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Effet de Valsartan sur la morbi-mortalité
Chez des patients hypertendus non contrôlés
à haut risque cardiovasculaire
Etude KYOTO HEART
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Objectif de l’étude
Evaluer l‘effet d’ajouter le Valsartan aux traitements conventionnels (non ARAII) sur la morbi-mortalité chez les patients japonais hypertendus non contrôlés à haut risque CV
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Méthodologie
- Etude prospective, randomisée, ouverte, en aveugle (PROBE).
- 3031 patients japonais hypertendus non contrôlés à haut risque CV .
- Valsartan Vs. Traitement non ARA II pour atteindre la PA cible.
- La période de suivi : 3.27 ans
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Design de l’étude
traitement sans ARAII
Dose usuelle
Dose élévée
Dose élevée+ autres antihypertenseurs (sans IEC/ARAII)
Valsartan 40–80 mg
Valsartan160 mg
Valsartan 160 mg + autres antihypertenseurs (sans IEC/ARAII)
Ajout de Valsartan
Traitement conventionnel
Randomisation 0
Titration 1
Titration 2
Fin de l’étude36
–1
Mois
Patients japonais avec
HTA non contrôlée* et
risque CV élevé †
*PAS≥140 mmHg et/ou PAD≥90 mmHg†Histoire de≥1 événement CV, diabète, tabagisme, dyslipidémie, obésité ou HVG
Pas traitement ou
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Critères d’inclusion et d’exclusion
Critères d’inclusion– Patients japonais hypertendus(homme et femme, ≥20 ans)– PA non contrôlée pour ≥4 semaines (≥140/90 mmHg)– Non traitée avec ARA dans les 4 semaines avant la randomisation– Histoire de ≥1 événement CV (coronaropathie, maladie cérébro-vasculaire
ou maladie artérielle périphérique) et/ou ≥1 facteur de risque CV (diabète, tabagisme, dyslipidémie, obésité ou HVG)
Critères d’exclusion– Hypertension maligne ou secondaire– Histoire de l’aggravation de l’IC, SCA, intervention coronarienne
percutanée, pontage coronaire ou événement cérébro-vasculaire dans les 6 mois
– Arythmie nécessitant un traitement ou accompagnée de symptômes– Insuffisance rénale ou hépatique
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Critères d’évaluation primaires : Critère composé des événements CV et Cérébro-vasculaires
Apparition et/ou Aggravation des événements cardio et cérébro-vasculaires:
- AVC
- Nouvelle apparition ou récurrence des AIT
- Nouvelle apparition ou récurrence d’IDM aigu
- Hospitalisation à cause d’une insuffisance cardiaque
- Hospitalisation à cause d'une angine de poitrine
- PCI ou pontage coronarien
- Anévrisme disséquant de l'aorte
- Obstruction artérielle des membres inférieurs
- Passage à la dialyse, doublement du taux plasmatique de Créatinine
- Thrombose d'urgence
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Critères d’évaluation secondaires
Mortalité de toutes causesDétérioration de la fonction cardiaque Nouvelle apparition ou aggravation des arythmies Nouvelle apparition ou aggravation de diabètes ou IGTPression artérielle non contrôlée
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Caractéristiques des patients à l’inclusion
ValsartanN=1517
Non ARAIIN=1514
Age (ans) 66 66
Tabagisme actuel 22% 22%
Obésité (IMC≥ 25) 39% 39%
Maladie artérielle coronaire 23% 23%
Maladie cérébrovasculaire 4% 4%
IC 6% 7%
Diabète 26% 27%
Dyslipidémie 70% 71%
HVG par ECG 8% 9%
PAS (mmHg) 157 157
PAD (mmHg) 88 88
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Histoire Médical des patients à l’inclusion
Maladies concomitantes
Bras Valsartan(n=1,517)
Bras non-ARAII(n=1,514)
Maladie coronarienne, n (%) 355 (23) 352 (23)
Maladie cérébrovasculaire, n (%) 58 (4) 65 (4)
Insuffisance cardiaque, n (%) 84 (6) 109 (7)
Diabète type 2, n (%) 401 (26) 406 (27)
Dyslipidémie, n (%) 1,065 (70) 1,079 (71)
HVG (ECG), n (%) 122 (8) 129 (9)
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Les traitements de début de l’étude
ACE = angiotensin converting-enzyme; CCB = calcium channel blocker
ValsartanN=1517
Non ARAIIN=1514
IEC 19% 20%
ICa 54% 55%
Alpha-bloquants 3% 3%
Bétabloquants 17% 18%
Anti-aldostérone 2% 2%
Thiazidiques 3% 3%
Autres diurétiques 5% 6%
Statines 32% 33%
Fibrate 2% 2%
ADO 14% 13%
Anti-coagulants 6% 7%
Anti-plaquettaires 26% 28%
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
The KYOTO HEART Study
Résultats
Réductions comparables de la PA >20mmHg avec Valsartan et traitement non-ARAII
mm
Hg
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Mois
Valsartan
Non-ARAII
Moyenne ± ET
Baseline Fin de l’étude
Valsartan Non-ARAII Valsartan Non-ARAII
SBP 157 ± 14 157 ± 14 133 ± 14 133 ± 14
DBP 88 ± 11 88 ± 11 76 ± 11 76 ± 10
ET : Ecart Type
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Valsartan réduit le risque CV lorsqu'il est ajouté au traitement conventionnel
Pro
bab
ilité
des
évé
nem
ents
(%
)
Number at riskValsartan 1517 1355 1289 1217 1084 901 768 647 380 220Non-ARB 1514 1377 1262 1167 1048 868 749 631 351 179
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Temps (mois)
HR = 0.55 (95% CI 0.42–0.72) p = 0.00001
Valsartan (83 événements)
Non-ARAII (155 événements)
Critère primaire20
15
10
5
0
–45%*
* Réduction du risque relatif
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Valsartan réduit le risque d’incidence des AVC lorsqu'il est ajouté au traitement conventionnel
Number at riskValsartan 1517 1335 1289 1210 1084 900 759 680 380 220Non-ARB 1514 1347 1262 1182 1048 868 749 631 351 178
10
8
6
4
2
00 6 12 18 24 30 36 42 48
Time (mois)
HR = 0.55 (95% CI 0.79–1.28) p = 0.01488
Valsartan (25 événements)
Non-ARB (46 événements)
–45%*
* Réduction du risque relatif
Pro
bab
ilité
des
évé
nem
ents
(%
)
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Réduction de risque de l’incidence d’Angor
Number at riskValsartan 1517 1352 1289 1214 1084 899 766 647 377 220Non-ARB 1514 1374 1262 1177 1048 868 749 631 351 177
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Temps (mois)
HR = 0.51 (95% CI 0.30–0.90) p = 0.01058
Valsartan (22 événements)
Non-ARB (44 événements)
* Réduction du risque relatif
–49%*
10
8
6
4
2
0
Pro
bab
ilité
des
évé
nem
ents
(%
)
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
AVC/AIT
L’ajout du Valsartan a montré un bénéfice significatif dans les AVC, l'angor et la Nouvelle apparition du
diabèteR
édu
ctio
n d
u r
isq
ue
avec
va
lsar
tan
* (%
)
Nouvelle apparition du diabèteAngorMorbidité CV
0
20
40
60
80AIT = Accident ischémique transitoire*Réduction du risque relatif vs traitement non ARAII
45%* 33%*49%*45%*
p=0.00001 p=0.0149p=0.0106
p=0.0282
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Incidence des effets indésirables était faible et similaire entre les 2 bras
Effets indésirables (n ≥ 2)Bras Valsartan Bras non-ARAII
Cancer ou métastase, n (%) 12 (0.8) 14 (0.9)
Malaise à l’estomac, n (%) 9 (0.6) 11 (0.7)
Vertige, n (%) 8 (0.5) 9 (0.6)
Hémoptysie, n (%) 5 (0.3) 7 (0.5)
Rashes, n (%) 4 (0.3) 6 (0.4)
Maux de tête, n (%) 2 (0.1) 6 (0.4)
Hémorragie gastro-intestinale, n (%) 3 (0.2) 4 (0.3)
Dysfonction hépatique, n (%) 3 (0.2) 4 (0.3)
Toux sèche, n (%) 2 (0.1) 4 (0.3)
Potassium sérique élevé, n (%) 4 (0.3) 2 (0.1)
Cellulite, n (%) 1 (0.1) 3 (0.2)
Palpitations, n (%) 2 (0.1) 2 (0.1)
Fracture, n (%) 1 (0.1) 3 (0.2)
Autres EI, n (%) 41 (2.7) 39 (2.6)
TOTAL 97 (3.2) 114 (3.8)
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Etude The KYOTO HEART
Analyse secondaire
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Objectif
L’analyse secondaire de l’étude Kyoto Heart a pour objectif :
Examiner l’effet de Valsartan sur la prévention primaire et secondaire,
Examiner l’effet de la combinaison Valsartan+ Inhibiteur calcique.
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Effet de Valsartan sur la prévention primaire et secondaire
Etude KYOTO Heartn=3031
Absence de maladie CV
n= 2116
Présence de maladie CV
n= 915
Valsartann=1065
Non ARBn= 1051
Non ARBn= 463
Valsartann=452
- Maladie coronaire (n=707)- Maladie cérébrovasculaire (n=123)- Insuffisance cardiaque (n=193)
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Groupe prévention primaire Groupe prévention secondaire
Valsartan (n=1065)
Non ARAII(n=1051)
Valsartan(n=452)
Non ARAII(n=463)
Age (ans) 64 ± 11 64 ± 11 70 ± 10 71 ± 9
PAS (mmHg) 157 ± 14 157 ± 14 157 ± 15 157 ± 14
PAD (mmHg) 90 ± 11 89 ± 11 86 ± 11 85 ± 11
IMC (kg/m2) 25 ± 4 25 ± 4 24 ± 3 24 ± 3
Tabagisme 243 (23%) 237 (23%) 98 (22%) 95 (21%)
Diabète 285 (27%) 272 (26%) 116 (26%) 134 (29%)
Dyslipidémie 770 (72%) 762 (73%) 296 (65%) 316 (68%)
Obésité 453 (43%) 432 (41%) 140 (31%) 152 (33%)
HVG 272 (26%) 280 (27%) 127 (27%) 124 (28%)
Maladies cérébroVasculaires
0 (0%) 0 (0%) 58 (13%) 65 (14%)
Maladie coronaires 0 (0%) 0 (0%) 355 (79%) 352 (78%)
IC 0 (0%) 0 (0%) 84 (19%) 109 (24%)
Caractéristiques des patientsF
acte
urs
de
risq
ue
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Médicaments à l’inclusion
Groupe prévention primaire Groupe prévention secondaire
Valsartan (n=1065) Non ARAII(n=1051)
Valsartan(n=452)
Non ARAII(n=463)
Ica 554 (52%) 550 (52%) 271 (60%) 282 (57%)
IEC 155 (15%) 168 (16%) 134 (30%) 137 (28%)
Bétabloquants 126 (12%) 136 (13%) 138 (31%) 141 (29%)
Diurétiques thiazidiques
40 (4%) 33 (3%) 12 (3%) 12 (2%)
Autres diurétiques
26 (2%) 18 (2%) 50 (11%) 68 (14%)
Statine 308 (29%) 290 (28%) 183 (40%) 213 (43%)
ADO 100 (9%) 89 (8%) 41 (9%) 54 (11%)
Insuline 24 (2%) 20 (2%) 14 (3%) 24 (5%)
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Pas de différence significative entre les 2 bras de traitement
Réductions comparables avec Valsartan et traitement non-ARAII
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Effet du valsartan sur la prévention primaire et secondaire
Pro
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ilit
é d
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vén
emen
ts
Mois
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Effet de la combinaison valsartan +ICa
Etude KYOTO Heartn=3031
Avec ICan= 1807
Sans ICan= 1224
Val+ICan=773
Non-Val+ICan= 1034
Non Val+non ICa
n= 480
Val+non-ICan=744
Avec ICa est définie comme l'utilisation des inhibiteurs calciques plus de 12 mois
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Caractéristiques des patientsValsartan+ ICa (n=773)
Valsartan+ autres (n=744)
Non ARAII+ ICa(n=1034)
Non ARAII+ autres(n=480)
Age (ans) 67 ± 11 65 ± 12 67 ± 11 67 ± 11
PAS (mmHg) 156 ± 14 159 ± 15 156 ± 14 158 ± 14
PAD (mmHg) 87 ± 11 90 ± 12 87 ± 11 90 ± 12
IMC (kg/m2) 25 ± 4 25 ± 4 25 ± 4 24 ± 4
Tabagisme 154 (20%) 187 (25%) 219 (21%) 113 (24%)
Diabète 210 (27%) 191 (26%) 282 (27%) 124 (26%)
Dyslipidémie 556 (72%) 509 (68%) 734 (71%) 345(72%)
Obésité 327 (42%) 266 (36%) 415 (40%) 169 (35%)
Maladie cérébroVasculaires
32 (4%) 26 (3%) 50 (5%) 15 (3%)
Maladies coronaires 201 (26%) 154 (21%) 255 (25%) 97 (20%)
IC 37 (5%) 47 (6%) 79 (8%) 30 (6%)
Fac
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Réductions comparables avec Valsartan et traitement non-ARAII
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Comparaison entre le bras « avec ICa » et le bras « sans Ica »
Pro
bab
ilit
é d
es é
vén
emen
ts
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Réduction des événements cardio et cérébro-vasculaires de 50%
Pro
bab
ilit
é d
es é
vén
emen
ts
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469
Conclusion
Etude KYOTO HEART confirme que Valsartan a un effet cardiovasculaire protecteur chez les
patients japonais à haut risque CV et notamment il prévient l’AVC et L’angor.
Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469