Prof. Dr. Fernando Antonio de Almeida

Faculdade de Ciências Médicas e da SaúdePontifícia Universidade Católica de São PauloCampus Sorocaba-SP

PUC-SP

XXIV Congresso da Sociedade Brasileira de Hipertensão

Efeitos Cardiorrenais dos Anti-inflamatórios

Os anti-inflamatórios compõe um grupo de medicamentos dos mais utilizados naprática médica, independente da especialidade.

A população mundial vem envelhecendo e o uso de anti-inflamatórios prescritos outomados como automedicações vem crescendo, particularmente devido aosproblemas osteoarticulares neste grupo populacional que é predisposto à doençascardiovasculares e renais.

Os Anti-inflamatórios têm forte poder analgésico e antitérmico, habitualmente nãomodificam a evolução das doenças crônicas para os quais são prescritos ecomprovadamente aumentam o risco de complicações cardiovasculares (trombóticas)e renais.

O FDA (Food and Drug Administration) obriga que as bulas dos medicamentos anti-inflamatórios tenham um alerta ao consumidor sobre os riscos cardiovasculares daclasse de medicamentos e a Agência Europeia de Medicamentos orienta que osinibidores da COX-2 (coxibs) devem ser contraindicados em pacientes com doençacoronária ou AVC e utilizados com precaução em pacientes com risco de doençacoronária.

Efeitos Cardiorrenais dos Anti-inflamatórios

Male NSAID usersFemale NSAID usersMale non-usersFemale non-users

No

. of

ho

spit

aliz

atio

ns/

1,0

00

pe

rso

ns

year

s

Age (years)

25

20

15

10

5

0

15 25 35 45 55 65 75 ≥85

Wheling M. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:1159.

Número de Hospitalizações em Usuários de Anti-inflamatórios

15 a 20% dos idosos usam anti-inflamatórios

Fosfolípedes de Membranas

Fosfolipase A2Estímulos físicos, químicos,inflamatórios e mitogênicos

ÁcidoAracdônico

COX

HOX

Prostaglandina G2

Prostaglandina H2

Ciclo-oxigenase 1

(constitucional)

Prostaglandina G2

Prostaglandina H2

Ciclo-oxigenase 2

(indutível)

Isomerases específicas de cada tecido

Prostaciclina (PGI2) Tramboxane A2 Prostaglandina D2 Prostaglandina E2 Prostaglandina F2

Endotélio, RinsPlaquetasMucosaCérebro

PlaquetasMúsculo liso MacrófagosRins

MastócitosCérebroVias aéreas

Cérebro, RinsMúsculo lisoPlaquetasMucosa

Útero, OlhosVias aéreasMúsculo liso

Receptores específicos Receptores específicos Receptores específicos Receptores específicos Receptores específicos

INDUTORESCitocinas Fat. CrescimentoTNF

Inflamação dorINIBIDORES

AINE e CoxibsINIBIDORESAINE e AAS

FitzGerald & Patrono. NEJM 2001; 345:433

FitzGerald & Patrono. NEJM 2001; 345:433

Concentração Sanguínea Necessária dos Diferentes Medicamentos para Inibir a Atividade da COX-1 e COX-2 em 50% (IC50) em Ensaios de Sangue Total (in vitro).

COX-1 – Geração de TXB2

em plaquetas

COX-2 – Geração de PGE2

em monócitos

ÁcidoAracdônico

COX

HOX

Prostaglandina G2

Prostaglandina H2

Prostaglandina G2

Prostaglandina H2

Ciclo-oxigenase 2

(indutível)

Ciclo-oxigenase 1

(constitucional)

PlaquetasCiclo-oxigenase 1

TXA2

Prostaciclina (PGI2) TXA2 PGI2

Fisiológico

TXA2

PGI2

Inibidores COX-2

TXA2 PGI2

AINE

Efeitos Cardiorrenais dos Anti-inflamatórios

Efeitos Cardiovasculares dos Anti-inflamatórios

Estudo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib)

Idade 60 anosDCV prévia 16%Hipertensão 40%Diabetes 10%Fumantes 18%AAS 30%Dislipidemia 30%

(7)

(16)

(23)

Solomon SD, et al. N Engl J Med 2005;352:1071.

Endpoints:

IM, AVC ou

morte CV

vs PLACEBO

Dados Revisados do Estudo VIGOR sobre Risco de Infarto do Miocárdio

Curfman GD, et al. N Engl J Med 2005;353:2813.

Grupo Número de

Expostos

Número de Infartos do Miocárdio

Risco Relativo

IC 95%

Total

Rofecoxibe 2.698 20 5,0 1,68 - 20,13

Naproxeno 2.699 4

Com Indicação de AAS

Rofecoxibe 105 8 1,66 -

Naproxeno 102 0

Sem Indicação de AAS

Rofecoxibe 2.593 12 3,0 0,91 – 12,78

Naproxeno 2.597 4

Inibição da Agregação Plaquetária

Van Hecken A, et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1109

Placebo Rofecocib Rofecoxib Meloxican Diclofenac Ibuprofen Naproxen(12.5 mg) (25 mg)

Pla

tele

t A

ggre

gati

on

WA

I (%

)

Grau de inibição 8 horas pós-doseno 6º dia de tratamento

Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.

Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration*

280 trials com Anti-inflamatórios vs Placebo (124.513 participantes)(68.342 pessoas-ano)

467 trials de um Anti-inflamatório vs outro (229.296 participantes)(165.456 pessoas-ano)

Eventos Terminais Avaliados:Eventos cardiovasculares maiores (IM não fatal, AVC não fatal ou morte CV),Eventos coronários (IM não fatal ou morte coronária),AVC, mortalidade, Insuficiência cardíaca, Complicações gastrointestinais altas (perfuração, obstrução ou sangramento)

Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidalanti-inflammatory drugs: meta-analysis of individualparticipant data from randomised trial

Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.

Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration*

Idade média de 61 anos, 2/3 eram mulheres e 79% brancos.

9% tinham história de doença aterosclerótica, 9% diabetes mellitus e 7% úlcera péptica.

IMC médio ≈ 29 Kg/m2, PA ≈ 132/79 mmHg, creatinina ≈ 0,9 mg/dL.

20% usavam AAS e 17% inibidores da bomba de próton.

13% eram fumantes.

Indicações para uso de anti-inflamatórios :80% doenças osteoarticulares (AR e osteoartrose)20% prevenção de adenoma colorretal ou doença de Alzheimer.

Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidalanti-inflammatory drugs: meta-analysis of individualparticipant data from randomised trial

Eventos Cardiovasculares e Gastrointestinais (Inibidores da COX-2 vs Placebo)

Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.

IM

ICC

Morte

GI

Eventos Cardiovasculares e Gastrointestinais (Inibidores da COX-2 vs Diclofenaco )

Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.

IM

ICC

GI

Coxib vs Diclofenaco Diclofenaco vs Placebo

Eventos Cardiovasculares e Gastrointestinais (Inibidores da COX-2 vs Ibuprofeno)

Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.

IM

ICC

GI

Coxib vs Ibuprofeno Ibuprofeno vs Placebo

Eventos Cardiovasculares e Gastrointestinais (Inibidores da COX-2 vs Naproxeno)

Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.

ICC

GI

Coxib vs Naproxeno Naproxeno vs Placebo

Schjerning Olsen AM, et al. PLoS ONE 2013;8(1): e54309.

Incidência de Morte Coronária e Recorrência de Infarto do Miocárdio Associada ao Uso de Anti-inflamatórios em Pessoas com Infarto de Miocárdio Prévio

Morte Coronária e Infarto do Miocárdio Não Fatal

Dinamarcan= 97.689Uso 44%

Efeitos Cardiorrenais dos Anti-inflamatórios

Efeitos Renais e Pressóricos dos Anti-inflamatórios

Efeitos Renais dos Anti-inflamatórios

Hemodinâmicos e funcionais (prostaglandinas)

Nefrite Intersticial Aguda (toxicidade direta)

Necrose Tubular Aguda (isquêmica ~ hipovolemia)

Insuficiência Renal Crônica

Glomerulopatia (Membranosa)

Necrose de Papilas Renais (~ doença renal prévia)

Schwartz JI et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1521.

Excreção de Sódio durante Uso de Anti-inflamatórios

Mu

dan

ça e

m R

ela

ção

ao

Bas

al (

mEq

/dia

)

DiaPlacebo (n=20)Etoricoxibe 90 mg 1x/dia (n=21)Celecoxib 200 mg 2X/dia (n=21)Naproxen 500 mg 2X/dia (n=21)

Retenção NaCl em 2 semanas vs PlaceboEtoricoxib + 131 mEqCelecoxib + 120 mEqNaproxen + 2 mEq

Schwartz JI et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1521.

PlaceboEtoricoxib 90 mg/diaCelecoxib 200 mg 2X/diaNaproxen 500 mg 2X/dia

TX-M PGI-MV

aria

ção

Pe

rce

ntu

al (

EP)

Met

abó

lito

s P

rost

ano

ide

(2 s

em

.)

Excreção Urinária de Metabólitos Prostanoides

Rit

mo

de

Filt

raçã

o G

lom

eru

lar

(mL/

min

/1,7

3m

2)

Dose Única Alta Uso Crônico (6º dia)

Swan SK et al. Ann Intern Med 2000;133:1

**

*

* p<0,03 Queda vs Placebo

Influência dos Anti-inflamatórios sobre a Função Renal em Idosos sob Dieta Hipossódica

Uso de Anti-inflamatórios e o Risco de Insuficiência Renal Aguda

Condição RR (IC 95%)

Usuários 3,2 (1,8 – 5,8)+ Diuréticos 11,6 (4,2 – 32,2)+ BCCa 7,8 (3,0 – 20,5)+ IECA 3,5 (2,0 – 5,9)

Hipertensãoou ICC

acrescenta

Fumo 1,9 (1,1 – 3,3)Insuficiência Cardíaca 3,4 (2,0 – 5,6)Hipertensão Arterial 1,9 (1,2 – 3,1)Diabetes Mellitus 2,2 (1,3 – 3,8)

Diclofenaco 3,1 (1,4 – 7,1)Ibuprofeno 2,6 (1,0 – 6,9)Meloxican 8,1 (2,0 – 32,8)Naproxeno (ns) 3,0 (0,6 – 14,2)

Huerta C et al. Am J Kidney Dis 2005;45:531

Etoricoxib + 7,7 mmHgCelecoxib + 2,4 mmHg

Naproxen + 3,6 mmHg

Placebo - 2,4 mmHg

Mu

dan

ça e

m R

ela

ção

Bas

al(m

mH

g)

Pressão Sistólica

Etoricoxib 90mg

Celecoxib 200mg

Naproxen 5000mg

Placebo

Variação da Pressão Arterial (MAPA)

Schwartz JI et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1521.

(n=81)

Sowers JR, et al. Arch Intern Med 2005;165:161

Celecoxib, Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators.

Pacientes com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2 tratados para osteoartrite.

MAPA no início e após 6 semanas

- 0,1 ± 1,0 mmHg - 0,8 ± 1,1 mmHg + 4,2 ± 1,1 mmHg *

(p< 0,001)

Celecoxib Rofecoxib Naproxen

Whelton A, et al. Am J Cardiol 2002;90:959

Celecoxib (n=549)Rofecoxib (n=543)

Estudo Pacientes com 65 anos ou mais, Hipertensão Arterial e Osteoartrite

Edema:Rofecoxib 7,7%Celecoxib 4,7% (p<0,05)

Estudo Pacientes com 65 anos ou mais, Hipertensão Arterial e Osteoartrite

Whelton A, et al. Am J Cardiol 2002;90:959

TromboseInfarto do Miocárdio

Descontinuação

Aumento da Pressão Arterial

SangramentoComplicações Ulcerosas

Descontinuação

Risco Cardiovascular Risco Gastrointestinal

COX-2 COX-1

Grau de Seletividade

Antman EM et al. Circulation 2007;115:1634

Conclusões e Recomendações

O uso de Anti-inflamatórios (tradicionais ou os inibidores da COX-2)embora seja muito útil no controle da dor, particularmente a dorosteoarticular do indivíduo idoso, traz importantes riscos renaiscardiovasculares e gastrointestinais, por isso devem ser contra-indicadosem algumas situações de alto risco e usados pelo menor tempo e namenor dose possíveis.

Os métodos fisioterápicos e os analgésicos (dipirona, paracetamol, codeínae derivados da morfina) devem ter preferência nos pacientes com doençacardiovascular manifesta ou de alto risco cardiovascular.

Os inibidores seletivos da COX-2 têm maior risco cardiovascular e renal emenor risco gastrointestinal. Entre os AINEs tradicionais não seletivos(inibidores da COX-1 e COX-2) o Naproxeno tem menor risco cardiovasculare renal, porém, o maior risco gastrointestinal.