i

EFEKTIVITAS PENGGUNAAN SEDIAAN MgSO4 SEBAGAI

TOKOLITIK PADA PERSALINAN PREMATUR IMMINENS

DI RUMAH SAKIT MAKASSAR

The Effectiveness of MgSO4 Use As Tocolytic

in Preterm Labour Imminens

in Hospital Makassar

NURHIKMA. A

SEKOLAH PASCASARJANA

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2017

ii

PERNYATAAN KEASLIAN TESIS

Yang bertanda tangan dibawah ini :

Nama : Nurhikma. A

Nomor Mahasiswa : P2500215006

Program Studi : Farmasi

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini

benar - benar merupakan hasil karya saya sendiri, bukan merupakan

pengambilan tulisan atau pemilikan orang lain. Apabila dikemudian hari

terbukti atau dapat dibuktikan bahwa sebagian atau keseluruhan tesis ini

hasil karya orang lain, saya sendiri siap menerima sanksi atas perbuatan

tersebut.

Makassar, Agustus 2017

Yang menyatakan

Nurhikma. A

iii

EFEKTIVITAS PENGGUNAAN SEDIAAN MgSO4 SEBAGAI TOKOLITIK

PADA PERSALINAN PREMATUR IMMINENS

DI RUMAH SAKIT MAKASSAR

Tesis

Sebagai Salah Satu Syarat untuk mencapai Gelar Magister

Program Studi

Magister Farmasi

Disusun dan diajukan oleh :

Nurhikma. A

Kepada

SEKOLAH PASCASARJANA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR

2017

iv

TESIS

EFEKTIVITAS PENGGUNAAN SEDIAAN MgSO4 SEBAGAI

TOKOLITIK PADA PERSALINAN PREMATUR IMMINENS

DI RUMAH SAKIT MAKASSAR

Disusun dan diajukan oleh

NURHIKMA. A

Nomor Pokok P2500215006

Telah dipertahankan di depan Panitia Ujian Tesis Pada tanggal 18 Agustus 2017

dan dinyatakan telah memenuhi syarat

Menyetujui

Komisi Penasihat,

Prof. Dr. Elly Wahyudin.,DEA.,Apt Dr. dr. Nasrudin AM.,SpOG.,M.Kes Ketua Anggota Ketua Program Studi Dekan Fakultas Farmasi Magister Farmasi UNHAS Universitas Hasanuddin

Dr. Hj. Latifah Rahman.,DESS.,Apt Prof. Dr. Gemini Alam, M.Si, Apt

v

KATA PENGANTAR

Alhamdulillah atas segala limpahan rahmat dan hidayah-Nya sehingga

penulis dapat merampungkan tesis yang berjudul “Efektivitas Penggunaan

Sediaan MgSO4 Sebagai Tokolitik Pada Persalinan Prematur Imminens Di

Rumah Sakit Makassar” sebagai salah satu persyaratan untuk

menyelesaikan studi di Sekolah Pascasarjana Fakultas Farmasi

Universitas Hasanuddin Makassar.

Berbagai hambatan penulis temui selama dalam penyusunan dan

penyelesaian tesis ini. Namun hambatan tersebut dapat teratasi berkat

bimbingan, bantuan, perhatian, dorongan dan kerja sama dari berbagai

pihak. Untuk itu dengan segala kerendahan dan keikhlasan hati penulis

menyampaikan ucapan terima kasih kepada :

1. Prof. Dr. Gemini Alam., M.Si., Apt selaku Dekan Fakultas Farmasi

Universitas Hasanuddin Makassar.

2. Dr. Hj. Latifah Rahman.,DESS., Apt selaku Ketua Program

Pascasarjana Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin Makassar.

3. Prof. Dr. Elly Wahyudin, DEA, Apt. selaku pembimbing utama dan

Dr. dr. Nasrudin AM, Sp.OG.,M. Kes sebagai pembimbing pertama

yang telah banyak meluangkan waktu, tenaga dan ilmunya dalam

memberikan bimbingan, bantuan dan perhatian mulai dari

perencanaan sampai selesainya tesis ini.

4. Dr. Risfah Yulianti.,M.Si., Apt dan Yulia Yusrini Djabir M.Si, MBM.Sc,

PhD., Apt , selaku tim penguji yang telah meluangkan waktu, tenaga

dan ilmunya untuk memberikan kritik dan saran serta bantuan sampai

selesainya tesis ini.

5. Ibunda tercinta Hj. Murniati yang senantiasa memberikan support,

kasih sayang dan selalu menghadirkan ananda dalam setiap doanya.

vi

6. Ayahanda tercinta H. Awaluddin yang selalu memberikan semangat

juang serta nasehat yang sangat berharga dalam hal apapun.

7. Untuk saudara dan saudariku tercinta Sri Wahyuni.,SKep.,NS.,MN

(HONS), Dr. Murtiadi.,SE.,M.Si, Sri Prilmayanti.,SE.,MM, Mu’minah.,

SSiT.,SKM., dr. Muhammad Syarif, Akbar Awaluddin.,SSi., APT.,MSi

dan Syahid Gunawan.,SKed, Dr. Muntasir Basri.,SSi.,APT.,MSi,

Hamka.,SKp.,MSN, Supardi Said.,SKep.,NS., M.Kes., Nina Utami

Yanuarvah.,S.Kom.,MM dan seluruh keluarga yang tidak dapat

disebutkan semuanya, yang tak henti-hentinya memberikan

semangat, doa dan kasih sayang yang tidak terhingga kepada penulis

dalam menyelesaikan pendidikan.

8. Seluruh rekan-rekan Sekolah Pascasarjana Fakultas Farmasi

Universitas Hasanuddin Makassar Angkatan 2015 yang tidak dapat

penulis sebutkan satu persatu yang selalu memberikan bantuan,

dorongan serta kritikan yang sangat membangun kepada penulis.

Penulis sangat mengharapkan saran dan kritikan yang membangun

untuk pengembangan pada masa yang akan datang. Semoga tesis ini

dapat memberikan manfaat untuk ilmu pengetahuan dan Allah

Subhanahu Wa Ta’ala senantiasa melimpahkan berkat dan anugerah-

Nya kepada semua pihak yang telah mendidik, mendorong serta

membantu penulis.

Makassar, Agustus 2017

Penulis

vii

ABSTRAK

NURHIKMA. A. Efektifitas Penggunaan MgSO4 Sebagai Tokolitik

Pada Persalinan Prematur Imminens Di Rumah Sakit Makassar

(dibimbing oleh Elly Wahyudin dan Nasrudin AM)

Penelitian ini bertujuan untuk menguji efektivitas penggunaan obat

MgSO4 sebagai tokolitik pada pasien dengan ancaman persalinan

prematur di Makassar.

Penelitian ini dilaksanakan di Rumah Sakit Umum Pusat Dr.

Wahidin Sudirohusodo Makassar, Rumah Sakit Umum Daerah Labuang

Baji, RSIA dan Klinik Sitti Khadijah Makassar dari bulan Mei – Juli 2017.

Jenis penelitian berupa observasional dengan rancangan deskriptif

analitik. Sampel sebanyak 32 pasien yang ditetapkan prospektif.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa dari 32 pasien yang

mendapat terapi MgSO4, sebanyak 21 orang yang berhasil menunda

persalinan prematur dalam waktu 2 x 24 jam pada pemberian terapi ke-3,

6 pasien yang berhasil menurunkan kontraksi tersisa 1 x 10 menit

(20 - 25 detik) dan 5 pasien yang berhasil menurunkan kontraksi tersisa

1 x 10 menit (10 - 15 detik) masing-masing setelah pemberian terapi ke 3.

Dengan demikian, efektivitas MgSO4 dalam menunda persalinan

prematur dalam waktu 2 x 24 jam sebesar 71.87%.

Kata kunci: Persalinan prematur, kontraksi, MgSO4

viii

ABSTRACT

NURHIKMA. A. The Effectiveness of MgSO4 Use As Tocolytic in Preterm

Labour Imminens in Hospital Makassar (Supervised by Elly Wahyudin and

Nasrudin AM)

The research aimed to examine the effectiveness of the use of

MgSO4 drug as tocolytic on patients with preterm labour imminens in

Makassar.

This research was conducted in RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo

Makassar, Labuang Baji Hospital, Sitti Khadijah Hospital Mother and Child

Makassar, and Sitti Khadijah Klinik from Mei to July 2017. There were 32

patients registered in research. This was an observational research with

analytic descriptive design, and data were collected prospectively.

The result indicates that 21 patients had successfully delayed

preterm labour within 2 x 24 hours after application of the third therapy, 6

patients had successfully delayed labour with contraction reduction of 1 x

10 minutes ( 20 – 25 seconds), and 5 patients reduced 1 x 10 minutes

(10 – 15 seconds) after the second therapy. It can be concluded that

MgSO4 effective in delaying preterm labour within 2 x 24 hours with

percentages of 71.87 %

Keywords : Partus Preterm, Contraction, MgSO4

ix

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL .............................................................................. i

PERNYATAAN KEASLIAN TESIS ....................................................... ii

HALAMAN PENUNJUK TESIS ............................................................ iii

LEMBAR PENGESAHAN ................................................................... iv

PRAKATA .......................................................................................... v

ABSTRAK ...................................................................................... vii

ABSTRACT ...................................................................................... viii

DAFTAR ISI ...................................................................................... ix

DAFTAR TABEL .................................................................................. xi

DAFTAR GAMBAR .............................................................................. xii

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................... xiii

DAFTAR SINGKATAN ......................................................................... xiv

BAB I PENDAHULUAN ..................................................................... 1

A. Latar Belakang ...................................................................... 1

B. Rumusan Masalah .................................................................. 3

C. Tujuan Penellitian .................................................................... 4

D. Manfaat Penelitian ................................................................... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ............................................................. 6

A. Anatomi Uterus........................................................................ 6

B. Fisiologi persalinan normal ...................................................... 8

C. Persalinan prematur ................................................................ 12

D. Patofisiologi persalinan prematur……………………………….. 15

x

E. Agen tokolitik ........................................................................... 24

F. Magnesium sulfat ................................................................... 34

G. Kerangka teori ........................................................................ 56

H. Kerangka konsep .................................................................... 57

BAB III METODE PENELITAN ............................................................ 58

A. Rancangan Penelitian ............................................................. 58

B. Waktu dan Lokasi Penelitian ................................................... 58

C. Subjek Penelitian ..................................................................... 58

D. Populasi dan Sampel .............................................................. 58

E. Cara Pemilihan Sampel ........................................................... 59

F. Prosedur Penelitian ................................................................. 59

G. Alur penelitian.......................................................................... 66

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN.................................................... 67

1. Hasil Penelitian ............................................................................... 67

A. Karakteristik penderita ............................................................. 67

B. Efektivitas MgSO4 berdasarkan kontraksi ............................... 64

C. Efektivitas MgSO4 berdasarkan skala nyeri ............................ 66

D. Efek samping setelah pemberian MgSO4……………………………… 73

2. Pembahasan .................................................................................. 75

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ................................................... 89

A. Kesimpulan.............................................................................. 89

B. Saran ...................................................................................... 90

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................. 91

LAMPIRAN ...................................................................................... 99

xi

DAFTAR TABEL

Nomor halaman

1. Penilaian diagnostik wanita hamil dengan persalinan preterm ....... 21

2. Skor pelvik ...................................................................................... 22

3. Skor tokolitik Baumgarten ............................................................... 22

4. Indikasi dan kontraindikasi pemberian tokolitik ............................... 29

5. Terapi tokolitik dalam praktek klinis. ............................................... 31

6. Karakteristik penderita ................................................................... 61

7. Efektivitas MgSO4 berdasarkan kontraksi ...................................... 69

8. Efektivitas MgSO4 berdasarkan skala nyeri .................................... 71

9. Efek samping setelah pemberian MgSO4 ............................................ 73

xii

DAFTAR GAMBAR

Nomor halaman

1. Anatomi Uterus .............................................................................. 6

2. Rentang sekresi estrogen dan progesteron dan konstenrtrasi Human

chronic gonadotropin pada tahap selama kehamilan ................... 10

3. Sediaan MgSO4 20% dan 40% ..................................................... 34

xiii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran halaman

1. Pengaruh pemberian terapi pertama MgSO4 pre dan post pada

kontraksi ...................................................................................... 99

2. Pengaruh pemberian terapi kedua MgSO4 pre dan post pada

kontraksi ...................................................................................... 100

3. Pengaruh pemberian terapi ketiga MgSO4 pre dan post pada

kontraksi ...................................................................................... 101

4. Pengaruh ukuran tekanan darah pre dan post ................................ 102

5. Surat Rekomendasi Persetujuan Komisi Etik persetujuan izin ....... 103

xiv

DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH

AHA : The American Heart Association

BBLR : Bayi Berat Lahir Rendah

CDMLK : Calcium Dependent Myosin Light Chain Kinase

CTG : Cardio Tocography

IL : Interleukin

IMMINENS : Ancaman

IP3 : Inositol Triphospate

MAGNET : Magnesium and Neurologic Endpoints Trial

MgSO4 : Magnesium Sulfat

NAUSEA : Rasa tidak nyaman di perut / Mual

NICU : Neonatal Intensive Care Unit

PTB : Preterm Labor

RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

RS : Rumah Sakit

RSIA : Rumah Sakit Ibu dan Anak

SD : Sekolah Dasar

SMP : Sekolah Menengah Pertama

SMA : Sekolah Menengah Atas

TNF : Tumor Necrosis Factor

UGD : Unit Gawat Darurat

WHO : World Health Organization

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Persalinan prematur merupakan masalah penting dalam dunia

kesehatan khususnya dibidang obstetrik, karena baik di negara

berkembang maupun negara maju penyebab morbiditas dan mortalitas

neonatus adalah bayi yang lahir preterm (Haas, 2001). Bayi yang lahir

prematur (sebelum minggu 37 kehamilan) sering mengalami morbiditas

dan kebutuhan yang sangat signifikan di unit perawatan intensif neonatal

(Claas, 2010). Apalagi ada risiko neurologis jangka panjang yang

signifikan, morbiditas dalam hal ini korban selamat (Kugelman, 2012).

Semakin dini kelahiran bayi semakin besar risikonya, terutama saat

kelahiran terjadi sebelum minggu 32. Orangtua dikhawatirkan tertekan

saat bayinya lahir prematur. Oleh karena itu, pencegahan kelahiran

prematur tetap menjadi prioritas penting (Boyle, 2012).

WHO (World Health Organization, 2015) mendefinisikan preterm

sebagai usia kehamilan yang kurang dari 37 minggu lengkap (259 hari)

sejak hari pertama haid terakhir. Kelahiran preterm atau prematur dapat

diartikan sebagai dimulainya kontraksi uterus yang teratur disertai

pendarahan dan/atau dilatasi cervix serta turunnya bayi pada wanita hamil

yang lama kehamilannya kurang dari 37 minggu sejak hari pertama haid

terakhir (Oxorn, 2003).

2

Estimasi yang reliabel untuk angka kelahiran prematur tidak tersedia

untuk Indonesia. Meskipun demikian, WHO (World Health Organization,

2012) mencatat bahwa, angka kejadian kelahiran prematur di Indonesia

pada tahun 2010 adalah 15,5 per 100 kelahiran hidup dan menempatkan

Indonesia diposisi ke-9 tertinggi dari 184 negara. Angka ini cukup besar

jika dibandingkan dengan negara Belarus yang menempati urutan terakhir

dengan jumlah kelahiran prematur sebesar 4,1 per 100 kelahiran hidup.

Sementara itu, jika dibandingkan dengan negara ASEAN lainnya,

Indonesia memiliki angka kejadian kelahiran prematur tertinggi, kemudian

diikuti oleh Filipina (14,9 per 100 kelahiran hidup), dan Myanmar (12,4 per

100 kelahiran hidup). (Sulistiarini, 2016)

Bayi Berat Lahir Rendah, atau BBLR adalah bayi lahir dengan berat

badan 1500 gram sampai kurang dari 2500 gram. Menurut World Health

Organization (WHO), diantara 130 juta bayi yang lahir setiap tahun di

seluruh dunia, 8 juta meninggal sebelum mereka mencapai waktu

kelahirannya. Di Amerika Serikat 17% sampai 34 % dari kematian bayi

dikaitkan dengan prematuritas (Louis, 2010).

Masalah BBLR merupakan masalah utama di negara berkembang

termasuk Indonesia. Bayi lahir berat rendah merupakan penyebab

terjadinya peningkatan angka mortalitas dan morbiditas pada bayi,

penyebab utamanya adalah prematuritas (Yulifah, 2009).

Pengobatan yang dilakukan jika kemungkinan akan terjadi kelahiran

prematur, biasanya diberikan obat tokolitik untuk menghentikan kontraksi

3

dan kortikosteroid untuk mempercepat pematangan paru-paru bayi

(Cunningham dkk, 2005).

Berdasarkan hal tersebut perlu dilakukan upaya-upaya dalam

mencegah kejadian kelahiran secara prematur dengan cara menghambat

kelahiran sebelum 37 minggu dengan menggunakan obat-obat tokolitik.

Terapi tokolitik merupakan terapi yang digunakan dalam menghambat

kelahiran prematur dengan cara menghambat kontraksi uterus sehingga

dapat memperpanjang masa kehamilan dan mengurangi komplikasi

neonatal ( Agustin dkk, 2011).

Penggunaan MgSO4 di Indonesia sebagai tokolitik bukanlah pilihan

utama, mengingat MgSO4 termasuk obat obatan dengan indeks terapi

sempit sehingga dalam penggunaannya perlu kehati-hatian yang extra

dalam menentukan dosis yang tepat pada pasien dibanding dengan

tokolitik pilihan lain, selain itu dikhawatirkan terjadi efek samping yang

serius pada pasien. Oleh karena itu dibutuhkan untuk selalu mengontrol

TTV (tanda-tanda vital) setiap pemberian Magnesium Sulfat.

Berdasarkan atas landasan teori-teori di atas, maka peneliti merasa

perlu dilakukan penelitian tentang efektivitas penggunaan MgSO4 sebagai

tokolitik pada ancaman persalinan prematur di Makassar.

A. Rumusan Masalah

1. Berapa dosis MgSO4 yang tepat digunakan sebagai tokolitik pada

pasien dengan ancaman persalinan prematur ?

4

2. Berapa lama durasi yang dibutuhkan MgSO4 untuk mengurangi

kontraksi?

3. Berapa waktu paruh MgSO4 dalam mengurangi kontraksi ?

B. Tujuan Penelitian

Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui efektivitas

penggunan MgSO4 sebagai tokolitik pada pasien dengan ancaman

persalinan prematur.

Tujuan Khusus Penelitian

Tujuan khusus dari penelitian ini agar dapat diketahui :

a. Mengukur dosis efektif MgSO4 untuk penggunaan sebagai tokolitik

b. Mengukur durasi MgSO4 sebagai tokolitik

c. Mengukur Waktu Paruh MgSO4 sebagai tokolitik

d. Melihat efek samping yang terjadi setelah pemberian MgSO4

C. Manfaat Penelitian

1. Manfaat bagi tim medis ;

Penelitian ini diharapkan agar diketahui dosis yang tepat sehingga

didapatkan efektivitas penggunaan MgSO4 sebagai tokolitik serta

menjadi bahan pertimbangan dalam menentukan terapi yang tepat

pada pasien dengan ancaman persalinan prematur.

5

2. Manfaat bagi masyarakat ;

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi dan edukasi

terhadap masyarakat tentang pentingnya menjaga kesehatan

kehamilan agar dapat terhindar dari ancaman persalinan prematur.

6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Anatomi Uterus

Uterus berbentuk seperti buah avokad atau buah pir yang sedikit

gepeng ke arah depan belakang. Ukurannya sebesar telur ayam dan

mempunyai rongga. Dindingnya terdiri atas otot - otot polos. Ukuran

panjang uterus adalah 7-7,5 cm, lebar di atas 5,25 cm, tebal 2,5 cm, dan

tebal dinding 1,25 cm. Letak uterus dalam keadaan fisiologis adalah

anteversiofleksio (serviks ke depan dan membentuk sudut dengan vagina,

sedangkan korpus uteri ke depan dan membentuk sudut dengan serviks

uteri) (Prawirohardjo, 2010).

Uterus rnempunyai tiga fungsi yaitu dalam siklus menstruasi sebagai

peremajaan endometrium, dalam kehamilan sebagai tempat tumbuh dan

berkembang janin, dan dalam persalinan berkontraksi sewaktu melahirkan

dan sesudah melahirkan (Prawirohardjo, 2010).

Gambar 1. Anatomi Uterus (Prawirohardjo, 2010)

7

Uterus terdiri atas (1) fundus uteri; (2) korpus uteri; dan (3) serviks

uteri. Fundus uteri adalah bagian uterus proksimal; di situ kedua tuba

Falloppii masuk ke uterus. Korpus uteri adalah bagian uterus yang

terbesar.Pada kehamilan bagian ini mempunyai fungsi utama sebagai

tempat janin berkembang, Rongga yang terdapat di korpus uteri disebut

kavum uteri (rongga rahim). Serviks uteri terdiri atas (1) pars vaginalis

servisis uteri yang dinamakan porsio; (2) pars supravaginalis servisis uteri

yaitu bagian serviks yang berada di atas vagina (Prawirohardjo, 2010).

Saluran yang terdapat dalam serviks disebut kanalis servikalis,

berbentuk seperti saluran lonjong dengan panjang 2,5 cm. Saluran ini

dilapisi oleh kelenjar-kelenjar serviks, berbentuk sel-sel torak bersilia dan

berfungsi sebagai reseptakulum seminis. Pintu saluran serviks sebelah

dalam disebut ostium uteri internum dan pintu di vagina disebut ostium

uteri eksternum (Prawirohardjo, 2010).

Serviks merupakan bagian uterus dengan fungsi khusus yang terletak

di bawah ismus. Di anterior, batas atas serviks yaitu osintema, terletak

kurang lebih setinggi pantulan peritoneum pada kandung kemih.

Berdasarkan perlekatannya pada vagina, serviks terbagi atas segmen

vaginal dan supravaginal. Permukaan posterior segmen supravaginal

tertutup peritoneum. Di bagian lateral, serviks menempel pada ligamentum

kardinal; dan di bagian anterior, dipisahkan dan kandung kemih yang

menutupinya oleh jaringan ikat longgar. Os ekstema terletak pada ujung

8

bawah segmen vaginal serviks, yaitu porsio vaginalis (Prawirohardjo,

2010).

Secara histologik dari dalam ke luar, uterus terdiri atas (1)

endometrium di korpus uteri dan endoserviks di serviks uteri; (2) otot-otot

polos; dan (3) lapisan serosa, yakni peritoneum viserale. Endometrium

terdiri atas epitel kubik, kelenjar-kelenjar dan jaringan dengan banyak

pembuluh darah yang berkeluk-keluk, Endometrium melapisi seluruh

kavum uteri dan mempunyai arti penting dalam siklus haid perempuan

dalam masa reproduksi (Prawirohardjo, 2010).

Uterus diberi darah oleh arteria Uterina kiri dan kanan yang terdiri atas

ramus asendens dan ramus desendens. Pembuluh darah ini berasal dari

arteria Iliaka Interna (disebut juga arteria Hipogastrika) yang melalui dasar

ligamentum latum masuk ke dalam uterus di daerah serviks kira-kira 1,5

cm di atas forniks lateralis vagina. Pembuluh darah lain yang memberi

pula darah ke uterus adalah arteria Ovarika kiri dan kanan. Inervasi uterus

terutama terdiri atas sistem saraf simpatetik dan untuk sebagian terdiri

atas sistem parasimpatetik dan serebrospinal (Prawirohardjo, 2010).

B. Fisiologi Persalinan Normal

Pada kehamilan, plasenta terutama membentuk gonadotropin chorio-

nik, estrogen, progesteron, dan somatomammotropin chorionik manusia.

Tiga yang pertama, dan mungkin yang keempat juga penting untuk

kehamilan normal. Human Gonadotropin Chorionik menyebabkan kokoh-

nya corpus luteum dan mencegah menstruasi. (Guyton, 2014)

9

Menstruasi biasanya terjadi pada wanita yang tidak hamil sekitar 14

hari setelah ovulasi, dimana sebagian besar endometrium uterus me-

luncur menjauh dari dinding rahim dan dikeluarkan ke eksterior. Jika ini

terjadi setelah ovum ditanamkan, kehamilan akan berakhir. Namun, hal ini

dicegah oleh sekresi human chorionic gonadotropin oleh jaringan embrio

yang baru berkembang dengan cara berikut. (Guyton, 2014)

Secara kebetulan, dengan perkembangan sel trofoblas dari sel telur

awal yang dibuahi, hormon human chorionic gonadotropin disekresikan

oleh sel trofoblas syncytial ke dalam cairan ibu, seperti yang ditunjukkan

pada Gambar 2. Sekresi hormon ini pertama-tama dapat diukur dalam

darah 8 sampai 9 hari setelah ovulasi, segera setelah blastokista me-

nempel di endometrium. Kemudian tingkat sekresi meningkat dengan

cepat mencapai maksimum sekitar 10 sampai 12 minggu kehamilan dan

menurun kembali ke nilai yang lebih rendah hingga 16 sampai 20 minggu.

Ini berlangsung pada tingkat yang meningkat ini, untuk waktu kehamilan

berikutnya. (Guyton, 2014)

10

Di bawah pengaruh Human Chorionic gonadotropin, korpus luteum

dalam ovarium ibu, tumbuh dua kali lipatnya per bulan atau segera setelah

kehamilan mulai. Hal ini kemudian diikuti oleh sekresi estrogen dan

progesteron uterin endometrium, yang memungkinkan perkembangan

cepat pada fetus.

Jika korpus luteum dihilangkan sebelum setidaknya tujuh minggu

kehamilan, secara spontan aborsi selalu hampir terjadi, beberapa bahkan

hingga di atas minggu ke-12. Setelah itu, plasenta mensekresi beberapa

progesteron dan estrogen untuk memelihara kehamilan untuk masa

gestasi. Korpus luteum berkembang lambat setelah minggu 13 sampai 17

masa gestasi. (Guyton, 2014)

Gambar 2. Rentang sekresi estrogen dan progesteron, dan konsentrasi

Human Chorionic gonadotropin pada tahap-tahap selama kehamilan.

(diadaptasi dari Guyton, 2014)

11

Human chorionic gonadotropin juga menstimulasi sel interstisial pada

fetus laki-laki, menghasilkan testosteron sampai fetus lahir. Sekresi kecil

testosteron selama masa gestasi adalah penyebab fetus menumbuhkan

organ seks laki-laki daripada organ seks perempuan. Saat mendekati

masa akhir kehamilan, testosteron disekresi oleh testis fetus. Estrogen

memiliki fungsi proliferasi dan lebih banyak bersifat reproduktif dan

dihubungkan dengan organ ibu. Selama kehamilan sejumlah besar

estrogen menyebabkan : (1) pembesaran uterus ibu, (2) pembesaran

payudara ibu dan pertumbuhan struktur payudara, dan (3) pembesaran

organ genitalia eksternal ibu. Selain itu juga merelaksasi otot ligamen

bagian pelvic dari ibu, sehingga sendi sacroilia menjadi lebih lunak dan

simfisis pubis lebih elastis. Perubahan ini akan lebih memudahkan fetus

keluar melalui jalan lahir. Human Chronic Somatomammotropin berperan

pada perkembangan payudara dan laktasi pada hewan coba,

pembentukan jaringan protein yang mirip dengan pembentukan Growth

Hormone, dan menurunkan sensitifitas insulin dan menurunkan

pengaturan glukosa pada ibu, yang selanjutnya meningkatkan kuantitas

glukosa untuk fetus. (Guyton, 2014)

Beberapa jam terakhir kehamilan manusia ditandai oleh kontraksi

uterus yang kuat dan menyakitkan yang menyebabkan dilatasi serviks dan

menyebabkan janin turun melalui jalan lahir. Ada banyak persiapan baik di

rahim dan leher rahim jauh sebelum ini. Selama 36 sampai 38 minggu

pertama kehamilan normal, miometrium dalam kondisi persiapan namun

12

tidak responsif. Pada saat bersamaan, serviks memulai tahap awal

remodeling yang disebut pelunakan - namun mempertahankan integritas

struktural. Setelah masa rahim yang lama ini, ada fase transisi di mana

ketidaktentuan miometrium dihentikan, dan serviks mengalami pematang-

an, pengurangan, dan hilangnya integritas struktural. (Cunningham, et al.,

2014)

Proses fisiologis yang mengatur parturisi dan onset persalinan terus

didefinisikan. Namun, jelas bahwa onset persalinan merupakan puncak

rangkaian perubahan biokimia di rahim dan leher rahim. Ini hasil dari

sinyal endokrin dan paracrine yang berasal dari ibu dan janin. Kontribusi

relatif mereka bervariasi antar spesies, dan inilah perbedaan yang

mempersulit penjelasan tentang faktor pastinya yang mengatur pema-

syarakatan manusia. Bila parturisi tidak normal, maka persalinan

prematur, distosia, atau kehamilan posterm dapat terjadi. Dari jumlah

tersebut, persalinan prematur tetap menjadi kontributor utama kematian

dan morbiditas neonatal di negara maju. (Cunningham, et al., 2014)

C. Persalinan Prematur

Menurut World Health Organization (WHO), yang dimaksud dengan

persalinan prematur adalah persalinan yang terjadi pada umur kehamilan

kurang dari 259 hari berdasarkan hari pertama haid terakhir. Ancaman

persalinan prematur sering menimbulkan masalah bagi ibu hamil, karena

ibu hamil dengan umur kehamilan kurang dari 259 hari sering datang

mengeluh timbulnya kontraksi yang memberikan ancaman terjadinya

13

proses persalinan. Pada ancaman persalinan prematur terjadi kontraksi

uterus yang reguler diikuti dengan dilatasi serviks yang progresif dan atau

penipisan serviks (Jusuf, 2008).

Proses persalinan menyerupai respons inflamasi yang mencakup

sekresi sitokin/chemokines oleh tubuh dan infiltrasi sel imun ke jaringan

reproduksi dan janin/ibu. Aktivasi jalur inflamasi ini mengarah ke

persalinan preterm, yang dapat mengakibatkan terjadinya kelahiran

preterm. Persalinan preterm adalah penentu utama morbiditas dan

mortalitas neonatus, oleh sebab itu pemahaman proses persalinan di

tingkat molekuler dan selular sangat penting untuk mengerti patofisiologi

dari persalinan preterm (Lopez, 2014).

Di negara maju, kelahiran prematur (Preterm Birth/ PTB) adalah

penyebab utama dari perinatal morbiditas dan mortalitas dan masalah

kesehatan masyarakat yang paling penting dalam bidang obstetri ( Illanes,

2014). Menurut World Health Organization (WHO, 2015) insiden PTB

bervariasi antara negara : Amerika Serikat sekitar 12-13%, sedangkan di

Eropa dan negara-negara maju lainnya dilaporkan tingkat yang lebih

rendah, umumnya 5-9%.

Selain itu, dalam beberapa dekade terakhir, kecenderungan me-

ningkat untuk patologi ini telah diamati di beberapa negara-negara

industri. Di Amerika Serikat, tingkat PTB meningkat dari 9,5% ke 12,7%

pada tahun 2005, meskipun pengenalan intervensi medis dan strategi

14

kesehatan masyarakat yang dirancang untuk mengurangi angka-angka ini

(Illanes, 2014).

Kemenkes RI mengutip pernyataan Creasy dan Herron (Kemenkes RI,

2010) bahwa, persalinan preterm terjadi pada wanita hamil dengan usia

gestasi 20-36 minggu, dengan kontraksi uterus empat kali tiap 20 menit

atau delapan kali tiap 60 menit selama enam hari, dan diikuti oleh satu

dari beberapa hal berikut : ketuban pecah dini (premature rupture of

membrane/PROM), dilatasi serviks ≥ 2 cm, penipisan serviks > 50%, atau

perubahan dalam hal dilatasi dan penipisan serviks pada pemeriksaan

secara serial.

PTB dapat diklasifikasikan sebagai indikasi medis atau spontan.

Penyakit ibu dan janin, seperti preeklampsia, solusio plasenta, gawat janin

dan pertumbuhan janin yang tidak sempurna adalah kondisi medis yang

sering terjadi dan berhubungan dengan iatrogenik PTB. Persalinan

prematur spontan (PTL) telah didefinisikan sebagai awal persalinan

sebelum 37 minggu kehamilan, dengan atau tanpa pecah ketuban,

dengan multifaktorial dan heterogen etiologi ( Illanes, 2014).

Faktor risiko persalinan prematur antara lain : kelahiran prematur

sebelumnya, usia yang masih muda, ras kulit hitam, rendahnya berat

badan sebelum kehamilan, merokok, perdarahan trimester kedua atau

ketiga, kehamilan multipel, dan anomali rahim, infeksi maternal, seperti

infeksi saluran kemih yang tidak diobati dan pneumonia, berhubungan

dengan persalinan prematur. Selain itu, organisme genital seperti

15

Gardnerella vaginalis, C. trachomatis, N. gonorrhoeae, Ureaplasma

urealyticum, dan T. vaginalis, juga terkait dengan kelahiran prematur.

Meskipun penting untuk mengidentifikasi wanita yang berisiko melahirkan

prematur spontan, hanya setengah dari semua persalinan prematur terjadi

pada wanita dengan faktor risiko yang diketahui. (Alldredge, 2012)

D. Patofisiologi Persalinan Prematur

Banyak faktor mempengaruhi keputusan untuk mengobati persalinan

prematur dengan agen tokolitik. Faktor janin yang menghalangi tokolisis

termasuk pemantauan janin yang tidak meyakinkan, IUGR signifikan, dan

anomali kongenital yang mematikan. Faktor ibu meliputi bukti

korioamnionitis, infeksi maternal atau penyakit lain yang bermakna, pre-

eklampsia, dan persalinan lanjut. Tokolisis cenderung tidak efektif pada

wanita dengan pelebaran serviks lebih besar dari 3 cm dan biasanya tidak

berhasil jika pasien dalam keadaan lanjut. Persalinan serviks > 5 cm).

Karena etiologi persalinan prematur multifaktorial, pasien harus dievaluasi

secara menyeluruh dan berkala untuk kemungkinan penyebab persalinan

prematur dan ditangani dengan tepat saat didiagnosis. Sebagai contoh,

infeksi saluran kencing dikaitkan dengan kelahiran prematur, dan harus

didiagnosis dan diobati jika ada. Selain itu, beberapa juga akan

melakukan amniosentesis untuk menyingkirkan chorioamnionitis subklinis

sebagai penyebab persalinan prematur sebelum memulai atau melanjut-

kan melakukan katalisis, dan untuk mengevaluasi kematangan paru-paru.

Pada usia gestasi selanjutnya. (Alldredge, 2012)

16

Persalinan preterm terjadi pada sekitar 5% sampai dengan 10% dari

semua kehamilan. Nilai ini mungkin lebih tinggi dalam kelompok populasi

tertentu dan tidak menurun selama 20 hingga 30 tahun terakhir. Meskipun

beberapa kelahiran adalah elektif, sekitar 30% persalinan preterm terjadi

dalam hubungannya dengan suatu proses infeksi, dan sekitar 50% adalah

idiopatik dengan penyebab yang tidak diketahui. Persalinan preterm

dikaitkan dengan 70% kematian bayi, dan hingga 75% dari morbiditas

neonatus. Bayi lahir kurang bulan memiliki peningkatan insiden buta, tuli,

cerebral palsy, gangguan neurologis dan gangguan paru-paru (Romero,

2009).

Persalinan preterm didahului oleh berbagai mekanisme. Terdapat

empat proses patologis yang terjadi pada persalinan preterm yaitu :

1) Infeksi dan atau inflamasi sistemik pada desidua-korion-amnionitik; 2)

Stress maternal yang mengaktifkan aksis hipotalamus-pituitari-adrenal

yang melepaskan CRH dan kortikosteroid; 3) perdarahan desidua dan

abrupsi plasenta, dan 4) peregangan uterus yang berlebihan akibat

polihidramnion atau kehamilan ganda yang menyebabkan peningkatan

kadar prostaglandin dan kolagenase (Holst, 2009).

Beberapa faktor yang dapat menyebabkan terjadinya partus prematur

antara lain :

1. Faktor yang terjadi selama kehamilan

a. Pecahnya kulit ketuban

17

Pecahnya kulit ketuban secara spontan sebelum kehamilan cukup

bulan banyak dihubungkan dengan amnionitis yang menyebabkan

terjadinya lokus minoris pada kulit ketuban. Amnionitis ini diduga

sebagai dampak asenderen infeksi saluran kemih.

b. Infeksi

Invasi bakteri akan menghasilkan produk-produk bakteri berupa

fosfolipase A2 (PLA2), endotoksin, kolagenase. Hal ini akan

menyebabkan peningkatan produksi lipoxygenase, cycloxygenase, dan

sitokin (IL-1, IL-6, IL-8, TNF). Makrofag juga akan mensintesis prostag-

landin dan tromboksan dalam jumlah besar yang bekerja secara

bersamaan dalam menimbulkan persalinan prematur.

c. Perdarahan antepartum

d. Kehamilan ganda dan hidramnion

Distensi uterus berlebihan sering menyebabkan persalinan

prematur. Usia kehamilan makin pendek pada kehamilan ganda, 25%

bayi kembar 2, 50% bayi triplet dan 75% bayi kuadriplet lahir 4 minggu

sebelum kehamilan cukup bulan.

e. Kelainan uterus

Uterus yang tidak normal menganggu resiko terjadinya abortus

spontan dan persalinan prematur. Pada serviks inkompeten dimana

serviks tidak dapat menahan kehamilan terjadi dilatasi serviks

mengakibatkan kulit ketuban menonjol keluar pada trimester 2 dan awal

trimester 3 dan kemudian pecah yang biasanya diikuti oleh persalinan.

18

Terdapat penelitian menyatakan bahwa risiko terjadinya persalinan

prematur akan makin meningkat bila serviks < 30 mm. Hal ini dikaitkan

dengan makin mudahnya terjadi infeksi amnion bila serviks makin

pendek.

f. Penyakit sistemik kronis pada ibu : diabetes mellitus, penyakit

jantung, hipertensi, penyakit ginjal dan paru kronis. (Leitich, 2005).

2. Faktor epidemiologi

a. Umur ibu

Angka kejadian persalinan kurang bulan tinggi pada usia ibu

dibawah 20 tahun dan diatas 35 tahun, kejadian paling rendah pada

usia 26-35 tahun.

b. Berat badan ibu

Kejadian persalinan prematur hampir 3 kali lebih tinggi pada ibu

yang berat badannya kurang 50 kg pada saat hamil.

c. Keadaan sosial ekonomi

Wanita pada tingkat sosial ekonomi (pekerjaan dan pendidikan)

lebih rendah mempunyai kemungkinan 50% lebih tinggi mengalami

persalinan kurang bulan dibandingkan dengan tingkat sosial ekonomi

lebih tinggi. Frekuensi persalinan kurang bulan hampir 2 kali lipat pada

buruh kasar dibandingkan dengan yang terpelajar.

d. Sanggama

Prostaglandin yang terlibat dalam mekanisme orgasme serta ada

dalam cairan seminal dapat merangsang pematangan serviks dan

19

kontraksi miometrium sehingga menyebabkan persalinan kurang

bulan pada ibu yang sensitif.

e. Riwayat obstetri sebelumnya

Riwayat persalinan prematur dan abortus merupakan faktor yang

berhubungan sangat erat dengan persalinan prematur berikutnya.

Penderita yang pernah mengalami 1 kali persalinan prematur

mempunyai resiko 37% untuk mengalami persalinan prematur lagi dan

penderita yang pernah mengalami persalinan prematur 2 kali atau

lebih mempunyai resiko 70% untuk mengalami persalinan prematur.

f. Kebiasaan buruk seperti merokok dan narkoba.

Berdasarkan penelitian, 1 dari 3 wanita yang merokok lebih dari 20

batang sehari melahirkan bayi dengan berat badan kurang. Juga

resiko kelahiran prematur meningkat, yaitu rata-rata dua kali lipat dari

wanita bukan perokok. Lebih dari itu resiko keguguran pada usia

kehamilan antara minggu ke 28 sampai 1 minggu sebelum persalinan

empat kali lebih tinggi dari yang bukan perokok. Seringkali terjadi

kesulitan untuk menentukan diagnosis ancaman persalinan prematur,

karena tidak jarang seseorang dengan hamil prematur yang disertai

dengan timbulnya kontraksi tidak benar-benar dalam ancaman

terjadinya proses persalinan dimana bila hal ini dibiarkan saja

persalinan tak akan terjadi (Leitich, 2005).

Beberapa kriteria untuk menegakkan diagnosis ancaman persalinan

prematur yaitu :

20

- Adanya kontraksi adekuat minimal 2-3 kali dalam waktu 10 menit

dengan selang waktu relaksasi yang cukup.

- Adanya perubahan dilatasi serviks pada 2 pemeriksaan dengan

selang waktu 1 jam yang dilakukan oleh pemeriksa yang sama disertai

dengan adanya kontraksi uterus.

- Adanya kontraksi yang teratur disertai dilatasi serviks 1-2 cm dan

penipisan serviks (Leitich, 2005).

Persalinan preterm dapat terjadi sebagai hasil akhir dari jalur

umum beragam proses patofisiologi. Penyebabnya meliputi infeksi

ascending, hipoksi-iskemik unit uteroplasental, stress kronis, dan kelainan

perkembangan uterus maupun fetus ( Schleußner E, 2013 ).

Faktor risiko terjadinya persalinan preterm adalah riwayat masalah

obstetrik pada persalinan preterm sebelumnya atau keguguran, status

sosial ekonomi yang rendah dan pendidikan rendah, ibu tunggal, gaya

hidup tidak sehat seperti merokok dan malnutrisi, kehamilan ganda (10%

dari seluruh persalinan preterm), dan usia ibu kurang dari 18 tahun atau

lebih dari 35 tahun. Ibu yang berat badan terlalu rendah atau obesitas

dengan indeks masa tubuh lebih dari 35 juga memiliki risiko persalinan

preterm ( Schleußner E, 2013 ).

Diagnosis

Mengidentifikasi wanita devngan risiko persalinan preterm yang

benar-benar akan mengalami persalinan preterm sangat sulit pada 30%

kasus, hal ini tidak terjadi dan kurang dari 10% wanita benar-benar

21

melahirkan preterm dalam 7 hari setelah diagnosis ( Gyetvai, 1999).

Tujuan diagnosis adalah untuk mendeteksi kondisi yang menjadi

predisposisi persalinan preterm dan untuk memberikan penilaian objektif

apakah presalinan preterm telah mulai terjadi (karakteristik kontraksi, efek

kontraksi pada serviks, ketuban pecah dini). Selain itu, kondisi janin juga

harus dinilai, sehingga dapat ditentukan apakah perlu melahirkan janin

atau tidak ( Schleußner E, 2013).

Tabel penilaian diagnostic wanita hamil di bawah ini dikutip dari

Schleußner E

Tabel 1. Penilaian diagnostik wanita hamil dengan persalinan preterm

(Schleußner E, 2013)

Parameter-parameter yang dipakai untuk memprediksi persalinan

prematur :

Tes Diagnosis Tujuan

Kardio tocografi Objektifikasi kontraksi uterus dan

frekuensinya; penilaian kondisi janin

Pemeriksaan vagina

- Smear serviks untuk mikrobiologi - Pengukuran pH vagina - Pengujian cairan ketuban tempat

yang ditentukan - Uji fibronektin - Palpasi untuk penilaian serviks

(Skor uskup)

- Diagnosis infeksi dari Uji

biokimia protein cairan amnion penanda.

- Biokimia panggung serviks

penilaian subjektif dari tahap serviks

ultrasonografi transvaginal untuk

pengukuran serviks Objektifikasi tahap serviks

ultrasonografi abdomen janin

- Volume cairan amnion - Perkembangan janin - Kehamilan ganda

Oligo / polihidramnion

Penurunan pertumbuhan / makrosomia Pertumbuhan transfusi Feto-janin

22

a. Skor pelvik menurut Bishop (Bhimantoro, 2003).

Tabel 2. Skor Pelvik (Bhimantoro, 2003)

Nilai 0 1 2 3

Dilatasi Serviks 0 1-2 cm 3-4 cm >4 cm

Penipisan Serviks 0-30 % 40-50% 60-70% >70%

Station -3 -2 -1 0

Konsistensi Serviks Kenyal Medium Lunak

Posisi Serviks Posterior Medial Anterior

Skor pelvik yang dinilai disini adalah skor pelvik modifikasi Bishop

yang meliputi penilaian dilatasi serviks, penipisan serviks, station,

konsistensi serviks dan posisi serviks. Skor Bishop merupakan parameter

yang baik untuk memprediksi terjadinya persalinan prematur. Semakin

besar nilai skor Bishop menunjukkan ancaman persalinan prematur yang

terjadi makin progresif sehingga makin sulit untuk dihambat. Pada

beberapa penelitian didapatkan angka kejadian persalinan prematur

berkisar 76% pada skor Bishop >5 (Goffinet, 2005).

b. Skor tokolitik menurut Baumgarten (Bhimantoro, 2003)

Tabel 3. Skor tokolitik Baumgarten (Bhimantoro, 2003)

Nilai 1 2 3 4

Kontraksi Tidak

Teratur Teratur - -

Ketuban Utuh Pecah diatas/

tdk jelas

- Pecah

dibawah

Perdarahan spotting Banyak

Dilatasi Serviks

1 cm 2 cm 3 cm 4 cm

23

Skor tokolisis menurut Baumgarten merupakan parameter yang baik

untuk memprediksi persalinan prematur dengan atau tanpa adanya

ketuban pecah dini. Skor tokolisis ini mengevaluasi kemungkinan

terjadinya persalinan prematur dengan mengkombinasikan 4 faktor klinis

yaitu adanya kontraksi uterus, utuh/tidaknya kulit ketuban, keluarnya lendir

darah dan dilatasi serviks. Pada beberapa penelitian didapatkan angka

kejadian persalinan premature sebesar 10% pada skor tokolisis

Baumgarten < 3. Bila skor tokolisis Baumgarten > 4 maka angka kejadian

persalinan prematur meningkat sebesar 85% (Goffinet, 2005) (Leitich,

2005).

Persalinan prematur dapat dipicu oleh beberapa keadaan seperti

infeksi, iskemik pada janin dan distensi uterus. Pada permukaan plasenta

dan membrane amnion banyak mengandung makrofag. Bila ada invasi

bakteri akan dihasilkan produk-produk bakteri seperti Phospholipase

A2(PLA2), endotoksin, dan collagenase. Peningkatan Phospholipase

(PLC, PLA2) akan melepaskan asam arachidonat yang dipakai untuk

mensintesis COX-1 dan COX-2 pada jalur sintesis prostaglandin. Selain

itu terjadi peningkatan produksi lipoxygenase, cycloxygenase, dan sitokin

( IL-1, IL-6, IL-8, TNF). Makrofag akan mensintesis prostaglandin, enzim

protease dan collagenase yang akan menyebabkan penipisan serviks dan

kontraksi otot miometrium sehingga menginduksi persalinan premature

(Jusuf, 2008).

24

E. Agen Tokolitik

Tokolitik merupakan agen farmakologis yang merelaksasi miometrium

uterus dan menghambat kontraksi uterus sehingga menggagalkan

persalinan preterm. Tokolitik beraksi melalui berbagai mekanisme untuk

menurunkan availabilitas ion kalsium intraseluler yang akan menghambat

interaksi aktin-myosin. Efektivitasnya dalam penekanan persalinan

preterm bersifat kontroversial dan berhubungan dengan efek samping

yang serius terhadap ibu dan janin. Jenis-jenis obat yang mempunyai efek

sebagai tokolitik adalah Beta-agonist (Terbutaline, Ritodrine, Salbutamol),

Calcium channel blockers (Nifedipine,Nicardipine), prostaglandin

synthetase inhibitors (indometasin, Movicox), oxytocins reseptor antagonist

(Atosiban), dan magnesium sulfat.

Kalsium pada sel myometrium berasal dari intraseluler maupun

ekstraseluler dimana sebagian besar kalsium yang digunakan sel

myometrium untuk berkontraksi berasal dari konsentrasi kalsium

intraseluler. Peningkatan kalsium intraseluler dari berbagai macam

mekanisme yang berbeda dan berikatan dengan calmodulin dan memulai

aktivasi dari calcium-dependent myosin light chain kinase (CDMLK).

Indikasi penggunaan tokolitik

Persalinan prematur merupakan penyebab utama dari morbiditas dan

mortalitas perinatal. Obat-obat tokolitik sangat efektif dalam menurunkan

angka persalinan yang sepertinya akan terjadi dalam 24 sampai 48 jam,

25

tetapi tidak akan menurunkan seluruh resiko akibat persalinan premature

(Suarez, 2001).

Pertimbangan untuk memberikan terapi tokolitik pada wanita yang

pernah mengalami persalinan prematur ketika ada perlunya untuk

menunda persalinan prematur seperti : (Suarez, 2001).

1. Ketika akan merujuk pasien ke tempat rujukan untuk lebih

mendapatkan pelayanan yang sempurna.

2. Untuk pemberian terapi kortikosteroid selama 48 jam untuk

pematangan paru.

Rasionalisasi Penggunaan Tokolitik

Dalam usaha untuk mencegah kelahiran prematur dan sekuelnya,

klinisi yang merawat persalinan prematur harus tetap mengingat resiko

dan komplikasi dari terapi tokolitik. Pengalaman dengan obat-obatan ini

telah mengajarkan kita bahwa obat ini harus digunakan secara hati-hati

dan hanya dengan pasien yang mengalami persalinan prematur. Poin-

poin penting untuk diingat dalam penggunaan rasional terapi tokolitik

antara lain (Hill, 1995) :

1. Pastikan pasien benar-benar mengalami ancaman persalinan

prematur karena obat ini merupakan obat yang berbahaya dan poten.

Terapi penurunan kontraksi uterus dengan terapi tokolitik secara

parenteral dan oral harus dilakukan walaupun ini tidak menurunkan

insiden persalinan prematur atau kelahiran prematur, dan juga tidak

meningkatkan luaran perinatal. Obat ini juga membuat ibu dan janin

26

terpapar dengan resiko-resiko yang sebenarnya tidak perlu karena itu

pastikan resiko terapi lebih kecil dibandingkan keuntungannya.

2. Pasien yang menerima tokolitik harus diawasi ketat, terutama pada

saat terapi intravena. Peningkatan mendadak berat badan harian

dapat menjadi tanda awal bahwa pasien mengalami retensi cairan.

Intake dan output harus dicatat, kadar elektrolit, glukosa, magnesium

dan tanda vital harus diawasi ketat. Tanda-tanda klinis adanya edema

pulmonal harus dilihat ada tidaknya setiap hari.

3. Keseimbangan cairan harus hati-hati diawasi untuk mencegah edema

pulmonal, yang merupakan satu dari komplikasi yang paling serius

dan berbahaya dari terapi tokolitik. Pasien dengan terapi intravena

harus dibatasi cairannya untuk mengindari overhidrasi. Sebagian

besar kasus edema pulmonal bersifat iatrogenik. Pembatasan cairan

harus dilakukan dengan cermat. Cairan intra vena harus berupa ringer

laktat atau larutan normal saline. Intake oral dan intravena total harus

diawasi dengan cermat. Mengawasi intake cairan total

akanmengurangi resiko edema pulmonal.

4. Mengetahui kapan harus menghentikan tokolitik. Nyeri dada, nafas

pendek, adalah tanda-tanda klinis edema pulmonal, dan atau tekanan

pada dada, harus dianggap sebagai indikasi untuk menghentikan

terapi. Ketika perlu dan memungkinkan, rujuk pasien ke pusat

kesehatan tersier jika ditemui kasus diluar tempat tersebut.

27

5. Denyut nadi ibu harus diperiksa hati-hati, terutama pada pasien yang

menerima obat-obat ß-adrenergik agonis parenteral. Denyut nadi ibu

bertahan pada >120 x/m merupakan hal yang berbahaya dan indikasi

bahwa pasien menerima terlalu banyak obat tokolitik dan berada

dalam resiko yang signfikan. Namun, denyut nadi yang kurang dari

80x/ menit mengindikasikan bahwa pasien tidak mengkonsumsi

obatnya atau tidak cukup dosisnya, atau tidak lagi efektif.

6. Mereka yang merawat pasien-pasien ini harus sangat terbiasa dengan

obat-obat tokolitik dalam jumlah yang terbatas. Mekanisme aksi,

farmakologi, dosis, dan resiko harus dipahami dengan jelas tidak

hanya oleh dokter dan bidan, namun juga perawat yang menangani

pasien.

7. Infeksi dan abruptio plasenta harus dipertimbangkan sebagai

penyebab persalinan prematur yang resisten atau tidak dapat

dielakkan. Pada situasi ini, evaluasi ultrasonografi yang rinci harus

digunakan untuk memeriksa janin dan plasenta serta mengevaluasi

pematangan paru janin.

8. Penggunaan terapi tokolitik pemeliharaan menggunakan ß agonis

yang lama setelah tokolitik intravena telah terbukti tidak efektif dalam

mengurangi insiden berulangnya persalinan prematur atau insiden

kelahiran prematur atau memperpanjang interval menuju kelahiran.

Penggunaan obat-obatan tokolitik oral yang lama seperti nifedipin atau

terbutalin masih menjadi kontroversi

28

9. Persalinan prematur yang dialami oleh sebagian besar pasien dapat

dikontrol melalui terapi intravena dalam waktu 24-48 jam. Usahakan

untuk dapat menghentikan terapi intravena sebisa mungkin. Pasien

dengan dilatasi serviks lanjut atau persalinan prematur resisten

mungkin membutuhkan dilanjutkannya terapi tersebut. Terapi tokolitik

yang lama, baik per oral maupun intravena merupakan hal yang dapat

dilakukan, bermanfaat dan aman. Namun pasien harus diobservasi

ketat untuk efek samping dan komplikasinya.

10. Pasien seringkali ”gagal” tokolitik dan melahirkan. Pasien yang

melahirkan selagi menerima terapi tokolitik atau segera setelah

dihentikan pemakaiannya akan mengalami peningkatan resiko untuk

terjadinya perdarahan postpartum menyangkut obat yang digunakan,

sehingga kita harus siap dengan kemungkinan atonia uteri.

11. Jika pasien diberikan terapi tokolitik, maka juga diberikan

kortikosteroid untuk mempercepat pematangan paru janin.

12. Ketika perlu dilakukan tirah baring untuk antepartum yang lama dan

rawat inapuntuk tokolitik, kenali stress yang akan dialami pasien.

Pasien ini jauh dari keluarga, rumah, pekerjaan dan gaya hidup. Tim

perinatal memainkan peranan penting dalam membantu pasien ini

menghadapi dan beradaptasi terhadap aspek psikososial dari

perawatan yang diterimanya.

Penatalaksanaan dengan tokolitik

Pemberian terapi tokolitik dapat dipertimbangkan pada wanita

29

dengan tanda-tanda persalinan preterm dengan usia gestasi antara 24

hingga 34 minggu, bila tidak ada kontraindikasi penggunaan dan bila

penundaan persalinan dapat meningkatkan kondisi neonatus. Manfaat

paling besar diperoleh pada kehamilan dengan masa gestasi kurang dari

28 minggu, di mana sangat diperlukan waktu untuk pemberian

kortikosteroid dan untuk merujuk pasien ke pusat pelayanan yang memiliki

fasilitas neonatal intensive care unit (NICU) (Zafaranchy, 2006).

Pemberian tokolitik dikontraindikasikan pada keadaan dimana

memperpanjang masa kehamilan dapat membahayakan ibu atau janin.

Kontraindikasi dan indikasi pemberian tokolitik dapat dilihat pada Tabel 4

( Schleußner E, 2013).

Tabel 4. Indikasi dan Kontra Indikasi pemberian Tokolitik (Schleußner

E, 2013)

Indikasi Kontraindikasi

Usia gestasi 24 minggu chorioamnionitis / sepsis

hingga maksimal 34 minggu

Kontraksi prematur spontan

Pendarahan antepartum yang signifikan, seperti abrupsi plasenta /

Pendarahan aktif dari vagina

Kontraksi nyeri dan dapat

dipalpasi yang berlangsung

Dilatasi serviks tahap lanjut lebih dari 30 detik setiap

kontraksi, dan terjadi lebih

dari 3 kali dalam 10 menit

30

Indikasi Kontraindikasi

Panjang serviks fungsional cardiotocography (CTG) abnormal

( pengukuran transvaginal ) <25 mm dan atau insufisiensi plasenta

adanya dilatasi servikal pre-eklamsia/eklampsia

Panjang serviks fungsional ( pengukuran transvaginal )

malformasi konginetal kromosom yang letal alergi maternal terhadap

obat tokolitik usia gestasi (24 Weeks)

<25 mm dan / atau adanya dilatasi servikal

Pada beberapa keadaan, terdapat kontraindikasi relatif terhadap

penggunaan tokolitik, namun tokolitik masih dapat diberikan sesuai

dengan pertimbangan keuntungan dan risiko. Keadaan-keadaan tersebut

meliputi : (Schleußner, 2013).

a. Ketuban pecah dini tanpa infeksi intrauterine

b. Perdarahan antepartum ringan akibat plasenta previa

c. Pertumbuhan janin terhambat

d. Kehamilan ganda

e. Keadaan klinis kemungkinan adanya edema pulmonal

f. Gangguan hati atau ginjal

Terapi dengan tokolitik harus diberikan dalam waktu sependek yang

dapat dilakukan dan dihentikan dengan tepat pada saat kontraksi

menghilang. Tidak ada indikasi pemberian tokolitik secara rutin selama

lebih dari 48 jam. Pemberian tokolitik lebih dari 48 jam dan setelah

hilangnya kontraksi hanya dapat dilakukan pada kasus khusus, yaitu

plasenta previa hemoragik, prolaps amniotic sac. Hingga saat ini tidak ada

31

satu pun obat tokolitik yang ditetapkan sebagai obat pilihan utama

(Schleußner, 2013).

Tabel 5. Terapi Tokolitik dalam Praktek Klinis (Schleußner, 2013).

Kelas Substansi Substansi Aktif

Calcium antagonists* Nifedipine

Oxytocin-receptor antagonists Atosiban

Inhibitors of prostaglandin

synthesis* Indomethacin

NO donors* Nitroglycerin

Betamimetics Fenoterol, terbutaline, ritodrine

Magnesium* Magnesium Sulfat

Peranan magnesium sulfat (MgSO4) sebagai tokolitik

MgSO4 sudah lama dikenal dan dipakai sebagai antikejang pada

penderita preeklamsia sebagai anti kejang yang juga bersifat sebagai

tokolitik. Di Amerika Serikat obat ini dipakai sebagai obat tokolitik utama

karena murah, mudah cara pemakaiannya dan resiko terhadap system

kardiovaskuler yang rendah serta hanya menghasilkan efek samping yang

minimal terhadap ibu, janin dan neonatal. Kerugian terbesar yang

signifikan dari penggunaan magnesium sulfat sebagai obat tokolitik adalah

harus diberikan secara parenteral (Tan, 2006).

Selama beberapa dekade terakhir, magnesium sulfat (MgSO4) telah

terbukti digunakan sebagai terapi tokolitik jangka panjang yang aman dan

efektif digunakan untuk menunda kelahiran prematur sampai 48 jam

Sebuah penelitian yang lebih baru menyatakan bahwa magnesium

32

memiliki 82% persentase keberhasilan dalam menunda persalinan selama

48 jam, lebih baik dibandingkan obat tokolitik lain yang ada, namun

efektivitasnya berkurang pada hari ke 7 (Hiroshi, 2015).

MgSO4 adalah agen yang banyak digunakan dalam praktik kebidanan.

Tidak hanya untuk tocolysis tetapi juga untuk neuroproteksi janin dan

pencegahan eklampsia pada ibu (Illanes, 2014).

Data yang dipublikasikan dari 12.876 bayi baru lahir yang telah

menerima magnesium sulfat untuk tocolysis, menyimpulkan bahwa

MgSO4 secara statistik, protektif terhadap kematian neonatal (Mittendorf,

2002).

Menurut sebuah survei, dari tahun 2008 lebih dari 90% dari 700

ginekolog kebidanan umum di Amerika Serikat menggunakan MgSO4

sebagai tocolytic utama mereka. Sebenarnya, MgSO4 adalah tocolytic

yang paling banyak digunakan (Blumenfeld, 2009).

Penggunaan MgSO4 tetap populer di kalangan ahli kebidanan di

seluruh dunia. Beberapa penelitian awal melaporkan bahwa MgSO4

mungkin merupakan agen tocolytic yang efektif dibandingkan dengan

agonis b-adrenergik (seperti terbutalin dan ritodrin) (Illanes, 2014).

Penggunaan magnesium sulfat telah terbukti dapat mengurangi resiko

mortalitas pada bayi preterm labor yang dilahirkan (ICSI, 2009). Tidak ada

perbedaan signifikan yang telah dilaporkan dalam kegagalan tocolysis

antara kelompok dosis tinggi dan rendah (5 vs 2 g / jam) tetapi sebuah

kecenderungan untuk mencapai hasil yang lebih baik didapat dengan

33

rejimen dosis tinggi, dengan sedikit kegagalan dan sedikit waktu untuk

mencapai hasil ; Namun, efek yang lebih buruk dilaporkan, seperti

penglihatan buram, mual, edema paru dan depresi pernapasan (Terrone,

2000).

Pada tahun 2006 Nassar dkk, membandingkan efek samping MgSO4

yang digunakan sebagai tocolytic pada 155 wanita hamil yang menerima

obat tersebut selama 48 jam. Wanita yang menerima MgSO4 > 48 jam

memiliki efek samping yang jauh lebih buruk, termasuk gangguan

penglihatan, sesak dada, edema paru, edema vulva dan osteopenia.

Neonatus wanita ini menunjukkan frekuensi demineralisasi tulang yang

lebih tinggi (Nassar, 2006).

Magnesium sulfat mengurangi kontraksi spontan miometrium pada

konsentrasi plasma 4 sampai 6 mEq/L, namun kadar 8 sampai 16 mEq/L

diperlukan untuk menghambat aktivitas uterus siklis yang dimediasi

agonis. Hal Ini juga mempotensiasi pemblokan neuromuskular dari agen

nondepolarisasi. Dosis magnesium sulfat untuk tocolysis adalah 4-6 g,

dosis yang diberikan lebih dari 15 sampai 30 menit dilanjutkan dengan

infus 2 g/jam terus menerus, kemungkinan terjadi dapat ditingkatkan 4

sampai 5 g/jam sesuai kebutuhan. Dengan kadar serum <10 mg/dL

(Mercer, 2009).

Penggunaan magnesium sulfat dianjurkan untuk wanita hamil yang

berisiko akan kelahiran prematur sebelum usia kehamilan 32 minggu

untuk pencegahan cerebral palsy pada bayi (WHO, 2015).

34

F. Magnesium Sulfat (MgSO4)

Magnesium sulfat (MgSO4) adalah garam anorganik mengandung

magnesium, sulfur dan oksigen, dengan rumus MgSO4. Telah dilaporkan

bahwa MgSO4 secara signifikan menghambat osilasi kalsium sitosolik.

Diinduksi oleh agonis uterotonik, seperti oksitosin (OT), tidak hanya

memblokir masuknya kalsium ekstraselular di saluran kalsium membran

plasma tapi juga menghambat pelepasan kalsium intraselular melalui jalur

intraselular IP3 (Illanes, 2014).

Gambar 3. Sediaan larutan MgSO4 40% dan 20%

Sedíaan MgSO4 berbentuk kristal yang tidak berbau, tidak berwarna atau

serbuk kristal putih yang terasa pahit dan sejuk. MgSO4 dilarutkan dalam

cairan injeksi dan solusionya disaring dengan benar sampai terpisah dari

endapannya lalu disterilisasi dan dimasukkan ke dalam ampul yang bersih

dan steril kemudian disegel. Sedíaan dalam bentuk injeksi 10%, 20%,

25%, 40% dan 50% dengan berbagai macam ukuran. Yang banyak

tersedia di Indonesia adalah larutan 20% dan 40% (Anna, 2010).

35

Resorpsi magnesium sulfat, antara 15-30% dari dosis diserap oleh

usus, yang dapat mengakibatkan kadar magnesium darah terlampau

tinggi, khususnya jika fungsi ginjal kurang baik. Oleh karena itu,

magnesium sulfat hendaknya jangan digunakan untuk waktu yang lama.

Mulai kerjanya setelah 1-3 jam.

Magnesium sulfat atau MgSO4 merupakan antagonis dari reseptor N-

methyl-D-aspartate (NMDA) dan penghambat saluran kalsium (Ca channel

blocker). Sebagai antagonis reseptor NMDA, magnesium sulfat bekerja

menghambat sensitisasi saraf pusat akibat stimulasi perifer serta

menghilangkan reaksi hipersensitivitas. Obat ini bekerja sebagai

vasodilator serebral dan stabilisator membran, mengurangi iskemia dan

kerusakan neuron yang mungkin terjadi. Obat ini juga bisa bekerja

sebagai anti konvulsan sentral yang memblok reseptor N-methyl-D-

aspartat. Magnesium sulfat mempunyai jangkauan terapi yang luas dan

monitoring klinis cukup dengan mengobservasi frekuensi pernapasan,

saturasi PO2 (pulse oximetry ) dan reflek perifer. Monitoring ketat

kadarnya dalam serum penting khususnya jika ada penurunan ekskresi

ginjal, karena kelebihan magnesium sulfat bisa menyebabkan depresi

pernafasan berat dan bahkan kegagalan fungsi kardio respirasi untungnya

ada antidotum kalsium glukonate yang bekerja cepat.

36

Magnesium diduga berperan dalam hampir seluruh sistem fisiologis.

Peranan magnesium tersebut melalui beberapa mekanisme kerja, yaitu

kalsium antagonis pada calcium channels, regulasi perpindahan energi

(seperti produksi dan penggunaan ATP, mengendalikan glikolisis dan

siklus Krebs pada fosforilasi oksidatif) dan stabilisasi ataupun penutupan

dari membran sel. Karena kerja dari magnesium tersebut, banyak

dilakukan penelitian yang berhubungan dengan sistem saraf pusat dan

perifer, kardiovaskular, pernafasan, imunologi, endokrin, dan sistem

reproduksi (Jefri, 2014).

Kalsium dan magnesium memiliki efek yang saling bertolak belakang

pada otot. Hipomagnesemia menstimulasi terjadinya kontraksi, sedangkan

hipokalsemia menyebabkan relaksasi. Hipomagnesemia menyebabkan

calcium channels terbuka, sedangkan konsentrasi magnesium yang tinggi

akan menghambat hal tersebut. Magnesium berkerja secara kompetitif

dalam menghalangi masuknya kalsium pada ujung presinap. Konsentrasi

magnesium yang tinggi akan mengurangi pelepasan asetilkolin, sehingga

akan menyebabkan perubahan transmisi neuromuskular. Magnesium

mengurangi efek asetilkolin pada reseptor postsinap otot sehingga

meningkatkan ambang eksitasi axonal. Hipomagnesmia akan

menyebabkan hipereksitabilitas dari neuromuskular, sementara

hipermagnesemia dapat menyebabkan kelemahan neuromuskular yang

bisa terlihat dari berkurangnya atau bahkan menghilangnya refleks tendon

(Jefri, 2014)

37

Berlebihnya konsentrasi magnesium pada serum dapat menyebabkan

penghambatan pelepasan katekolamin dari ujung saraf adrenergik,

medula adrenal dan serat-serat simpatis postganglionik adrenergic (Jefri,

2014).

Magnesium memiliki efek vasodilatasi melalui kerjanya pada

pembuluh darah dengan cara menghalangi masuknya kalsium pada

membran otot polos pembuluh darah, dan selain itu magnesium juga

memiliki efek anti adrenergik yang menghambat pelepasan katekolamin.

(Jefri, 2014).

Magnesium dapat menjaga hemodinamik tetap stabil dengan

menghambat pelepasan katekolamin dari medula adrenal dan ujung saraf

perifer adrenergik, penghambatan pada reseptor katekolamin,

vasodilatasi, dan juga antiaritmia (Jefri, 2014).

Magnesium sulfat juga memiliki efek analgesik dengan cara

menghalangi calcium channels. Kemampuan magnesium tersebut

diperantarai oleh berbagai mekanisme, yang mekanisme utamanya oleh

karena sifatnya sebagai antagonis kalsium, dan telah diketahui bahwa

kalsium memiliki peranan utama dalam hal pelepasan katekolamin dari

medula adrenal dan ujung saraf adrenergik (Jefri, 2014).

a. Farmakologi

Magnesium adalah suatu kation terbanyak ke-4 didalam tubuh

manusia setelah sodium, potassium, dan kalsium. Magnesium intrasel

banyak ditemukan di tulang (53%), dan miosit (27%) dan terdapat didalam

38

nukleus, mikrosom dan mitokondria. Hanya sekitar 1% magnesium

ditemukan di ekstrasel tubuh. Kadar normal magnesium serum 0,75-0,95

mmol/L (1,8-2,3 mg/dl). Kadar serum magnesium menurun ketika hamil

dikarenakan oleh proses hemodilusi (Smith, 2000).

Magnesium berfungsi sebagai kofaktor berbagai reaksi termasuk

metabolisme energi dan sintesa asam nukleat kontrol tonus vasomotor,

ekstabilitas jantung dan pelepasan neurotransmitter. Magnesium sulfat

diketahui berfungsi untuk mengurangi kontraksi miometrium yang spontan

maupun rangsangan. Magnesium juga dipercaya untuk mempengaruhi

kontraktilitas melalui kompetisi dengan kalsium didalam reticulum

endoplasma, mengurangi aviabilitas kalsium didalam iteraksi aktin-miosin

dan repolarisasi miometrium. Magnesium diperkirakan bereaksi melalui

mekanisme intrasel dan ekstrasel sehingga aktivitas kalsium berkurang

dengan adanya blokade channel-dependent influx ekstrasel kalsium dan

juga blokade pelepasan kalsium intrasel (Wolfe, 2003).

Magnesium sulfat mempunyai peranan sebagai kofaktor pada lebih

dari 300 reaksi enzimatik, antara lain metabolisme energi dan

pembentukan asam nukleat. Magnesium juga terlibat dalam proses ikatan

hormon dengan reseptornya, penghantaran pintu masuk pada kanal

kalsium, pergerakan ion transmembran dan pengaturan enzim

adenilsiklase, kontraktilitas otot, aktifitas saraf, mengontrol tonus

vasomotor, eksitabilitas jantung, dan pelepasan neurotransmitter.

39

Sebagian dari kerja magnesium ini menyerupai kerja kalsium antagonis

(Anna, 2010)

Magnesium diekskresikan melalui ginjal. Sekitar 75% dosis infuse

magnesium diekskresikan selama pemberian infuse dan 90% dieliminasi

dalam 24 jam. Magnesium direabsorbsi pada lengkung Henle oleh

mekanisme transport selektif. Oleh karena itu wanita dengan creatinine

clearance abnormal memerlukan penyesuaian dosis (Ramsey, 2001).

b. Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Jumlah total magnesium dalam tubuh manusia adalah 24 g, yang

sebagian besar terdapat pada tulang dan ruang intraseluler dan hanya 1%

pada ekstraseluler. Konsentrasi magnesium pada serum wanita normal

berkisar antara 1,83 mEq/L dan turun menjadi 1,39 mEq/L pada wanita

hamil (American Medical Association, 2005).

Magnesium sulfat 4 – 6 g, maka kadar plasma akan segera meningkat

dan hanya akan bertahan sementara pada kadar 2.1-3.8 mmol/l, dan akan

menurun kadarnya menjadi 1.3-1.7 mmol/l dalam 60 menit, dan dalam 90

menit sekitar 50% magnesium sulfat yang diberikan akan masuk ke dalam

tulang dan sel-sel. Ekskresi magnesium hampir seluruhnya melalui ginjal,

dan setelah 4 jam sekitar 50% magnesium yang diberikan akan di

ekskersikan melalui urin. Bersihan ginjal terhadap magnesium akan

meningkat dengan meningkatnya kadar plasma. Dalam keadaan adanya

oliguria ataupun gagal ginjal, dosis harus dikurangi ataupun dihentikan

dan kadar plasma harus sering dipantau.

40

Magnesium dikeluarkan dari tubuh melalui ginjal oleh karena itu

konsentrasi magnesium plasma ditentukan oleh jumlah pemberian melalui

infus dan kecepatan filtrasi glomerulus (American Medical Association,

2005).

MgSO4 mempunyai dua cara yang memungkinkannya bekerja sebagai

tokolitik yang pertama peningkatan kadar MgSO4 menurunkan pelepasan

asetilkolin oleh motor and plates pada neuromuskular junction sehingga

mencegah masuknya kalsium, cara yang kedua MgSO4 berperan sebagai

antagonis kalsium pada sel dan ekstrasel (American Medical Association,

2005).

Magnesium sulfat bila diberikan secara intravena maka mula kerjanya

segera setelah penyuntikan, efek puncak tercapai dalam 15 menit dan

masa kerja sekitar 30 menit.

Waktu paruh magnesium sulfat adalah 4 jam pada pasien dengan

fungsi ginjal yang normal, bila terjadi penurunan laju filtrasi glomerular

maka waktu paruhnya akan meningkat.

Dari telaah kritis terhadap berbagai penelitian terhadap kemampuan

analgetik magnesium sulfat dengan menggunakan berbagai dosis

(termasuk dosis total hingga 16 gram) tidak ada yang dilaporkan memiliki

efek samping yang serius. Pemberian magnesium sulfat dengan dosis 50

mg/kg dapat menaikkan konsentrasi serum plasma rata-rata 30-80%, dan

tidak ada dijumpai efek yang berkenaan dengan hipermagnesemia, hanya

ada gejala minor yang singkat yang dilaporkan oleh beberapa pasien,

41

seperti rasa panas atau rasa terbakar pada lengan yang diberikan infus

magnesium sulfat.

Rasa panas saat penyuntikan bergantung pada jumlahnya dalam satu

satuan waktu. Efek ini dapat dikurangi dengan penyuntikan dalam waktu

yang lebih lama.

Seorang dewasa membutuhkan magnesium 20-40 meq/hari dimana

hanya 1/3 bagian diserap dibagian proksimal usus halus melalui suatu

proses aktif yang berhubungan erat dengan sistem transport kalsium. Bila

penyerapan magnesium kurang akan menyebabkan penyerapan kalsium

meningkat dan sebaliknya.

Garam magnesium sedikit sekali di serap oleh saluran pencernaan.

Pemberian magnesium parenteral segera didistribusikan ke cairan

ekstrasel, sebagian ketulang dan sebagian lagi segera melewati plasenta.

Ekskresi magnesium terutama melalui ginjal, se dikit melalui penapasan,

air susu ibu, saliva dan diserap kembali melalui tubulus ginjal bagian

proksimal. Bila kadar magnesium dalam darah meningkat maka

penyerapan ditubulus ginjal menurun, sedangkan clearence ginjal

meningkat dan sebaliknya. Peningkatan kadar magnesium dalam darah

dapat disebabkan karena pemberian yang berlebihan atau terlalu lama

dan karena terhambatnya ekskresi melalui ginjal akibat adanya

insufisiensi atau kerusakan ginjal.

Pada preeklampsia dan eklampsia terjadi spasme pada seluruh

pembuluh darah sehingga aliran darah ke ginjal berkurang yang

42

menyebabkan GFR dan produksi urine berkurang. Oleh karena itu mudah

terjadi peninggian kadar magnesium dalam darah.

Ekskresi melalui ginjal meningkat selama pemberian glukosa,

amonium klorida, furosemide, asam etakrinat dan merkuri organik.

Kekurangan magnesium dapat disebabkan oleh karena penurunan

absorbsi misalnya pada sindroma malabsorbsi, by pass usus halus,

malnutrisi, alkholisme, diabetik ketoasidosis, pengobatan diuretika, diare,

hiperaldosteronisme, hiperkalsiuri, hiperparatiroidisme.

Cruikshank et al menunjukan bahwa 50% magnesium akan

diekskresikan melalui ginjal pada 4 jam pertama setelah pemberian bolus

intravena, 75% setelah 20 jam dan 90% setelah 24 jam pemberian.

Pitchard mendemontrasikan bahwa 99% magnesium akan diekskresikan

melalui ginjal setelah 24 jam pemberian intravena (Anna, 2010).

c. Mekanisme Kerja

Meskipun telah diketahui selama bertahun-tahun bahwa mag-

nesium memiliki kemampuan depresan kontraktilitas miometrium,

mekanisme kerja secara pasti efek tokolitik ini belum diketahui. Mag-

nesium dengan jelas menekan kontraktilitas miometrium yang diisolasi

secara in vitro dengan bergantung pada dosis. Bentuk magnesium ter-

ionisasi merupakan bentuk yang berperan dalam mekanisme supresi

eksitabilitas neuronal ini (Ramsey, 2001).

Magnesium mempengaruhi aktivitas uterus dengan menurunkan

pelepasan asetilkolin dari neuromuscular junction, sehingga menurunkan

43

amplitudo potensial motor endplate dan menurunkan sensitivitasnya.

Magnesium juga menyebabkan peningkatan cyclic adenosine

monophosphate, yang mengubah jumlah kalsium yag ditrasport keluar

dari sel miometrium (Ramsey, 2001).

Secara selular, magnesium sulfat bekerja dengan cara melepaskan

kalsium dari voltage dependent calcium channel di membran sel

miometrium dan reticulum endoplasma, mengurangi ketersediaan kalsium

dalam interaksi aktin-miosin, sehingga meningkatkan waktu repolarisasi

antara kontraksi dan menurunkan kekuatan kontraksi. Magnesium

merupakan kation divalen yang menyerupai kalsium, sehingga mampu

secara sempurna menahan masuknya kalsium ke miosit, menurunkan

kalsium intrasel, dan berakibat pada relaksasi miometrium (Ramsey,

2001).

Adapun secara rinci mekanisme kerja magnesium sulfat pada

berbagai sistem di dalam tubuh yaitu ;

1. Sistem Enzym Magnesium merupakan ko-faktor dari

semua enzym dalam rangkaian reaksi adenosin fosfat (ATP) dan

sejumlah besar enzym dalam rangkaian metabolisme fosfat. Juga

berperan penting dalam metabolisme intraseluler, misalnya proses

pengikatan messanger-RNA dalam ribosom.

2. Sistem susunan syaraf dan cerebro vaskuler. Mekanisme dan aksi

magnesium sulfat mesih belum diketahui dan menjadi pokok

pembahasan. Beberapa penulis berpendapat bahwa aksi

44

magnesium sulfat di perifer pada neuromuskular junction dengan

minimal atau tidak ada sama sekali pengaruh pada sentral. Tapi

sebagian besar penulis berpendapat bahwa aksi utamanya adalah

sentral dengan efek minimal blok neuromuskuler. Magnesium

menekan saraf pusat sehingga menimbulkan anestesi dan

mengakibatkan penurunan reflek fisiologis. Pengaruhnya terhadap

SSP mirip dengan ion kalium. Hipomagnesemia mengakibatkan

peningkatan iritabilitas SSP, disorientasi, kebingungan,

kegelisahan, kejang dan perilaku psikotik. Suntikan magnesium

sulfat secara intravena cepat dan dosis tinggi dapat menyebabkan

terjadinya kelumpuhan dan hilangnya kesadaran. Hal ini mungkin

disebabkan karena adanya hambatan pada neuromuskular perifer.

Penghentian dan pencegahan kejang pada eklampsia tanpa

menimbulkan depresi umum susunan saraf pusat pada ibu

maupun janin. Beberapa neurolog lainnya dengan alasan yang

sulit dimengerti, secara keliru menekankan bahwa magensium

sulfat merupakan anti konvulsan yang bekerja perifer dan

karenanya merupakan obat yang jelek. Obat ini hanya bekerja

pada konsentrasi yang menyebabkan kelumpuhan dan akibatnya

pasien eklampsia yang diobati akan menjadi tenang diluar tetapi

masih kejang-kejang didalam.

Suatu bukti yang meyakinkan bahwa ion magnesium menimbulkan

efek pada susunan saraf pusat yang jauh lebih spesifik dari pada

45

depresi umum. Borges dkk. mengukur kerja magnesium sulfat

yang diberikan secara parenteral terhadap aktifitas syaraf epileptik

pada primata dibawah tingkat manusia yang tidak diberi obat dan

dalam keadaan sadar. Magnesium akan menekan timbulnya

letupan neuron dan lonjakan pada EEG interiktal dari kelompok

neuron yang dibuat epileptik dengan pemberian penisilin G secara

topikal. Derajat penekanan akan bertambah seiring dengan

meningkatnya kadar magnesium plasma dan akan berkurang

dengan menurunnya kadar magnesium.

3. Sistem neuromuskular Magnesium mempunyai pengaruh depresi

langsung terhadap otot rangka. Kelebihan magnesium dapat

menyebabkan :

- Penurunan pelepasan asetilkolin pada motor end-plate oleh

syaraf simpatis.

- Penurunan kepekaan motor end-plate terhadap asetilkolin.

- Penurunan amplitudo potensial motor end-plate.

- Pengaruh yang paling berbahaya adalah hambatan pelepasan

asetilkolin. Akibat kelebihan magnesium terhadap fungsi

neuromuskular dapat diatasi dengan pemberian kalsium,

asetilkolin dan fisostigmin. Bila kadar magnesium dalam darah

melebihi 4 meq/liter reflek tendon dalam mulai berkurang dan

mungkin menghilang dalam kadar 10 meq/liter. Oleh karena itu

46

selama pengobatan magnesium sulfat harus dikontrol refleks

fatela.

4. Sistem saraf otonom, magnesium menghambat aktifitas dan

ganglion simpatis dan dapat digunakan untuk mengontrol

penderita tetanus yang berat dengan cara Hasting melihat bahwa

pada kondisi kadar yang berbeda memberikan respon yang

berbeda pula. Tapi keadaan yang berlawanan justru terjadi yakni

adanya efek relaksasi uterus pada keadaan tidak adanya

magnesium maupun pada keadaan kadar magnesium yang tinggi.

Bila kadar magnesium sulfat berada dalam kadar menengah,

nampaknya terjadinya kontraksi miometrium.

5. Sistem Kardiovaskular, pengaruh magnesium terhahap otot

jantung menyerupai ion kalium. Kadar magnesium dalam darah

yang tinggi yaitu 10-15 meq/liter menyebabkan perpanjangan

waktu hantaran PR dan QRS interval pada EKG. Menurunkan

frekuensi pengiriman infuls SA node dan pada kadar lebih dari 15

meq/liter akan menyebabkan bradikardi bahkan sampai terjadi

henti jantung yaitu pada kadar 30 meq/liter. Pengaruh ini dapat

terjadi karena efek langsung terhadap otot jantung atau terjadi

hipoksemia akibat depresi pernapasan. Kadar magnesium 2-5

meq/liter dapat menurunkan tekanan darah. Hal ini terjadi karena

pengaruh vasodilatasi pembuluh darah, depresi otot jantung dan

hambatan gangguan simpatis. Magnesium sulfat dapat

47

menurunkan tekanan darah pada wanita hamil dengan

preeklampsia dan eklampsia, wanita tidak hamil dengan tekanan

darah tinggi serta pada anak-anak dengan tekanan darah tinggi

akibat penyakit glomerulonefritis akut. Hutchinson dalam

penelitiannya mendapatkan sedikit penurunan darah arteri setelah

diberikan magnesium sulfat 4 gram secara intravena dan dalam

waktu 15-20 menit normal kembali. Sedangkan Thiagarajah dkk

dalam penelitiannya tidak mendapatkan peruba han yang

bermakna baik penurunan tekanan darah, perubahan denyut

jantung ataupun tahanan perifer.

g. Sistem pernapasan, magnesium dapat menyebabkan depresi

pernapasan bila kadarnya lebih dari 10 meq/liter bahkan dapat

menyebabkan henti napas bila kadarnya mencapai 15 meq/liter.

Magnesium adalah kation terbesar kedua didalam sel. Jumlah

seluruh magnesium dalam tubuh adalah 24 g. Magnesium

intraseluler adalah bagian terpenting sebagai kofaktor pada reaksi

berbagai enzim dan masuk ke dalam sel secara difusi. Magnesium

dikeluarkan dari dalam tubuh melalui ginjal. Magnesium secara

bebas difiltrasi dalam glomerulus dan sebagian direabsorbsi dalam

tubulus renali. Sekskresi dalam urin kurang lebih 3-5% dari

magnesium yang difitrasi (Anna, 2010).

Magnesium sulfat mempunyai dua aktivitas sebagai obat tokolitik yakni

dengan cara menekan transmisi saraf ke miometrium dan secara

48

langsung berefek pada sel-sel miometrium. Pertama, peningkatan kadar

megnesium menurunkan pelepasan asetikolin oleh motor end plate pada

neuromuscular junction. Sebagai tambahan Magnesium mencegah

masuknya kalsium neuron dan efektif memblokir transmisi saraf. Kedua,

magnesium berefek sebagai antagonis terhadap kalsium pada tingkat sel

dan dalam ruang ekstraseluler. Peningkatan kadar magnesium

menyebabkan hipokalsemia melalui penekanan sekresi hormon paratiroid

dan melalui peningkatan pembuangan kalsium oleh ginjal. Baik

Magnesium dan kalsium direabsorbsi pada tubulus renalis. Pada sisi yang

sama, peningkatan kadar magnesium mencegah reabsorbsi kalsium dan

menyebabkan hiperkalsiuria. Disamping menyebabkan hipokalsemia,

peningkatan kadar magnesium juga berkompetisi dengan sisi ikatan

kalsium yang sama yang mengakibatkan penurunan menurunnya kadar

ATP (adenosine e triphosphate) sampai pada kadar dimana sel tidak

mengikat kalsium. Hal ini mencegah aktivasi dari kompleks aktin dan

myosin. Data klinik mendukung teori bahwa magnesium berefek sebagai

tokolitiknya melalui antogonism kalsium : pada keadaan hipokalsemia

pada penderita yang menerima magnesium sulfat kemudian diobati

dengan pemberian kalsium, terjadi peningkatan aktivitas uterus.

d. Kontraindikasi

Intoksikasi MgSO4 dapat dihindari dengan memastikan bahwa

pengeluaran urin memadai, refleks patella ada dan tidak ada depresi

pernapasan. Refleks patella menghilang pada kadar 10 mEq/L (antara 9-

49

13 mg/dl) dan pada kadar plasma lebih dari 10 mEq/L akan timbul depresi

pernapasan dan henti napas dapat terjadi pada kadar plasma 12 mEq/l

atau lebih.

e. Cara dan dosis pemberian magnesium sulfat

MgSO4 sebagai terapi tokolitik dimulai dengan dosis awal 4-6 gr

secara intravana yang diberikan selama 15 - 30 menit dan diikuti dengan

dosis 2 - 4 gr/ jam setiap 6 jam selama 24 jam. Selama terapi tokolitik

dilakukan, konsentrasi serum ibu biasanya dipelihara antara 4 - 9 mg/dL.

Jika seizure dapat diikuti pemberian infus intavena. Untuk meminimalisir

atau mencegah terjadinya intoksikasi seperti hal di atas maka perlunya

disediakan kalsium glukonas 1 gr sebagai anti dotum dari MgSO4

(American Medical Association, 2005).

f. Efek samping magnesium sulfat

Pada 355 pasien dengan diagnosis persalinan prematur yang diterapi

dengan magnesium sulfat setelah dirujuk dari rumah sakit lain, efek

samping muncul pada 7% pasien, dan 2% diantaranya perlu dihentikan

pemberiannya. Komplikasi yang terlihat berupa edema pulmonal, nyeri

dada, nausea berat atau kemerahan, mengantuk, dan pandangan kabur.

Namun, secara keseluruhan, efek samping terhadap ibu jarang terjadi.

Pada studi ini, magnesium sulfat juga dianggap sebagai obat yang

berhasil, murah dan relatif non toksik dengan efek samping yang sedikit.

Banyak penyelidik telah mengkonfirmasi penemuan ini, membuat

50

magnesium sulfat menjadi obat tokolitik yang umum digunakan (American

Medical Association, 2005).

Efek samping yang paling signifikan dari terapi magnesium sulfat

adalah berkembangnya edema pulmonal. Terdapat insiden sebesar 1,1%

pada pasien yang menerima tokolitik magnesium sulfat. Resiko ini lebih

kecil pada magnesium sulfat jika dibandingkan dengan ß-adrenergik

agonis. Edema pulmonal merupakan komplikasi yang serius dan

berpotensi mematikan akibat komplikasi terapi tokolitik. Armson

mengevaluasi dinamika ibu-janin selama terapi tokolitik dengan kedua

obat ini, menyimpulkan bahwa retensi natrium tampaknya menjadi

penyebab utama ekspansi volume plasma pada pasien. Ekspansi volume

selama terapi magnesium sulfat mungkin berkaitan dengan overhidrasi

intravena. Ekspansi atau overload cairan merupakan mekanisme utama

untuk terjadinya edema pulmonal selama terapi tokolitik. Ginjal merupakan

jalur eksresi utama dari magnesium. Jika timbul fungsi ginjal yang buruk,

atau rata-rata infus magnesium terlalu tinggi, maka hipermagnesia

dengan sekuele yang signifikan dan serius tidak hanya untuk pasien

namun juga untuk janinnya dapat timbul. Efek samping termasuk

penurunan reflex patella, depresi pernafasan, perubahan konduksi

miokardium, henti nafas, dan henti jantung. Pada pasien yang menerima

magnesium sulfat intravena, kadar magnesium serum dan keseimbangan

cairan harus diawasi ketat. Henti nafas dapat muncul pada pasien dengan

miastenia gravis dan diterapi dengan magnesium sulfat. Karena resiko ini,

51

pasien dengan miastenia gravis harusnya tidak menerima baik

magnesium sulfat atau ß-adrenergik agonis sebagai obat tokolitik

(American Medical Association, 2005).

Efek samping maternal akibat penggunaan magnesium sulfat

biasanya bergantung pada dosis. Efek samping yang sering terjadi adalah

flushing, nausea, nyeri kepala, drowsiness,diplopia, dan pandangan

kabur. Monitoring rutin refleks tendon dalam dan kadang pemeriksaan

konsentrasi magnesium serum dibutuhkan untuk menghindari toksisitas.

Berkurangnya refleks tendon dalam terjadi bila kadar magnesium serum

melebihi 12 mg/dL (10 mEq/L). Depresi pernapasan dapat terjadi bila

konsentrasi mencapai 14 - 18 mg/dL(12 - 14 mEq/L) dan henti jantung

terjadi bila kadarnya lebih dari 18mg/dL (15 mEq/L) (Ramsey, 2001).

Magnesium sulfat dapat mengakibatkan abnormalitas konduksi

jantung yang ringan, termasuk perpanjangan interval PR, peningkatan

waktu konduksi sinoatrial node, dan peningkatan periode refrakter

atrioventrikular node. Peningkatan serum magnesium maternal dapat

menyebabkan hipokalsemia dengan penurunan hingga 25%. Sebagai

akibat dari terganggunya homeostasis kalsium, bila berlangsung lama,

penggunaan magnesium ini berkaitan dengan tanda radiologis

osteoporosis. Sameshima et.al menunjukkan bahwa terapi tokolitik

dengan magnesium merupakan salah satu faktor risiko terbentuknya batu

saluran kemih selama kehamilan (Ramsey, 2001).

52

Magnesium sulfat juga memiliki efek hematologi, gastrointestinal, dan

neurologi. Penggunaannya dapat menghambat agregasi trombosit dan

meningkatkan waktu perdarahan akibat perannya dalam reaksi transfer

adenosine trifosfat dan sebagai antagonis kalsium. Wanita yang mendapat

terapi magnesium juga mengalami konstipasi dan Hill et al melaporkan

adanya kasus ileus paralitik yang berhubungan dengan penggunaan

magnesium sebagai tokolitik (Ramsey, 2001).

Efek yang tidak diinginkan pada neonatus meliputi letargi sementara

dan hipotoni. Selain itu terdapat efek samping yang masih harus diteliti

lebih lanjut namun pernah ditemukan pada bayi yang terpapar magnesium

sulfat, yaitu peningkatan kadar troponin jantung (Pryde, 2001).

Pada penelitian MagNET yang dilakukan di Chicago ditemukan bahwa

paparan magnesium sulfat berakibat pada peningkatan mortalitas bayi,

dimana 12.3% paparan magnesium sulfat berhubungan dengan kematian,

sedangkan 1.6% paparan terhadap saline berhubungan dengan kematian.

Namun setelah diselidiki lebih lanjut ternyata hal ini disebabkan oleh

pemberian dosis tinggi yaitu diatas 48 gram dan kadar magnesium

terionisasidi umbilikus diatas >0.70 mmol/L (Pryde, 2001).

Pemberian magnesium pada ibu berakibat pada peningkatan kadar

magnesium umbilikal bayi dengan kadar 70-100% dari kadar magnesium

maternal. Pemberian >72 jam berakibat hambatan ekskresi urin janin.

Hipermagnesia ini dapat mengakibatkan depresi susunan saraf pusat

neonatus, penurunan tonus otot dan drowsiness, namun pada penelitian

53

lain tidak didapatkan perbedaan signifikan skor Apgar pada bayi dengan

paparan magnesium sulfat maupun yang tidak terpapar (Pryde, 2001).

Walaupun demikian, sebuah hubungan antara paparan magnesium

sulfat antenatal dan penurunan risiko cerebral palsy pertama kali

diungkapkan melalui studi kasus kontrol pada bayi dengan berat lahir

rendah. Penurunan risiko cerebral palsy dan kecacatan sedang-berat

dapat berkurang hingga 30 dan 40 - 45% tanpa adanya peningkatan risiko

kematian bayi (Pryde, 2001).

Efek samping MgSO4 terutama berhubungan dengan tinginya kadar

magnesium meliputi hilangnya reflek patella, flushing, berkeringat,

hipotensi, depresi susunan saraf pusat, jantung bahkan depresi

nafas.Gejala klinis awal dilihat dari ada tidaknya reflek tendon

patella/biseps.

Berikut diuraikan toksisitas magnesium sulfat dilihat dari gejala

klinisnya (Anna, 2010)

1. Kadar normal pada kehamilan 1,5-2,5mEq/L

2. Kadar terapetik untuk mencegah kejang 4-7 mEq/L

3. Hilangnya reflek patella 8-10 mEq/L

4. Rasa hangat, flushing, somnolen dan pandangan kabur 10-12

mEq/L

5. Depresi pernafasan 12-14 mEq/L

6. Paralisis otot, kesulitan bernafas 15-17 mEq/L

54

7. Henti jantung 30-35 mEq/L (Bila ditemukan gejala klinis adanya

toksisitas, periksa kadar magnesium. Berikan kalsium glukonas

1 gram iv selama 3 menit. Oksigenasi bila terdapat gangguan

pernafasan ringan sampai sedang. Kalsium glukonas

sebaiknya diberikan secara perlahan untuk menghindari

hipotensi dan atau bradikardi.

8. Kalsium menghambat kompetitif MgSO4 pada ”neuromuscular

junction”. Pemberian kalsium hanya sementara sehingga untuk

depresi nafas berat diperlukan intubasi trakhea dan ventilasi

buatan, oleh karena itu diperlukan peralatan intubasi untuk

mengantisipasi toksisitas magnesium

g. Interaksi Obat

Penerimaan obat nefrotoksik, seperti amfoterisin B, cisplatin,

cyclosporine, gentamisin, meningkatkan kebutuhan magnesium. Loop dan

thiazide diuretik, penggunaan jangka panjang dapat mengurangi

kemampuan ginjal yang mengarah ke hypomagnesemia (membutuhkan

pemantauan kadar magnesium dalam darah). Diuretik hemat kalium,

penggunaan jangka panjang meningkatkan reabsorpsi tubular dari

magnesium di ginjal, yang dapat menyebabkan gipermagniemiya,

terutama pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Garam kalsium untuk

/menetralkan efek magnesium sulfat, diberikan secara parenteral. Namun,

kalsium glukonat atau kalsium klorida digunakan untuk menghilangkan

efek racun di gipermagniemii. Sebuah pemberian bersamaan obat kalsium

55

dan magnesium oral dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi serum

kalsium atau magnesium pada pasien yang rentan, terutama pada pasien

dengan insufisiensi ginjal. efek pada SSP bila diberikan secara parenteral

meningkat bila dikombinasikan dengan cara, Depresan SSP. Dilaporkan

pada pengembangan hypomagnesemia pada pasien, bersamaan

menerima glikosida digitalis, yang dapat menyebabkan keracunan digitalis

(kadar magnesium harus dipantau dalam serum). Dengan penggunaan

simultan dari obat oral dapat mengurangi penyerapan magnesium dan

darah konsentrasi glikosida digitalis (perlu untuk sangat hati-hati, terutama

dalam kasus-kasus, bila diterapkan sama garam kalsium; memungkinkan

terjadinya konduksi jantung dan blok jantung. Relaksan otot meningkatkan

blokade neuromuskular. Mengurangi asam etidronovoy penyerapan,

tetrasiklin (bentuk kompleks non-penyerap dengan tetrasiklin lisan).

Penggunaan alkohol yang berlebihan atau glukosa meningkat ekskresi

ginjal magnesium.

56

KERANGKA TEORI

- Usia Ibu - Berat Badan - Tingkat Pendidikan - Riwayat Abortus - Riwayat Persalinan

Prematur

ANCAMAN PARTUS PRETERM

Kontraksi Uterus MgSO4 4

Efektivitas

- Inflamasi - Prostaglandin - PGFα2

- Infeksi sistemik - Kehamilan ganda - Ketuban Pecah Dini - Polihidramnion

57

KERANGKA KONSEP

Keterangan :

Variabel Dependent/Terikat : Kontraksi Uterus

Variabel Independent/Bebas : MgSO4

Variabel tergantung : Efektifitas

Variabel perancu : Infeksi

MgSO4 Kontraksi Uterus

Efektifitas

Infeksi