistemas que llamamos semi-automáticos o híbridos en los que
el paciente debe indicar al sistema la cantidad de carbohidratos que va a ingerir para
que éste administre el bolo de insulina necesario para el control de la glucemia post-
prandial.
Los diferentes grupos dedicados al desarrollo de sistemas de páncreas artificial
trabajan en diferentes estrategias para abordar el reto del control post-prandial. A día
de hoy, parece poco factible el uso de sistemas en los que no se produzca ningún tipo
de anunciamiento de comida por parte del paciente en los primeros sistemas
comercializados (52,53).
Las diversas estrategias pasan por el anuncio de la comida de forma cuantitativa (54) o
cualitativa (55) de forma que se administre parte del bolo dejando el resto del control
al sistema de PA. También se están desarrollando sistemas en los que además de
insulina el sistema de PA administra glucagón (55,56) o estrategias que combinen la
administración de insulina a través del sistema de páncreas artificial con la
administración de otras hormonas de forma subcutánea por parte del paciente
(57,58).
En resumen, el desarrollo de los sistemas de páncreas artificial se está llevando a cabo
a gran velocidad en los últimos años de forma que los primeros sistemas híbridos han
Introducción
24
sido aprobados para su comercialización recientemente, no obstante cuestiones
acerca del control glucémico en el periodo postprandial, así como durante el ejercicio
quedan aún por resolver.
Introducción
25
Figura 9. Esquema básico de un sistema de páncreas artificial.
El paciente lleva un sensor de glucosa que envía los datos directamente a un
controlador, es decir, un algoritmo matemático que compara el valor de glucosa real
con el objetivo de glucosa que hemos determinado y decide la cantidad de insulina a
administrar en cada momento enviando esta orden a la bomba de insulina. En la
imagen se observa un paciente portando un sistema de páncreas artificial bihormonal,
es decir, el paciente lleva una bomba para administración de insulina y otra para la
administración de glucagón. En este caso, el controlador está situado en un dispositivo
móvil.
Bomba de insulina
Sensor de glucosa
Controlador
Justificación e hipótesis de trabajo
27
JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS DE TRABAJO
Justificación e hipótesis de trabajo
28
JUSTIFICACIÓN
Tal y como se ha expuesto en la introducción, desde la década de los 90 en que se
demostró que la mejoría del control glucémico reduce el riesgo de complicaciones
tanto micro como macrovasculares, el tratamiento intensivo con insulina y el estricto
control glucémico desde el debut de la enfermedad deben ser el estándar de
tratamiento en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
A pesar de ello, se calcula que menos de un tercio de los pacientes con DT1 consiguen
alcanzar los objetivos de control glucémico siendo la hipoglucemia una de las mayores
barreras para su consecución.
En las últimas décadas, el avance en el manejo de la DT1 ha estado intrínsecamente
ligado a las innovaciones en tecnología.
Múltiples estudios han demostrado la superioridad del tratamiento con infusión
subcutánea continua de insulina respecto a múltiples dosis de insulina tanto en la
reducción de los valores de HbA1c como en la reducción de la hipoglucemia
representando a día de hoy una alternativa terapéutica en aquellos pacientes con DT1
en los que el tratamiento convencional intensivo con MDI se muestra ineficaz para
alcanzar los objetivos de control deseados. A pesar de ello, y de que su utilización está
subvencionada dentro del sistema de financiación pública, el uso de este tipo de
tratamiento en nuestro país sigue siendo muy inferior al recomendado. Por otra parte,
la efectividad de esta terapia a largo plazo y en la práctica clínica habitual está menos
estudiada, siendo éste un factor clave puesto que se trata de una enfermedad crónica.
Actualmente disponemos, además, de dos tipos de sistemas de monitorización
continua de glucosa. Por un lado, los sistemas de monitorización retrospectiva han
demostrado en algunos estudios escasos beneficios en cuanto a mejora de HbA1c y
únicamente de forma transitoria, y una revisión realizada por la Cochrane no consiguió
demostrar beneficios de esta terapia.
Por otro lado, la monitorización continua a tiempo real asociada a terapia con bomba
de insulina, es decir, la terapia combinada bomba-sensor, ha demostrado en
numerosos estudios beneficios tanto en reducción de HbA1c como de hipoglucemias.
Justificación e hipótesis de trabajo
29
Sin embargo, el coste de este tipo de terapia es elevado, por lo que es imprescindible
demostrar su efectividad más allá de los ensayos clínicos.
El progreso de la incorporación tecnológica al tratamiento de la DT1 persigue un
objetivo final: el control automático de la glucemia mediante los sistemas de páncreas
artificial. A día de hoy la mayoría de los sistemas en desarrollo consiguen un excelente
control de la glucemia durante el periodo nocturno, pero se siguen evaluando
múltiples estrategias para optimizar el control durante el periodo postprandial.
Por todo ello, nuestra HIPÓTESIS de trabajo es que la inclusión de los avances
tecnológicos en el tratamiento de la DT1 en nuestro entorno puede mejorar el grado
de control metabólico de los pacientes con esta enfermedad, particularmente en
aquellos con una enfermedad más lábil que conlleva mayores dificultades para
conseguir un grado de control metabólico óptimo.
La demostración de que la utilización de estas modalidades de tratamiento son
efectivas en los pacientes de nuestro medio así como la caracterización de aquellos
pacientes que pueden beneficiarse más de estos tipos de terapia puede contribuir a
aumentar tanto su uso como los beneficios derivados del mismo.
Por ello, los OBJETIVOS planteados en esta tesis son los siguientes:
1) Evaluar si la terapia con bomba de insulina a largo plazo y durante la práctica
clínica habitual mantiene la eficacia demostrada en ensayos clínicos
controlados a corto plazo tanto en cuanto a mejoría en la HbA1c como en la
reducción de la frecuencia y gravedad de hipoglucemias.
2) Evaluar si la monitorización continua de glucosa retrospectiva es eficaz a largo
plazo en una cohorte de pacientes de nuestro centro en los que fue indicada
durante la práctica clínica habitual.
3) Evaluar si la terapia combinada bomba-sensor en la práctica clínica habitual
mantiene la eficacia demostrada durante un ensayo clínico aleatorizado.
4) Evaluar el control postprandial obtenido con un nuevo algoritmo de páncreas
artificial frente al obtenido con la terapia con bomba de insulina en un ensayo
clínico controlado.
Objetivos
31
OBJETIVOS
Objetivo 1
33
OBJETIVO 1:
Evaluar si la terapia con bomba de insulina a largo plazo y durante la práctica clínica
habitual mantiene la eficacia demostrada en ensayos clínicos controlados a corto
plazo tanto en cuanto a mejoría en la HbA1c como en la reducción de la frecuencia y
gravedad de hipoglucemias.
Objetivo 1
34
1. Justificación del objetivo
El tratamiento intensivo con insulina en los pacientes con DT1 ha demostrado reducir
de forma significativa tanto la aparición como la progresión de complicaciones crónicas
micro y macrovasculares. Por esta razón, a día de hoy el tratamiento estándar de los
pacientes con DT1 consiste en la terapia sustitutiva con al menos 3-4 dosis de insulina
diarias asociadas a medidas de glucemia capilar. A pesar de ello, la mayoría de
pacientes con DT1 no consiguen alcanzar los objetivos de control glucémico siendo la
hipoglucemia una de las mayores barreras para su consecución.
La terapia con bomba de insulina ha demostrado en múltiples ensayos clínicos y meta-
análisis su superioridad respecto a las múltiples dosis de insulina tanto en la reducción
de los valores de HbA1c como en la reducción de la frecuencia y gravedad de la
hipoglucemia. Sin embargo, su efectividad a largo plazo y durante su uso en la práctica
clínica habitual ha sido menos estudiada.
En este contexto, dentro del objetivo 1 se planteó evaluar la efectividad de la terapia
ISCI en la cohorte de pacientes que han realizado tratamiento con bomba de insulina al
menos durante 5 años en nuestro centro valorando tanto el descenso de la HbA1c
como la reducción del número de hipoglucemias graves y no graves , así como el grado
de resolución de la indicación por la cual se inició la terapia.
Publicación surgida de este objetivo ():
Long-term outcome of insulin pump therapy: reduction of
hypoglycaemia and impact on glycaemic control
C. Quirós, M. Giménez, P Ríos, M. Careaga, D. Roca, M. Vidal and I.
Conget
Diabetic Medicine 2016; 33(10):1422-6
Objetivo 1
35
Otras publicaciones surgidas de este objetivo ():
- C. Quirós, I. Patrascioiu, M. Giménez, I. Vinagre, M. Vidal, M. Jansà, I. Conget.
Evaluación de la utilización de las prestaciones específicas de los sistemas de
infusión subcutánea de insulina y su relación con el control metabólico en
pacientes con diabetes tipo 1. Endocrinol Nutr. 2014;61(6):318-322.
Comunicaciones surgidas de este objetivo ():
- Giménez M, Quirós C, Careaga M, Ríos P, Jansà M, Roca D, Conget I.
“Resolución de la indicación principal y sostenibilidad del control glicémico a
largo plazo en sujetos con Diabetes tipo 1 en tratamiento con bomba de
insulina”. XXVI Congreso Nacional de la SED. Valencia, Abril 2015.
- Jansà M, Vidal M, Giménez M, Roca D, Vinagre I, Quirós C, Conget I. Efficacy of
Continuous Subcutaneous Insulin Infusion in Type 1 Diabetes: a 5-year
Perspective Using the Established Criteria for Funding from a National Health
Service. EANS Summer Conference 2015. Barcelona 8-9 July 2015.
- Quirós C, Giménez M, Careaga M, Ríos P, Jansà M, Roca D, Conget I. Resolution
of the main indication and sustainability of long-term glycaemic control in
T1D with continuous subcutaneous insulin infusion. 51st EASD Annual
Congress. Stockholm, September 2015.
- Giménez M, Quirós C, Careaga M, Ríos P, Vidal M, Roca D, Conget I. Resolution
of the main indication and sustainability of long-term glycemic control in T1D
with continuous subcutaneous insulin infusion . ATTD Annual Meeting 2015,
Paris, February 2015.
Objetivo 1
36
2. Material y métodos
Se diseñó un estudio observacional, retrospectivo, unicéntrico en el que se revisaron
tanto las historias clínicas como las bases de datos de todos los pacientes con DT1
seguidos en el Hospital Clínic de Barcelona que habían iniciado tratamiento con
bomba de insulina durante los años 2003 a 2008 de forma que todos los pacientes
tenían al menos un seguimiento de 5 años de tratamiento con ISCI.
Dichos pacientes habían iniciado tratamiento con ISCI siguiendo los criterios del Servei
Català de la Salut: (a) control subóptimo (el tratamiento intensificado con MDI no es
capaz de conseguir un valor de HbA1c < 7,5 % sin hipoglucemias de repetición); (b)
episodios recurrentes de hipoglucemia grave; (c) dificultades importantes en el control
glucémico nocturno; (d) necesidad de optimización de control en contexto de
embarazo o planificación del mismo; (e) progresión rápida de la enfermedad y
enfermedad microvascular precoz; (f) alergia a insulina o lipoatrofia severa; (g)
horarios de trabajo variables. Asimismo, en todos ellos se había descartado la
existencia de contraindicaciones para la terapia ISCI que en general incluyen la
incapacidad para mantener un autocontrol en el tratamiento de la DM bajo MDI, mala
adherencia al tratamiento y a las visitas fijadas con su equipo terapéutico o la
evidencia de un trastorno psiquiátrico
Todos los pacientes incluidos habían acudido a una sesión informativa acerca de la
terapia previamente al inicio de la misma. Posteriormente, habían participado en el
programa específico de educación terapéutica establecido en nuestro centro en el que
participan tanto enfermeras educadoras como endocrinólogos. Dicho programa
consiste en 4 visitas semanales en grupos de 4 personas durante 1 mes, visitas
individuales cada 1 ó 2 meses según requerimientos en los primeros 6 meses y visitas
de reevaluación a los 6 y 12 meses.
Previamente al inicio de tratamiento con ISCI se recogieron los siguientes datos: edad,
sexo, duración de la enfermedad, indicación para el inicio del tratamiento con ISCI,
HbA1c, número de hipoglucemias leves a la semana, número de hipoglucemias graves
en los últimos 2 años, puntuación en el test de Clarke (59) para la detección de
hipoglucemia desapercibida. Asimismo, se recogieron los datos referentes a HbA1c
Objetivo 1
37
(Tosoh G8 Automated HPLC Analyzer, rango normal 4-6%) e hipoglucemias al finalizar
el estudio. Los episodios de hipoglucemia leve se definieron como síntomas o signos
asociados a hipoglucemia experimentados por el paciente sin necesidad de ayuda de
una tercera persona o valor de glucemia capilar documentado < 70mg/dL. Estos
episodios fueron estimados mediante la recogida de dicha información en las historias
clínicas de los pacientes o por la descarga de los glucómetros en la plataforma Carelink
Pro®. La hipoglucemia grave se definió como aquellos episodios de hipoglucemia en
que el paciente precisó la ayuda de una tercera persona para su resolución por clínica
neuroglucopénica importante.
Finalmente se dividieron los pacientes en 2 grupos fundamentales según la indicación
para el inicio del tratamiento con ISCI: mal control metabólico o episodios de
hipoglucemia grave recurrente. Se analizó en cada uno de los grupos el grado de
resolución de la indicación al finalizar el periodo de seguimiento. Para ello se utilizaron
los siguientes criterios en cada uno de los grupos: descenso de HbA1c ≥ 10% si la HbA1c
inicial había sido ≥ 9% o de ≥ 0,5 puntos si la HbA1c inicial había sido < a 9% en el grupo
de mal control metabólico y ausencia de episodios de hipoglucemia grave en los
últimos 2 años de tratamiento en el grupo que había iniciado ISCI por hipoglucemias
graves recurrentes (cuando estos criterios no se cumplen el Servei Català de la Salut
recomienda la discontinuación de la terapia ISCI).
El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Clínic i Universitari de
Barcelona, España y todos los sujetos incluidos en el mismo dieron su consentimiento
informado por escrito.
a. Análisis estadístico:
Los resultados se presentan como media ± DE (desviación estándar) o proporciones.
Las comparaciones entre los datos basales y a los 5 años se realizaron mediante el test
T-Student para muestras apareadas. Las diferencias entre subgrupos se analizaron
mediante el test T-Student para muestras independientes o análisis de la varianza
según las características de las variables. Se realizó un análisis de regresión múltiple
para analizar la posible relación entre las variables basales y los resultados obtenidos a
los 5 años. Una p < 0,05 fue considerada estadísticamente significativa.
Objetivo 1
38
3. Resultados
Objetivo 1
39
Objetivo 1
40
Objetivo 1
41
Objetivo 1
42
Objetivo 2
43
OBJETIVO 2:
Evaluar si la monitorización continua de glucosa retrospectiva es eficaz a largo plazo
en una cohorte de pacientes de nuestro centro en los que fue indicada durante la
práctica clínica habitual.
Objetivo 2
44
1. Justificación del objetivo
A pesar de que la terapia ISCI consigue mejorar el control metabólico de ciertos
pacientes con DT1 en los que la terapia con MDI no consigue un control óptimo sigue
existiendo un grupo de pacientes con un control glucémico especialmente complejo en
que este modo de terapia no es suficiente para lograr un valor HbA1c dentro de los
objetivos establecidos sin presentar un elevado número de episodios de hipoglucemia.
La monitorización continua interactiva o a tiempo real ha demostrado en diversos
ensayos clínicos su eficacia tanto en la reducción de los valores de HbA1c como del
tiempo en hipoglucemia. Sin embargo, la evidencia existente en cuanto a la
monitorización continua retrospectiva (MCGr) es menos clara tanto en ensayos clínicos
controlados como en estudios en práctica clínica habitual habiendo demostrado en
algunos casos beneficio a corto plazo, pero en ningún caso a medio/largo plazo.
Considerando que la DT1 es una enfermedad crónica en la que los beneficios
restringidos al corto plazo no tienen una implicación clínica significativa y que, a día de
hoy, en nuestro medio la MCGr es la única accesible a la gran mayoría de pacientes con
DT1 puesto que es la única financiada por el sistema público de salud:
En el objetivo 2 se planteó evaluar la efectividad de la monitorización continua
retrospectiva a corto y largo plazo en una cohorte de pacientes de nuestro centro en
los que había sido indicada por el equipo médico tratante en la práctica clínica
habitual.
Publicación surgida de este objetivo ():
Transitory beneficial effects of professional continuous glucose
monitoring on the metabolic control of patients with type 1
diabetes
I. Patrascioiu, C. Quirós, P. Ríos, M. Ruiz, R Mayordomo, I Conget and
M. Giménez
Diabetes Technology and Therapeutics 2014; 16(4):219-223
Objetivo 2
45
Comunicaciones surgidas de este objetivo ():
- Patrascioiu I, Quirós C, Ríos P, Ruiz M, Mayordomo R, Conget I, Giménez M.
Transitory beneficial effects of professional continuous glucose monitoring on
the metabolic control of patients with type 1 Diabetes. ATTD Annual Meeting
2014, Vienna, February 2014.
- Patrascioiu I, Ríos P, Quirós C, Ruíz M, Mayordomo R, Conget I, Giménez M.
“Impacto de la monitorización continua profesional de la glucosa en el control
metabólico de los pacientes con diabetes tipo 1”. XIV Congreso nacional de la
Sociedad Española de Diabetes 2013, Sevilla, Abril de 2013.
- Patrascioiu I, Ríos P, Quirós C, Ruiz M, Mayordomo R, Conget I, Giménez M.
“Impacte de la monitorització continua professional de la glucosa en el grau
de control metabòlic dels pacients amb diabetis tipus 1”. ACD Congrés de
l’Associació Catalana de Diabetis 2013. Girona 14-15 de Marzo de 2013.
Objetivo 2
46
2. Material y métodos
Se diseñó un estudio observacional, retrospectivo y unicéntrico en el que se incluyeron
todos aquellos pacientes con DT1 y seguimiento en la Unidad de Diabetes del Hospital
Clínic que entre Abril de 2011 y Agosto de 2012 habían sido remitidos por el
endocrinólogo tratante a realizar 6 días de monitorización continua retrospectiva. La
indicación de MCGr fue arbitraria, basada en la percepción del médico tratante de una
incapacidad para mejorar el control metabólico mediante la información obtenida a
través de las mediciones de glucemia capilar. Los pacientes fueron clasificados según la
indicación en “grupo hipoglucémico” cuando el problema principal eran las
hipoglucemias recurrentes y en “grupo hiperglucémico” cuando el problema era la
dificultad para conseguir reducir la HbA1c a valores óptimos.
Tras la indicación de MCGr, los pacientes eran remitidos al Hospital de Día de
Endocrinología donde una enfermera educadora colocaba el sensor de MCGr y
realizaba la educación necesaria para su uso. Se utilizó el sensor iPro2® (Medtronic,
Northridge, CA) en todos los casos. El periodo de monitorización consistió en 6 días
consecutivos durante los cuales el paciente debía recoger información acerca de:
valores de glucosa pre y post-prandial, dosis de insulina, ingesta de carbohidratos,
actividad física, así como cualquier otro evento notorio. Asimismo, se insistía en la
importancia de que el paciente continuara su estilo de vida habitual con el objetivo de
que la información obtenida fuese lo más representativa posible de su estilo de vida.
Cuando el periodo de monitorización concluía, los pacientes volvían al Hospital de Día
donde la enfermera descargaba la información tanto en la historia clínica como en la
base de datos “online” CareLink iPro2®. Dos semanas después, se concertaba una visita
telemática con el endocrinólogo donde se analizaban de forma conjunta tanto la
información descargada del sensor como la información registrada por el paciente en
cuanto a dosis de insulina, ingesta de carbohidratos, actividad física… y se realizaba en
base a éstas los ajustes terapéuticos precisos. Si se consideraba necesario, los
pacientes recibían educación adicional en cuanto a contaje de carbohidratos, objetivos
glucémicos, ajustes de insulina basal… Posteriormente, los pacientes retornaban al
circuito de seguimiento habitual.
Objetivo 2
47
Se recogió la siguiente información: datos demográficos (edad, sexo, años de evolución
de la diabetes), tipo de tratamiento (MDI o ISCI) y valores de HbA1c de 2 a 4 semanas
previo a la MCGr, a los 3-5 meses (seguimiento a corto plazo) y a los 12 meses
(seguimiento a largo plazo). Asimismo, a los 3-5 meses se recogió el número de
hipoglucemias no graves auto-reportadas por el paciente en el grupo de pacientes en
que la MCGr se había indicado por hipoglucemias de repetición. Se definió
hipoglucemia no grave como aquellos valores <70mg/dL que pudieron ser manejados
por el paciente sin requerir la intervención de una tercera persona (acorde con
consenso de la ADA de 2013) (12). Por último, se recogió la información de los 6 días
de monitorización disponible en la base de datos “online” CareLink iPro® registrando:
el tiempo en hipo, normo e hiperglucemia (definido como porcentaje de tiempo con
valores de glucemia <70mg/dL, entre 70-180 y >180mg/dL respectivamente), glucosa
media, variabilidad glucémica (expresada en forma de DE) y número de excursiones
glucémicas <70mg/dL.
De acuerdo con el tipo de modificación terapéutica realizado por el médico tras
analizar los datos del sensor los pacientes fueron clasificados en 2 categorías: grupo
“de cambios intensivos” cuando se realizaron cambios tantos en la dosis de insulina
basal como en bolo y grupo de “cambios no intensivos” cuando sólo se realizaron
cambios en insulina basal o bolo así como cuando no se realizaron cambios en las dosis
de insulina.
a. Análisis estadístico
Los resultados se muestran como media ± DE. Los grupos se compararon mediante t-
Student para muestras apareadas o análisis de la varianza para medidas repetidas
según normalidad de las variables. Las comparaciones entre proporciones se realizaron
mediante el test de Chi-cuadrado. Una p < 0,05 se consideró estadísticamente
significativa. El análisis se realizó con el paquete estadístico SPSS versión 17.0 (SPSS,
Inc., Chicago, IL).
Objetivo 2
48
3. Resultados
Objetivo 2
49
Objetivo 2
50
Objetivo 2
51
Objetivo 2
52
Objetivo 3
53
OBJETIVO 3:
Evaluar si la terapia combinada bomba-sensor en la práctica clínica habitual
mantiene la eficacia demostrada durante un ensayo clínico aleatorizado.
Objetivo 3
54
1. Justificación del objetivo
Como se ha comentado anteriormente, la terapia combinada bomba-sensor ha
demostrado su eficacia en la reducción de los niveles de HbA1c y/o la reducción de la
frecuencia de hipoglucemias en diversos estudios aleatorizados. Sin embargo, otros
estudios de características similares no han objetivado estos mismos beneficios
habiéndose observado diversos factores como posibles determinantes de la
consecución o no de mejoría con la utilización de estos sistemas como son el grado de
utilización del sensor, la HbA1c inicial, frecuencia de glicemias capilares/días previos…
Por otra parte, en los ensayos clínicos que evalúan productos tecnológicos es
imposible distinguir qué parte del beneficio objetivado se debe específicamente al
producto en sí y qué parte puede deberse a otros aspectos como el elevado número
de visitas que se realizan durante los ensayos clínicos, la intervención educativa
asociada, el seguimiento por un equipo profesional altamente cualificado… Por estas
razones, es importante determinar la efectividad de este tipo de terapia en la práctica
clínica habitual a largo plazo y en el entorno concreto en el que se va a llevar a cabo.
Con esta finalidad, en el objetivo 3 se planteó evaluar si la terapia combinada bomba-
sensor en la práctica clínica habitual mantiene la eficacia demostrada durante un
ensayo clínico aleatorizado en pacientes de nuestro centro.
Publicación surgida de este objetivo ():
Metabolic control after years of completing a clinical trial on
sensor-augmented pump therapy
C. Quirós, M. Giménez, A. Orois and I. Conget
Endocrinología y Nutrición 2015; 62(9):447-450
Objetivo 3
55
Comunicaciones surgidas de este objetivo ():
- Quirós C, Giménez M, Vidal M, Jansà M, Vinagre I, Conget I. Control metabólico
en la práctica clínica habitual tres años después de la finalización de un
ensayo clínico con terapia bomba-sensor. XXVI Congreso Nacional de la SED.
Valencia, Abril 2015.
- Quirós C, Giménez M, Conget I. Metabolic control after years of completing a
clinical trial on sensor augmented pump therapy . ATTD Annual Meeting 2015,
Paris, February 2015.
Objetivo 3
56
2. Material y métodos
Se diseñó un estudio observacional retrospectivo en el que se incluyeron 20 pacientes
con DT1 en tratamiento con ISCI en la Unidad de Diabetes del Hospital Clínic que
previamente habían participado en un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico
(SWITCH study (36)). Dicho estudio trataba de demostrar la eficacia de la terapia
combinada bomba-sensor (SAP) frente a la terapia con ISCI únicamente. Durante el
estudio los pacientes realizaban de forma aleatoria 6 meses de tratamiento con ISCI
(periodo Off) y otros 6 con terapia SAP (periodo On) con un periodo de lavado de 4
meses entre ambas modalidades de tratamiento. Al finalizar el estudio SWITCH los
pacientes retornaban al seguimiento habitual en la Unidad de Diabetes y algunos de
ellos decidieron continuar la terapia SAP bajo financiación propia (dado que no es una
terapia actualmente financiada por el sistema público de salud).
En nuestro estudio se recogieron los datos demográficos de los pacientes al inicio del
estudio SWITCH, los datos de HbA1c al inicio del estudio, al final de cada uno de los
periodos de tratamiento y al finalizar el estudio. Asimismo, se recogieron los datos
acerca de la terapia que el paciente siguió al finalizar el estudio (ISCI o SAP), los datos
de HbA1c a los 3 años de seguimiento, la frecuencia de episodios de hipoglucemia grave
en el último año y la frecuencia de hipoglucemia no grave en el último mes (número de
glucemias capilares <70mg/dL obtenido de la descarga del glucómetro/sensor en la
plataforma Carelink PRO®). Finalmente se realizó un análisis comparativo entre los
pacientes que habían continuado terapia SAP al finalizar el estudio y aquellos que
únicamente continuaron con ISCI.
a. Análisis estadístico.
Los resultados se muestran como media ± DE. Las comparaciones entre grupos se
realizaron mediante el test U-Mann-Whitney. Un valor de p < 0,05 fue considerado
estadísticamente significativo. El análisis se realizó con el paquete estadístico SPSS
versión 17.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).
Objetivo 3
57
3. Resultados
Objetivo 3
58
Objetivo 3
59
Objetivo 3
60
Objetivo 4
61
OBJETIVO 4:
Evaluar el control postprandial obtenido con un nuevo algoritmo de páncreas
artificial frente al obtenido con la terapia con bomba de insulina en un ensayo clínico
controlado.
Objetivo 4
62
1. Justificación del objetivo
Incluso con la utilización de la terapia con bomba de insulina o terapia combinada
bomba-sensor, a día de hoy existe un número de pacientes que no alcanzan los
objetivos de control glucémico deseados. Además, el tratamiento de la enfermedad
supone una gran carga diaria para el paciente (medición de glucemia capilar, cálculo de
hidratos de carbono, cálculo de insulina a administrar, previsión de realización de
ejercicio en el futuro…) impactando negativamente en su calidad de vida.
Por estas razones, los sistemas de administración automática de insulina o sistemas de
páncreas artificial (PA) pueden suponer un gran avance en el tratamiento de la DT1. En
estos sistemas, la administración de insulina se realiza automáticamente en función de
los valores de glucemia obtenidos de los sistemas de MCG liberando al paciente de la
actual carga de toma de decisiones implícita en el autocontrol.
Intuitivamente, los sistemas de PA deberían ser superiores a los sistemas de inyección
en lazo abierto (ISCI o MDI), puesto que permiten una mejor compensación de la
variabilidad intra-paciente de la absorción de insulina subcutánea y de la sensibilidad
insulínica, entre otros aspectos, debiendo resultar en un mejor control metabólico con
una menor implicación por parte del paciente.
Desde 2006 se están desarrollando diversos prototipos de PA basados en diferentes
algoritmos matemáticos. Durante la primera década de desarrollo múltiples estudios
en ámbito hospitalario demostraron la mejoría en el control glucémico con estos
sistemas, principalmente durante el periodo nocturno. Sin embargo, en estos estudios
ya se vislumbraba uno de los principales problemas a los que se enfrentan los sistemas
de PA: el control postprandial (43,60). A pesar de estas dificultades en cuanto al
control de la glucemia tras las comidas los diferentes sistemas se han ido
perfeccionando de forma que en los últimos años se han publicado diversos estudios
en ámbito extrahospitalario y de larga duración que han demostrado la superioridad
del PA respecto a la terapia convencional cuando evaluamos su uso durante las 24
horas del día (50,51).
Objetivo 4
63
No obstante, múltiples estrategias se siguen evaluando para optimizar el control
durante este periodo dado que las fluctuaciones en la glucosa postprandial son uno de
los mayores contribuyentes al mal control metabólico y la variabilidad glucémica en los
pacientes con DT1. Este problema se ha abordado desde varias perspectivas:
(1) Anuncio de la comida por parte del paciente de forma que se administra el
bolo prandial o parte del mismo de forma no automática, hablando por tanto
de sistemas híbridos (no completamente automáticos) (50,54).
(2) El uso concomitante de glucagón como acción de control contrarreguladora,
dando lugar a los sistemas bihormonales (50,61).
(3) La incorporación en los sistemas unihormonales de mecanismos que limiten
la infusión de insulina mediante restricciones en la insulina a bordo (62).
(4) El uso concomitante de otros fármacos vía subcutánea (liraglutide o
pramlintide) o insulina inhalada previo a las ingestas (57).
Sin embargo, por el momento la mayoría de estas estrategias no han sido evaluadas en
estudios específicos dedicados al control postprandial, sino que se han incorporado a
estudios en los que se evaluaban periodos prolongados de uso de sistemas de PA.
Por esta razón, en el objetivo 4 se ha tratado de evaluar un algoritmo de páncreas
artificial diseñado específicamente para afrontar el control de la glucemia durante el
periodo postprandial.
Publicación surgida de este objetivo ():
Closed-Loop Control of Postprandial Glycemia Using an Insulin-on-
Board Limitation Through Continuous Action on Glucose Target
P. Rossetti*, C. Quirós*, V. Moscardó, A. Comas, M. Giménez, F.J.
Ampudia-Blasco, F. León, E. Montaser, I. Conget, J. Bondia, J. Vehí.
Diabetes Technology and Therapeutics 2017; 19 (6):1-8
Objetivo 4
64
Comunicaciones surgidas de este objetivo ():
- L Biagi , A Hirata, I Conget, C Quirós, M Giménez, FJ Ampudia, P Rossetti, J
Bondia, J Vehí. Accuracy of continuous glucose monitoring during postprandial
period and its influence on closed-loop performance. ATTD Annual Meeting
2017, Paris, February 2017.
- C Quirós, M Giménez, P Rossetti, V Moscardó, A Comas, FJ Ampudia, F León, E
Montaser, I Conget, J Bondia, J Vehí. Better postprandial glucose control with
a new closed-loop system as compared with open-loop treatment in patients
with type 1 diabetes. 52st EASD Annual Congress. Munich, September 2016.
- P Rossetti, C Quirós, FJ Ampudia, M Giménez, I Conget, J Vehí, J Bondia. Better
postprandial glucose control with a new closed-loop system as compared
with open-loop treatment in patients with type 1 diabetes. 76th ADA Scientific
Sessions, New Orleans, 10-14 June 2016.
- C Quirós, P Rossetti, V Moscardó, A Comas, M Giménez, FJ Ampudia, F León, E
Montaser, I Conget, J Bondia, J Vehí. Optimización del control glucémico con
un nuevo sistema closed-loop frente a la infusión subcutánea continua de
insulina en pacientes con diabetes tipo 1. XXVII Congreso Nacional de la SED.
Bilbao, Abril 2016.
Objetivo 4
65
2. Material y métodos
Se diseñó un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, cruzado llevado a cabo en el
Hospital Clínic de Barcelona y el Hospital Clínico de Valencia.
Se incluyeron sujetos con DT1 que cumplían los siguientes criterios de inclusión: edad
entre 18 y 60 años, al menos 1 año de evolución de la DT1, tratamiento con ISCI
durante al menos 6 meses, HbA1c entre 6,0 y 8,5% y ausencia de hipoglucemia
desapercibida (descartada mediante test de Clarke (59)).
Cada sujeto realizó 4 estudios de comida mixta en 4 ocasiones. En 2 ocasiones el
control se realizó mediante el sistema de páncreas artificial (CL1 y CL2, del inglés
closed-loop) y en las otras 2 el paciente seguía su tratamiento convencional con bomba
de insulina (OL1 y OL2, del inglés open-loop) con un periodo de al menos 1 semana
entre cada uno de los estudios.
Previo al inicio de los estudios de comida mixta los pacientes eran instruidos para
realizar un periodo de 6 días de MCG con el objetivo de optimizar el control glucémico
previo al inicio del estudio y de obtener los valores individualizados de: ratio de
insulina/carbohidratos, factor de sensibilidad, requerimientos de insulina basal e
insulina a bordo (IOB) para el ajuste del controlador.
a. Dispositivos utilizados en el estudio.
El estudio se llevó a cabo con bombas Paradigm Veo® y sensores de CGM Enlite-2®
(ambos de Medtronic MiniMed, Northridge, CA). El paciente se colocaba 2 sensores de
MCG en las 24 horas previas al estudio de comi da mixta (se utilizaron 2 sensores dado
que en esta fase del desarrollo se exigió por razones de seguridad de forma que si
durante el estudio uno de los dos sensores fallaba se podía informar al algoritmo de
los valores de glucosa recogidos por el sensor secundario). Durante el estudio cada 15
minutos se midió la glucemia venosa mediante el método de referencia YSI 2300 Stat
Plus Glucose Analyzer (YSI 2300, YSI Incorporated Life Sciences, Yellow Springs, Ohio,
USA).
Objetivo 4
66
El sistema de PA a estudio estaba embebido en un ordenador portátil y está formado
por 3 componentes:
(1) Un controlador interno de tipo PID encargado de llevar la glucosa medida a un
valor objetivo especificado (ajustado con la información de los parámetros
individuales de la terapia con bomba de insulina).
(2) Una acción de control que consiste en un cálculo de bolo aumentado tras un
anuncio de comida. El valor de este bolo es resultado de añadir al bolo estándar
(calculado mediante la ratio insulina/carbohidratos) la cantidad de basal que el
paciente recibiría durante la próxima hora en caso de estar en tratamiento
habitual con bomba de insulina.
(3) Un controlador externo de seguridad basado en un sistema SMRC (del inglés,
sliding mode reference conditioning) que modula el valor objetivo especificado
en función de la insulina a bordo (IOB) circulante con el objetivo de minimizar
el impacto de la sobrecorrección del controlador. Cuando la IOB estimada
supera un umbral determinado especificado para cada paciente el lazo externo
de seguridad aumenta el objetivo de glucosa del controlador interno con el
objetivo de parar la infusión de insulina tratando de evitar que se produzca una
hipoglucemia tardía.
b. Test de comida mixta.
Los pacientes llegaban al centro de investigación a las 8h en ayunas y se realizaba
control de la glucemia hasta las 12h con administración de insulina o glucosa
endovenosa si era preciso para mantener la glucosa plasmática en torno a 90-100
mg/dL. En ese momento se administraba la comida mixta (con 60 gramos de hidratos
de carbono) y se realizaba seguimiento con control de la glucemia venosa cada 15
minutos hasta las 20 horas. En los 2 estudios llevados a cabo mediante PA tras el
anuncio de la comida por parte del paciente se administraba el bolo aumentado
calculado por el controlador, seguido de ajustes en la línea basal cada 15 minutos de
acuerdo a los cálculos del controlador. En las otras 2 ocasiones el paciente seguía su
tratamiento convencional mediante ISCI (bolo calculado según ratio
insulina/carbohidratos -I/CH- seguido de línea basal programada). Si la glucemia
Objetivo 4
67
venosa era inferior a 70mg/dL durante 2 periodos de 15 minutos consecutivos se
administraban 15gr de hidratos de carbono hasta la recuperación de la hipoglucemia.
c. Análisis estadístico
Se analizaron los siguientes parámetros para evaluar el grado de control glucémico:
media de glucosa, tiempo en los diferentes rangos de glucosa (<70, 70-180 y >180
mg/dL), concentración máxima de glucosa y tiempo hasta la concentración máxima. La
variabilidad postprandial se valoró mediante el coeficiente de variación del área bajo la
curva (CV_AUC) de la glucemia plasmática y de los valores de CGM del análisis de las
series temporales de los 4 estudios. La variable primaria del estudio fue el CV_AUC de
la glucemia plasmática de la totalidad del periodo postprandial (8h). El AUC de la
glucemia capilar se calculó mediante la regla trapezoidal para cada uno de los estudios
obteniendo 2 valores para los estudios con PA (AUC_CL1 y AUC_CL2) y 2 para los
estudios con terapia con bomba de insulina (AUC_OL1, AUC_OL2). El coeficiente de
variación se calculó con la siguiente fórmula:
CV_CL= y CV_OL= .
Dado que los datos tenían una distribución fundamentalmente no normal se realizaron
análisis no paramétricos. Se utilizó el test de Wilcoxon para comparar los CV de los
estudios CL y OL. Para el análisis de las series temporales de la concentración de
glucosa se utilizó el test de Kruskal-Wallis. Se realizaron comparaciones post-hoc para
examinar las diferencias entre pares de grupos tras el análisis de Kruskal-Wallis
utilizando el test de LSD (Least Significant Difference).
d. Cálculo de muestra
Se llevó a cabo un análisis de potencia. En un estudio 2x2 con diseño cruzado 20
pacientes consigue un poder del 90% para un efecto de 0,963 en el coeficiente de
variación entre CL y OL cuando: la diferencia real es de -4,183; la desviación estándar
es de 5; se considera un T-test unilateral y con un nivel de significación de 0,05.
Objetivo 4
68
Figura 10. Esquema representativo de la distribución de los estudios de comida mixta
en función de la aleatorización de los pacientes durante el ensayo clínico. S1/S2:
secuencia 1/secuencia 2 respectivamente.
Objetivo 4
69
3. Resultados
Objetivo 4
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Discusión
77
DISCUSIÓN
Discusión
78
DISCUSIÓN
Como se ha expuesto anteriormente, dados los beneficios ampliamente demostrados,
la terapia intensiva con insulina debe ser el estándar de tratamiento en los pacientes
con DT1. Hasta la fecha, el tipo de terapia más habitual es el tratamiento con múltiples
dosis de insulina (MDI) asociado a determinaciones de la glucemia capilar. Sin
embargo, existe un porcentaje no despreciable de pacientes en los que no es posible
conseguir los objetivos de control glucémico con un número de hipoglucemias
aceptable con este tipo de terapia.
Efectividad del tratamiento con bomba de insulina a largo plazo en DT1.
En nuestro primer trabajo hemos objetivado que la terapia con bomba de insulina es
efectiva durante 5 años de tratamiento en pacientes con DT1 que realizan seguimiento
habitual en nuestro centro.
Como se ha expuesto anteriormente, los beneficios de la terapia ISCI tanto en
reducción de HbA1c como de hipoglucemias dentro de ensayos clínicos han sido
observados en diversos estudios y meta-análisis (26,27,63). Sin embargo, los beneficios
a largo plazo están menos estudiados.
Un trabajo previo mostró la efectividad en la reducción de HbA1c en nuestra cohorte
de pacientes durante 2 años (64), sin embargo en dicho trabajo la reducción más
significativa se producía a los 6 meses en contexto de una intervención educativa
intensiva con un aumento progresivo de la HbA1c hasta los 2 años, por lo que era
necesario clarificar qué sucede con estos pacientes a más largo plazo.
En los últimos años se han publicado diversos trabajos que tratan de responder a esta
misma pregunta. Carlsson et al. estudiaron una cohorte de 272 pacientes de diversos
hospitales de Suecia con un seguimiento medio de 5,5 años, objetivando una
reducción de HbA1c de 0,44% aunque éste descenso era sólo un 0,2% mayor que el
conseguido con MDI al ajustar por características basales (65). Por otra parte, Orr et al.
Discusión
79
estudiaron una cohorte de un centro canadiense con un seguimiento medio de 6 años:
la HbA1c se redujo del 8,7% inicial a 8,2 % a los 5 años y a 8% a los 10 años (66).
Sin embargo, nuestro trabajo tiene, a nuestro entender, un rasgo distintivo
importante: evaluamos el grado de efectividad de la terapia en función de cuál ha sido
la indicación por la que se ha iniciado el tratamiento con ISCI. Es decir, evaluamos
como parámetro de mejoría de control la HbA1c únicamente en los pacientes que
iniciaron tratamiento con bomba de insulina debido a un mal control metabólico,
obteniendo en ellos una reducción de HbA1c de 8,4 a 8% a los 5 años. Teniendo en
cuenta que se ha valorado que una reducción de la HbA1c de 0,3% puede reducir la
retinopatía diabética (67), la reducción obtenida no parece desdeñable.
En cambio, en los pacientes que iniciaron el tratamiento con ISCI por hipoglucemias
graves/desapercibidas se valoró la resolución de las hipoglucemias graves, obteniendo
una reducción de episodios en los últimos 2 años de 1,33 a 0,08 episodios, cifra que
nos parece altamente relevante por varios motivos:
a. Las consecuencias clínicas directas que se pueden derivar de un episodio de
hipoglucemia grave como caídas, traumatismos, alteraciones del ritmo
cardíaco, convulsiones e incluso la muerte.
b. La alteración en la calidad de vida de los pacientes que suponen estos
episodios (68).
c. El coste directo de estos episodios (69).
Cabe resaltar también, que esta reducción en los episodios de hipoglucemia grave se
acompañó de una reducción en los episodios de hipoglucemia leve sin aumentar los
niveles de HbA1c de estos pacientes.
Como aspecto novedoso también, en nuestro estudio valoramos de forma objetiva la
capacidad de la terapia para resolver la indicación principal por la cual se había
iniciado, obteniendo un grado de resolución del 64% en los pacientes que la habían
iniciado por mal control metabólico y de un 93% en los pacientes que la habían
iniciado por hipoglucemia grave. Años atrás la presencia de hipoglucemias suponía un
hándicap para el inicio de este tipo de terapia, pero posteriormente ha sido incluida
Discusión
80
como indicación para iniciar tratamiento con ISCI en todas las guías clínicas tras
objetivar en los ensayos clínicos que se trata de un tratamiento eficaz y seguro para
este tipo de pacientes. El hecho de objetivar que en la práctica clínica habitual el grado
de resolución de las hipoglucemias graves es tan elevado nos aporta información
relevante de cara a optimizar los recursos, invitándonos a priorizar a este tipo de
individuos en el proceso de selección de los pacientes candidatos a iniciar terapia con
bomba de insulina.
Por último, tratamos de valorar características iniciales del paciente que pudieran
prever la respuesta al tratamiento con ISCI sin hallar ninguna característica clínica de
las recogidas inicialmente como factor predictivo de buena respuesta al tratamiento
en ninguna de las dos indicaciones estudiadas. Únicamente observamos que los
pacientes con HbA1c superior al inicio conseguían un descenso mayor en el
seguimiento. Varios estudios han tratado de resolver esta misma pregunta sin
hallazgos diferentes a los nuestros (mayor descenso de HbA1c en pacientes con HbA1c
inicial superior). Un único estudio ha observado que los pacientes con una menor
duración de la enfermedad, fumadores, con mala adherencia a las visitas y con alguna
enfermedad mental tienen mayor riesgo de mantener niveles HbA1c fuera de objetivos
a pesar de inicio de tratamiento con ISCI (66), pero una vez más, este estudio no tenía
en cuenta la indicación para el inicio del tratamiento.
Otro trabajo de nuestro grupo (70) evaluó la forma en que los pacientes utilizan este
tipo de terapia en la práctica clínica habitual y de él se desprende que sí existe una
relación entre el grado de control metabólico y la forma en que los pacientes utilizan
esta tecnología. Los pacientes con mejor control metabólico realizan más mediciones
de GC al día, se administran un mayor número de bolus y utilizan el bolus ayuda más
frecuentemente por lo que una vez iniciada la terapia deberemos valorar estos
aspectos en el seguimiento de los pacientes para optimizar el beneficio obtenido por la
misma.
Por tanto, a modo de resumen de este primer punto podríamos indicar que una gran
parte de los pacientes que no alcanzan los objetivos de control con tratamiento con
múltiples dosis de insulina, ya sea por hipoglucemias o por HbA1c superior a la deseada,
Discusión
81
solventan su problemática tras el inicio de tratamiento con bomba de insulina y esto se
mantiene a largo plazo durante el seguimiento en la práctica clínica habitual. No
obstante, existe un número de pacientes no despreciable en que estos objetivos no se
consiguen y, por tanto, necesitamos otras estrategias terapéuticas que nos ayuden a
mejorar los resultados en este subgrupo de pacientes.
Efectividad de la monitorización continua de glucosa retrospectiva a largo plazo en
DT1.
En el segundo trabajo de esta tesis se ha evaluado la efectividad de la monitorización
continua de glucosa retrospectiva como herramienta terapéutica en el manejo de los
pacientes con DT1 con subóptimo control metabólico.
Dado que la MCGr es el único tipo de monitorización financiado hasta la fecha en
nuestro medio, estos sistemas son utilizados en los últimos años en la mayoría de
centros especializados en aquellos pacientes con terapia con múltiples dosis o bomba
de insulina asociados a automonitorización de la glucosa capilar en los que la
información de dicha monitorización no permite la optimización del tratamiento. El
objetivo es obtener el perfil completo de la glucemia de las 24h durante varios días
utilizando esta información para hacer modificaciones en el tratamiento.
En la primera década del siglo XXI, cuando éstos sistemas salieron a la luz, varios
estudios retrospectivos demostraron que la MCGr permitía objetivar excursiones tanto
hipo como hiperglucémicas no observadas mediante mediciones frecuentes de
glucemia capilar (71–73). Inicialmente se pensó que el hecho de disponer de
información “oculta” hasta la fecha permitiría realizar cambios en las pautas de
tratamiento que redundarían en una mejoría del control metabólico. Sin embargo, los
estudios inicialmente publicados mostraron ciertas limitaciones de esta tecnología. En
una cohorte pediátrica no se demostró una mejoría significativa a los 3 y 6 meses tras
realizar cambios terapéuticos en base a una monitorización retrospectiva de 3 días
(72). Por otra parte, Schiaffini et al (73), sí mostraron una reducción de los eventos de
hipoglucemia así como una reducción de los niveles de fructosamina pero con una
Discusión
82
valoración a muy corto plazo (6 semanas). En 2008 se publicó uno de los pocos
estudios aleatorizados que evalúan la eficacia de esta terapia a medio plazo. Murphy
et al. (74) demostraron una mejoría en la HbA1c en las semanas 32 y 36 del embarazo
cuando se utilizan sensores de MCGr cada 4-6 semanas desde la semana 8 del
embarazo sin diferencias en las semanas previas.
Considerando que la variabilidad tanto intra como interdía es un dato característico de
la DT1 es lógico pensar que los cambios en el tratamiento realizados a partir de los
datos obtenidos de un periodo corto de monitorización (3-6 días) puedan tener un
beneficio limitado a largo plazo. Por esta razón en nuestro estudio quisimos evaluar los
resultados a corto plazo (4 meses) pero también a los 12 meses de la intervención.
Asimismo, quisimos diferenciar los pacientes en los que se había indicado la
monitorización por hipoglucemias frecuentes y los que se había indicado por mal
control metabólico puesto que la valoración de la efectividad de la intervención debe
realizarse en base a distintos parámetros.
En el grupo en que la indicación fue mal control metabólico se observó una reducción
significativa de 0,4% de HbA1c a los 4 meses, pero a los 12 meses los valores de HbA1c
fueron similares a los previos a la intervención. En este grupo la reducción de HbA1c fue
superior en aquellos con una HbA1c basal más alta, así como en aquellos en que tras el
periodo de monitorización se realizaron cambios en la terapia más intensivos. No
observamos otras características basales de los pacientes que predijeran una mejor
respuesta a la intervención (tipo de tratamiento: ISCI vs MDI, años de evolución de la
enfermedad…). En un estudio previo que incluía tanto pacientes con DT1 como DT2 no
consiguieron observar diferencias en HbA1c a los 3-6 meses en el subgrupo de
pacientes con DT1 que habían sido incluidos por mal control aunque sí observaron la
correlación entre HbA1c basal y reducción de HbA1c que hemos observado en nuestro
estudio (75).
Por otra parte, en este trabajo, en el 86% de los pacientes en los que se indicó MCGr
por hipoglucemias, la frecuencia de las mismas se redujo a los 3-6 meses en la
valoración de los diarios de los pacientes en las visitas subsiguientes sin un
empeoramiento en la HbA1c. No obstante, esta información no se obtuvo a más largo
Discusión
83
plazo y no se colocó un nuevo sensor de glucosa durante el seguimiento para va lorar
de forma objetiva esta mejoría. Esta reducción en la frecuencia de hipoglucemias sí
que había sido observada en el estudio previamente citado (75).
Por último, es importante remarcar que todos los pacientes que realizaron MCGr
incluidos en nuestro estudio habían sido seleccionados con criterios clínicos, es decir,
tenían una indicación clara para llevar a cabo dicha monitorización. Esto puede
justificar el hecho de encontrar resultados positivos a diferencia de otros estudios en
los que no observaron mejoría en HbA1c tras la colocación de sistemas de MCGr a
pacientes con DT1 y DT2 sin ningún tipo de criterio clínico para la colocación del
mismo (76).
Dado que no existe evidencia consistente de la efectividad y eficacia de la MCGr no se
han publicado datos de coste efectividad de la utilización de esta modalidad
terapéutica. No obstante, su utilización es poco costosa, puesto que una vez
adquiridos por el centro los sistemas pueden ser colocados a múltiples pacientes.
Probablemente, esta es una de las razones por las cuales la MCGr está ampliamente
implantada en las unidades especializadas en diabetes a pesar de su escasa evidencia
científica.
Por ello, nos pareció interesante dilucidar cuales son realmente las posibles
aplicaciones de este tipo de terapia y conocer cuál puede ser su papel en el
tratamiento de los pacientes con DT1. A pesar de las limitaciones de nuestro estudio
(retrospectivo, ausencia de grupo control, no valoración objetiva de los episodios de
hipoglucemia…) consideramos que nos ofrece información relevante al respecto y
nuestras conclusiones tras revisar los resultados y compararlo con otros publicados
serían las siguientes:
- Consideramos que la MCGr puede tener un papel en la optimización de
pacientes con mal control metabólico, especialmente aquellos con una HbA1c
inicial más elevada, teniendo en cuenta que su beneficio será transitorio y que
por tanto será necesaria la colocación de estos dispositivos de forma
intermitente durante el seguimiento de los mismos.
Discusión
84
- Es razonable pensar que se puede producir una reducción transitoria en la
frecuencia de hipoglucemias tras un periodo de MCGr en los pacientes con
hipoglucemia como problema principal, aunque este aspecto debería ser
evaluado de forma más precisa en otros estudios.
Efectividad de la monitorización continua a tiempo real asociada a bomba de insulina
en Diabetes tipo 1.
Tras observar las limitaciones que presenta la monitorización continua retrospectiva
en el manejo de los pacientes con DT1 nos propusimos evaluar la efectividad de la
terapia con monitorización continua interactiva o a tiempo real (MCGi) asociada a
bomba de insulina (SAP) en la práctica clínica habitual.
Como se ha apuntado en la introducción, la eficacia de SAP ha sido demostrada en
varios ensayos clínicos aleatorizados tanto en cuanto a mejoría de HbA1c como en
reducción de hipoglucemias, pero únicamente cuando es utilizada durante un
porcentaje elevado de tiempo (habitualmente más de un 70%) (31,33,34,36). Sin
embargo, esto no necesariamente implica que en la práctica clínica habitual estos
resultados puedan ser reproducidos debidos a diversos factores:
1) Es necesario conocer si el uso de estos dispositivos durante un porcentaje de
tiempo suficiente para observar su beneficio es factible a largo plazo en la vida
real.
2) El seguimiento del equipo asistencial durante la práctica clínica habitual es
menos intensivo que el que se produce en los ensayos clínicos controlados
pudiendo repercutir esto en el beneficio obtenido.
La participación como centro en el estudio SWITCH (36,77) nos brindó una buena
oportunidad para aclarar esta disyuntiva. Para abordar el objetivo 3 de esta tesis
evaluamos a los pacientes de nuestro centro que habían participado en el estudio
SWITCH (n=20) durante los 3 años siguientes a la finalización del mismo y comparamos
aquellos pacientes que tras la finalización del estudio habían vuelto a su terapia previa
únicamente con bomba de insulina y aquellos que mantuvieron la MCGi asociada a la
terapia ISCI (n=6).
Discusión
85
La HbA1c de ambos grupos al iniciar el estudio SWITCH no era diferente (8,41 vs 8,47%)
así como tampoco lo era al finalizar la fase del estudio en la que los pacientes
utilizaban SAP (7,24 vs 7,38%). En la evaluación a los 3 años, la HbA1c de aquellos que
continuaban con monitorización era de 7,57% mientras que había empeorado más en
los pacientes que habían vuelto a la terapia únicamente con ISCI (HbA1c 7,79%).
Estos datos difieren de otro estudio observacional (en ese caso prospectivo)
previamente publicado (78). En él, tras 12 meses de tratamiento con SAP en práctica
clínica habitual no aumenta el número de pacientes con HbA1c ≤7 ni ≤7,5% (no se
muestran los datos específicos de HbA1c al finalizar el estudio). Sin embargo, el aspecto
diferencial clave con nuestro estudio es que el grado de utilización del dispositivo a lo
largo del estudio fue claramente inferior, únicamente del 30% del tiempo (frente al
61% observado en nuestro estudio).
Los datos de estos trabajos nos confirman algo que los estudios aleatorizados ya
apuntaban: la terapia con MCGi asociada a bomba de insulina puede ser efectiva en la
práctica clínica habitual siempre y cuando se utilice un porcentaje de tiempo elevado.
Para dicho objetivo pueden ser fundamentales varios aspectos:
1) Elegir los candidatos adecuados; sin embargo, a día de hoy disponemos de
escasa información que nos permita conocer qué características deben tener
estos pacientes. En el estudio previamente citado (78) se evaluaron diferentes
características basales de los individuos que pudieran predecir el grado de
utilización del sensor, hallando únicamente como factor predictor una menor
HbA1c.
2) Un proceso de inicio de la terapia con un buen soporte del equipo asistencial
dirigido a una buena comprensión y manejo de la misma que reduzca a la
mínima expresión las posibles incidencias derivadas de un uso incorrecto de
esta terapia.
3) Un seguimiento a largo plazo por un equipo asistencial ducho en este tipo de
terapia.
Sin embargo, más importante que los beneficios obtenidos en cuanto a reducción de
HbA1c, la terapia SAP, especialmente aquella que incluye sistemas automáticos frente a
Discusión
86
hipoglucemia, ha demostrado importantes beneficios en la reducción tanto del
número de episodios de hipoglucemia como de la duración de los mismos, todo ello sin
un empeoramiento en la HbA1c.
Lamentablemente, la naturaleza de nuestro estudio no nos permitió valorar la
efectividad de la terapia frente a hipoglucemia. Dado el carácter retrospectivo del
mismo únicamente pudimos valorar que ninguno de los pacientes durante el
seguimiento había sufrido ningún episodio de hipoglucemia grave pero no el descenso
en la frecuencia o duración de los episodios de hipoglucemia leve.
Cabe resaltar, que tanto los pacientes del estudio motivado por el objetivo 3 de la
presente tesis como los estudios mencionados hasta ahora, utilizaban sistemas de
monitorización continua que no asociaban ningún tipo de automatismo o únicamente
asociaban sistemas de parada automática en hipoglucemia y estaban asociados a
sensores de monitorización continua con menor exactitud y precisión que los que
poseemos actualmente. Sin embargo, los sistemas de MCG han ido evolucionando e
incorporando nuevas prestaciones que han cambiado progresivamente nuestra forma
de utilizarlos, mejorando los resultados obtenidos de su uso.
Inicialmente se desarrolló el sistema de parada automática en hipoglucemia (LGS),
destinado fundamentalmente a reducir el número de hipoglucemias graves. Dicho
sistema detiene de forma automática la infusión de insulina cuando se llega a un
umbral predeterminado de glucosa y lo reanuda de forma automática 2 horas después
si el paciente no ha interactuado con el sistema. Los primeros ensayos clínicos y
durante los primeros años de su utilización la tendencia fue colocar el umbral de
parada en valores muy bajos con el único objetivo de reducir la hipoglucemia grave
(79). Tras observar que la excursión hiperglucémica posterior a la parada no parecía
ser un riesgo real, los siguientes estudios se dirigieron a población en la que la
hipoglucemia era el problema principal (hipoglucemia nocturna objetivada y/o
hipoglucemia no correctamente percibida) y el umbral para la detección de insulina se
aumentó a valores superiores (desde 60 mg/dL hasta incluso 90 mg/dL).
Un primer estudio demostró una reducción del AUC en hipoglucemia de un 37,5%
durante la noche y un 31,4% en el total del día frente a los pacientes con terapia SAP
Discusión
87
sin el sistema LGS activado (38) mientras que otro publicado pocos meses después
corroboró la eficacia del sistema mostrando una reducción de 3,6 veces la
hipoglucemia grave en pacientes con hipoglucemia desapercibida (39). En ninguno de
los dos estudios, con una duración de 3 y 6 meses respectivamente, se observó
empeoramiento de la HbA1c dando pie a que en la práctica clínica habitual también se
aumentaran los niveles de glucosa a los cuales se detuviera la infusión de insulina
tratando de evitar, por tanto, no únicamente la hipoglucemia grave sino la frecuencia
de hipoglucemias propiamente dicha. Datos posteriores obtenidos de más de 20000
pacientes de forma retrospectiva a través de las descargas de datos en la plataforma
CareLink® nos han confirmado que en la práctica clínica habitual esta reducción de
hipoglucemia se reproduce, observando una reducción del 69% de los valores de
glucemia del sensor por debajo de 50mg/dL e incluso una reducción de los valores por
encima de 300mg/dL respecto a los días en que el sistema de parada automática está
desactivado (80).
Una vez evaluada la viabilidad y seguridad de este sistema de detección en
hipoglucemia y dada la mejoría progresiva de los sistemas de monitorización continua
en cuanto a precisión y exactitud se ha ido un paso más allá en la inclusión de
automatismos en la terapia SAP. El sistema de parada en predicción de hipoglucemia
(PLGS) incorpora un algoritmo de predicción programado para detener la
administración de insulina antes de alcanzar el objetivo de hipoglucemia marcado y de
reiniciarla cuando considera que la situación de riesgo de hipoglucemia se ha
superado. Este sistema mostró una reducción en el porcentaje de noches en que se
alcanzaba un valor por debajo de 60 mg/dL en un ensayo controlado en que el sistema
se utilizaba únicamente durante el periodo nocturno en comparación con SAP sin
sistema de parada automática (40). Estudios posteriores de evaluación de usuario (81)
así como de descarga de datos en vida real (82) replican la efectividad del sistema en la
reducción del número de hipoglucemias tanto en el periodo nocturno como diurno. Un
estudio aleatorizado de 6 meses de duración está siendo llevado a cabo para confirmar
su eficacia en reducción de hipoglucemia en niños y adolescentes (83).
Recientemente hemos analizado los datos de nuestros pacientes con hipoglucemia
grave y/o desapercibida que llevan al menos un año de trata miento con terapia SAP
Discusión
88
asociada a LGS o PLGS, observando datos similares a los previamente citados. A pesar
de que el número de pacientes es escaso (n=16) en un seguimiento medio de 27,5
meses hemos observado una reducción significativa de las hipoglucemias graves sin un
empeoramiento de la HbA1c (84). Por tanto, a falta de un análisis con un mayor número
de pacientes y a más largo plazo los datos disponibles apuntan a que en nuestro
entorno y durante la práctica clínica habitual la terapia SAP con sistemas automáticos
frente a hipoglucemia puede obtener los mismos beneficios observados en ensayos
clínicos aleatorizados. De hecho, un estudio prospectivo de un grupo de Colombia ya
ha presentado resultados a largo plazo (media de 45 meses) con un mayor número de
pacientes en los que también se objetiva esta reducción en hipoglucemia grave
además de mejoría en la percepción de hipoglucemia y una reducción notable de la
HbA1c (85).
Con toda esta información disponible podemos concluir que, en nuestro entorno, la
terapia SAP es efectiva en la mejoría del control metabólico respecto a la terapia ISCI
cuando se instaura en pacientes con indicación para la misma. Asimismo, que los
nuevos sistemas de MCGi ofrecen beneficios claros en cuanto a reducción de
hipoglucemia que parecen reproducirse también en los pacientes de nuestro entorno.
Sin embargo, este segundo punto debe ser evaluado en profundidad en próximos
estudios.
Coste-efectividad de la monitorización continua de glucosa en DT1.
Finalmente, dado que existe amplia evidencia de que los sistemas de MCGi son
eficaces en ensayos clínicos, que parecen efectivos en la práctica clínica habitual y que
actualmente no están financiados por nuestro sistema público de salud, el siguiente
paso es evaluar si son coste-efectivos.
Varios estudios han tratado de evaluar el coste-efectividad en diversos entornos.
Lamentablemente, en nuestro país, no disponemos de estudio alguno que valore este
aspecto de la terapia.
Discusión
89
Con los datos de eficacia disponibles en 2010 se realizó la primera evaluación en
Estados Unidos que consideró la terapia con MCGi coste-efectiva respecto a la
monitorización estándar con glucemia capilar en pacientes con DT1 (41). Poco
después, otro estudio realizado también en Estados Unidos valoró la terapia como
coste-eficaz pero en este caso únicamente en pacientes con una HbA1c > 8% (42).
Posteriormente en 2015 un estudio Sueco evaluó los beneficios clínicos y el coste-
efectividad de la terapia SAP con la evidencia disponible en ese momento.
Desarrollaron un análisis de evaluación económica en DT1 bajo terapia SAP en
comparación con terapia ISCI y glucemia capilar. Los autores predicen una incidencia
menor de complicaciones, con un retraso medio de 1,15 años en el desarrollo de
complicaciones, y una expectativa de vida mayor (incremento medio de 1,03 años).
Esto se traduce en el análisis económico en una ratio de coste-efectividad incremental
de 39.000 Euros/QALY aproximadamente, favorable para la adquisición de la terapia
dentro del sistema sueco, por lo que se concluye que la terapia SAP es coste-efectiva
frente a la terapia ISCI aislada.
Finalmente, se ha realizado en Australia un estudio de características similares pero
evaluando específicamente los sistemas que incluyen suspensión automática en
hipoglucemia en adultos y niños (86) con hipoglucemia inadvertida. El objetivo
primario del análisis fue el ratio de coste-efectividad incremental por hipoglucemia
grave evitada. Los autores concluyeron que la terapia SAP con LGS es una alternativa
coste-efectiva a la terapia ISCI en pacientes con DT1 e hipoglucemias inadvertidas, ya
que el incremento de coste asociado a esta tecnología se compensa parcialmente con
la reducción de la incidencia de hipoglucemias graves y del consumo de recursos
asociado a las mismas.
De esta forma, podemos concluir que existe evidencia suficiente para considerar la
terapia SAP coste-efectiva. Esto ha llevado a que en múltiples países sea una terapia
financiada por el sistema público de salud en pacientes con indicaciones concretas que
incluyen fundamentalmente a los pacientes con deficiente control metabólico a pesar
Discusión
90
de una correcta adherencia al tratamiento insulínico optimizado y pacientes con
hipoglucemia recurrente y/o inadvertida.
En nuestro entorno esto no es así a día de hoy, aunque recientemente se ha publicado
un documento de consenso en el que se proponen fundamentalmente estas
indicaciones tanto en niños como en adultos para financiación por el sistema público
de salud (87).
Sistemas de páncreas artificial en el tratamiento de la DT1.
El paso final en la automatización del control de la glucosa son los sistemas de
páncreas artificial. A pesar de la mejoría tanto en HbA1c como en disminución de
hipoglucemias ofrecida por los sistemas ISCI y la asociación de estos sistemas a la
monitorización continua de glucosa, siguen existiendo pacientes que no consiguen
objetivos de control glucémico adecuados o en todo caso, la consecución de objetivos
sólo es posible con una gran dedicación del paciente al auto cuidado de la diabetes en
detrimento franco de la calidad de vida del mismo.
Es fundamentalmente en este tipo de pacientes con diabetes de control lábil en los
que los sistemas de páncreas artificial pueden ofrecer grandes ventajas. Como se
comentó en la introducción de esta tesis la investigación en este campo ha presentado
grandes avances en la última década pasando de ensayos intrahospitalarios con
control de la glucosa de forma manual con el algoritmo implementado en un
ordenador durante la noche (43–46) a ensayos en domicilio de larga duración con
dispositivos portátiles (50,88). Estos últimos demuestran que el control automático de
la glucosa en el ámbito extrahospitalario no sólo es factible, sino que mejora el tiempo
en rango euglucémico respecto al tratamiento con bomba de insulina e incluso con
terapia SAP.
Sin embargo, las excursiones glucémicas postprandiales son uno de los mayores
contribuyentes a la hiperglucemia y la variabilidad en los sujetos con DT1 y, el control
glucémico durante el periodo post-ingesta continúa siendo un reto para los sistemas
de PA.
Discusión
91
En este contexto, en el objetivo 4 de esta tesis nos propusimos testar un algoritmo de
páncreas artificial diseñado específicamente para optimizar el control glucémico
durante las ingestas. Para ello sometimos en 4 ocasiones a 20 sujetos con DT1 a la
misma ingesta en un entorno controlado utilizando la terapia habitual del paciente con
ISCI para el control glucémico en 2 de estas ocasiones y el algoritmo de PA en las otras
2 comparando los resultados entre ambas terapias.
Pudimos comprobar (tal y como ya habíamos observado en estudios in-silico) que
mediante el sistema de PA el control glucémico durante la ingesta y las 8 horas
posteriores a la misma era superior al control glucémico con ISCI (mayor tiempo en
rango, menor glucemia media sin diferencias en el tiempo en hipoglucemia).
Las principales dificultades en el control de la glucemia postprandial con sistemas de
PA radican por una parte en la variabilidad inherente a la ingesta (diferentes
cantidades de hidratos, diferentes composiciones de los alimentos que implican
diferencias en la absorción, diferencias en la absorción según el momento del día y
otras características del paciente…) y por otra el retraso ineludible con el que actúan
estos sistemas dado que los sensores utilizan información de glucemia capilar, los
algoritmos procesan esta información y la liberación de insulina se hace en el tejido
subcutáneo, con un retraso en su acción frente a la insulina endógena. Todo ello, hace
que el control de la glucemia en un momento en que esta cambia rápidamente como
es el periodo postprandial comporte grandes dificultades.
Hasta la fecha se han utilizado diversas estrategias para abordar el control glucémico
postprandial. Por una parte, sistemas completamente automáticos en los que el
paciente no debe realizar ninguna acción en el momento de la ingesta, dejando el
control íntegramente al sistema de PA (89–91). A pesar de que esta estrategia sería
ideal, puesto que liberaría al paciente totalmente, los resultados obtenidos no son
satisfactorios mostrando excursiones postprandiales inaceptables por lo que estos
sistemas a día de hoy parecen poco factibles. Por tanto, el anuncio por parte del
paciente de que se va a realizar una ingesta, ya sea de forma cuantitativa o cuali tativa
parece ineludible y es la estrategia más ampliamente utilizada (50,55,92).
Discusión
92
A pesar del uso del anuncio de comida, el desafío principal de los algoritmos es
encontrar el balance entre conseguir un pico postprandial correcto y evitar una
administración de insulina elevada que conlleve una hipoglucemia tardía. Con este
propósito, diversos grupos han incorporado diferentes estrategias de seguridad a sus
algoritmos como la inclusión de restricciones en la actividad de la insulina activa (62),
la inclusión de sistemas de retroalimentación de insulina (93) o la inclusión de
glucagón como hormona contrarreguladora (61,94). Nuestro abordaje consiste en
utilizar un sistema deslizante de acondicionamiento de la referencia (SMRC). Este
sistema consiste en un lazo de seguridad añadido al algoritmo principal que modifica la
glucosa objetivo de dicho algoritmo cuando se sobrepasa un nivel de insulina a bordo
predeterminado para cada paciente (95), de forma que se reduce la administración de
insulina independientemente de la glucemia en ese momento para evitar la
sobreinsulinización y, de este modo, la hipoglucemia tardía. Este sistema de seguridad
permite una mayor “agresividad” en la administración del bolo inicial, de forma que el
bolo prandial administrado es superior al calculado por la ratio insulina/carbohidratos.
En resumen, el sistema administra un bolo superior con el objetivo de evitar el pico
postprandial inmediato y el sistema SMRC reduce la cantidad de insulina administrada
como basal en los minutos siguientes para evitar la hipoglucemia tardía. Otro estudio
ha demostrado que añadir al bolo una cantidad de insulina al margen de la calculada
por la ratio insulina/carbohidratos (en concreto un 30%) mejora el control postprandial
respecto a administrar el bol o estándar o incluso a administrar el bolo 15 minutos
antes de la ingesta (53), sin embargo, en dicho estudio las excursiones glucémicas
postprandiales fueron significativamente superiores a las observadas con el sistema
SMRC.
Los resultados del estudio diseñado para el objetivo 4 de esta tesis doctoral son
prometedores en cuanto a disponer de una estrategia eficaz para el control de la
glucemia postprandial en los sistemas de páncreas artificial. No obstante, cabe
remarcar que el estudio se ha realizado en un entorno controlado, con la
administración de una única comida y en un momento concreto del día. Por tanto, será
necesario obtener datos de la aplicación de este sistema en un entorno no controlado
y con comidas con diferentes composiciones para poder confirmar los hallazgos
Discusión
93
prometedores de este estudio inicial. Seguimos trabajando en este campo con el
objetivo de disponer de un sistema portable que nos permita llevar a cabo estudios
domiciliarios con este fin.
Finalmente, y para cerrar la discusión de esta tesis podríamos concluir que la inclusión
progresiva de la tecnología en el tratamiento de la DT1 está permitiendo mejorar el
control metabólico de los pacientes con esta enfermedad. Más allá de las evidencias
científicas en ensayos controlados y los estudios de coste-efectividad realizados en
otros países, su aplicación en nuestro entorno en la práctica clínica habitual también
ha demostrado su efectividad por lo que su escasa implantación en nuestro país
debería ser revalorada implementando estrategias que contribuyan a revertir esta
situación.
Conclusiones
95
CONCLUSIONES
Conclusiones
96
CONCLUSIONES
- El tratamiento con infusión subcutánea continua de insulina en la práctica
clínica habitual es efectivo tanto en la reducción de los niveles de HbA1c como
en la reducción de la frecuencia de hipoglucemias en los pacientes que inician
esta terapia por estas indicaciones.
- A medio-largo plazo y en la práctica clínica habitual, la gran mayoría de
pacientes que inician terapia ISCI por hipoglucemias de repetición consigue
solventar este problema, mientras que dos tercios de los pacientes que la han
iniciado por mal control metabólico reducen su HbA1c de forma significativa.
- La monitorización continua retrospectiva únicamente demuestra beneficios a
corto plazo. Su uso podría tener un papel en la optimización de pacientes con
mal control metabólico si se utilizan estos dispositivos de forma recurrente
durante el seguimiento de los mismos.
- Los beneficios que la terapia con monitorización continua de la glucosa en
tiempo real asociada a ISCI ha demostrado en ensayos clínicos controlados
pueden trasladarse y persistir en la práctica clínica cotidiana siempre y cuando
se utilice durante un porcentaje de tiempo elevado.
- La utilización de un nuevo algoritmo de páncreas artificial que incorpora un
controlador externo de seguridad basado en un sistema SMRC (sliding mode
reference conditioning) mejora de manera eficaz y segura el control glucémico
durante el periodo postprandial. Este algoritmo específico puede ser
implementado en cualquiera de los sistemas de páncreas artificial utilizado por
otros grupos de investigación.
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