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LINFOCITOSI
ed altre Alterazioni della Formula Leucocitaria:
Inquadramento Nosologico
Dr. Giovanni Riva Sez. Ematologia, Dip. Scienze Mediche e Chirurgiche, UNIMORE
(Direttore: Prof. M. Luppi)
Ambulatorio Ematologia EM11 - «Progetto MGUS», AUSL Modena
L’EMATOLOGIA AMBULATORIALE COME MODELLO DI INTEGRAZIONE FRA
MEDICINA DEL TERRITORIO E SPECIALISTI
Auditorium di Medolla, 14 novembre 2015
46%
15%
22%
15%1%
Linfocitosi B (MBL/LLC)
Linfocitosi LGL (T/NK)
Leucocitosi neutrofila
(+/- monocitosi)
Neutropenia
altro (eosinofilia, linfopenia,
monocitosi, basofilia)
Prevalenza delle alterazioni della formula leucocitaria
(Ambulatorio EM011, maggio 2014 – aprile 2015)
Altro (eosinofilia,
monocitosi, ecc.)
Inquadramento nosologico essenziale delle più
frequenti alterazioni della formula leucocitaria:
1) Linfocitosi reattiva
2) Linfocitosi B monoclonale (MBL)
3) Leucemia Linfatica Cronica (LLC)
4) Linfocitosi LGL (T/NK)
5) Leucocitosi neutrofila (reattiva vs neoplastica)
6) Neutropenia (lieve/moderata vs severa)
«LINFOCITOSI ASSOLUTA» = aumento del numero dei linfociti circolanti
con valori di ALC > 4.000/mmc
vs «LINFOCITOSI RELATIVA» («inversione della formula») :
= aumento solo della percentuale dei linfociti nella formula leucocitaria, cioè
linfociti >40% dei leucociti (quindi L% > N%), ma ALC entro il range di normalità
si verifica solitamente quando il numero dei neutrofili è ridotto (neutropenia)
è una condizione fisiologica nel bambino
LINFOCITOSI: definizione
Conta Linfocitaria Assoluta (ALC): v.n. 900 – 3.500/mmc
% Linfociti nella formula leucocitaria: v.n. 20 - 40%
(George, Hematology 2012)
La linfocitosi può essere SECONDARIA oppure PRIMARIA
LINFOCITOSI REATTIVA: rappresenta una risposta infiammatoria fisiologica
(«attivazione immunitaria»), solitamente transitoria, che può essere secondaria
a diverse cause (spec. infezioni virali e batteriche, traumi/stress/fumo, malattie
autoimmuni e altre patologie croniche)
LINFOCITOSI CLONALE (NEOPLASTICA): causata dall’espansione di un clone
linfocitario, più o meno indolente, che può già rappresentare (o evolversi nel
tempo) una franca patologia linfoproliferativa (leucemie e linfomi)
La probabilità che la linfocitosi sia segno della presenza di una malattia
neoplastica (+ freq. MBL/LLC) aumenta con l’età del paziente (>60aa).
LINFOCITOSI: …Reattiva o Clonale/Neoplastica ?
LINFOCITOSI REATTIVA
• molto frequente (causa + comune di linfocitosi!), tipicamente transitoria
• di grado lieve/moderato (L<15.000/mmc), con morfologia pleiomorfica
• SSP: presenza di «linfociti attivati», «linfociti citotossici», occasionalmente anche di
«immunoblasti» ed «elementi linfoplasmocitoidi» (spec. Sdr. Mononucleosiche)
• EO/anamnesi suggestivi, spec. se infezione virale acuta
• anche associata a lieve piastrinopenia (>100.000/μL), neutropenia e/o monocitosi
Sdr. Mononucleosica
(infezione primaria EBV)
, Leishmaniosi, Strongiloidiasi
, punture di insetto
1
(George, Hematology 2012)
LINFOCITOSI B MONOCLONALE (MBL)
Tipizzazione linfocitaria (citofluorimetria): evidenza di una
popolazione B linfocitaria clonale, con immunofenotipo spesso caratteristico,
che rappresenta una bassa % del totale dei linfociti circolanti,
con numero assoluto di Linfociti B clonali < 5.000/mmc
• Emocromo: linfocitosi lieve (o anche assente), spesso segnalata la presenza di
«linfociti atipici/atipie linfocitarie», «ombre linfocitarie»
• SSP: linfociti monomorfi possono essere rari, al limite di sensibilità della metodica
Non altre anomalie suggestive di disordine linfoproliferativo:
• Eco addome (+ Rx torace se sintomi): per confermare l’assenza di reperti obiettivi
(non splenomegalia, non linfoadenomegalie profonde; non masse mediastiniche)
• In precedenza definita «MLUS»
• Incidenza aumenta con l’età (frequente >60 aa: prevalenza circa 5%)
• Rischio di evoluzione a franca patologia linfoproliferativa circa 3-10%
• Condizione cronica, indolente => monitoraggio ogni 6-12 mesi
2
vedi
MGUS
1
2
s 2 requisiti necessari:
LINFOCITOSI MBL: immunofenotipo clonale
A (+freq.) B C
evoluzione a Leucemia Linfatica Cronica (LLC)
presenza/evoluzione a Linfoma Marginale
escludere Linfoma Mantellare (CD23neg)
N° anticorpi usati e N° eventi acquisiti
Basso (2 ab / 100.000 ev.)
Intermedio (4 ab / 200.000 ev.)
Alto (5-8 ab /500.000 ev.)
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) 3
Marasca R.
SSP: linfociti piccoli, monomorfi, con elevato rapporto N/C, con cromatina addensata a zolle regolari + ombre linfocitarie di Gumprecht
LLC: caratteristiche immunofenotipiche
Diagnosi => Linfociti «B-LLC» >5.000/mmc
Fattori
prognostici:
- CD38
- CD49d
LLC: classificazione
STADI INIZIALI => trattamento immediato NON indicato (solo osservazione,
con monitoraggio clinico-laboratoristico simile a quello per MBL)
LLC: criteri di trattamento
( = malattia attiva, in progressione)
Almeno 1 evento tra:
Progressione midollare, documentata dall’insorgenza di citopenia
Splenomegalia massiva (>6 cm dall’arcata costale) o progressiva o sintomatica
Linfoadenomegalie massive (>10 cm) o progressive o sintomatiche
Linfocitosi progressiva, con una crescita >50% in 2 mesi oppure
con tempo di raddoppiamento (LDT) <6 mesi
Citopenie autoimmuni (anemia/piastrinopenia), non responsive a tp steroidea
1 o più sintomi correlati alla malattia:
- perdita di peso >10% in 6 mesi
- astenia
- febbre
- sudorazioni notturne
(Hallek, Blood 2008)
SSP + Tipizzazione linfocitaria
=> diagnosi di altri LNH-B, con clone circolante
s
Hairy Cell
Leukemia
(HCL)
LINFOCITOSI LGL (Large Granular Lymphocytes) 4
SSP: espansione di una popolazione di linfociti «LGL»
grandi, con ampio citoplasma granulare (granuli azurofili)
Tipizzazione linfocitaria: espansione (>500/mmc) di
una popolazione di Linfociti T (CD3+, CD8+/CD4+),
oppure di Linfociti NK (CD3-, CD16+, CD56+)
Normalmente le popolazioni di linfociti nel SP sono rappresentate da:
- Linfociti T: v.n. 60-70% (CD3+)
- Linfociti T helper v.n. 35-55% (CD3+, CD4+)
- Linfociti T citotossici v.n. 20-40% (CD3+, CD8+)
- Linfociti Natural Killer (NK): v.n. 5-10% (CD3-, CD16+, CD56+)
- Linfociti B: v.n. 5-25% (CD3-, CD19+, CD20+)
LINFOCITOSI LGL (Large Granular Lymphocytes) 4
LINFOCITOSI LGL «transitoria» (<6 mesi): espansione reattiva acuta,
verosimilmente sempre policlonale (con aumento sia di T CD8+ sia T CD4+),
spesso associata ad una virosi (sdr. mononucleosiche) o altra infezione
LINFOCITOSI LGL «cronica» (>6 mesi): espansione reattiva persistente,
ma comunque senza evidenza di:
- altre citopenie (neutropenia, anemia, piastrinopenia)
- splenomegalia, epatomegalia, linfoadenomegalie (E.O./Eco addome neg)
- astenia, febbre/febbricola, sintomi costituzionali
- artrite reumatoide (AR) o altra patologia autoimmune
…condizione spesso stazionaria, associata a stimolazione cronica (ad es. fumo)
…espansione verosimilmente policlonale (spesso aumento sia CD8+ sia CD4+)
LINFOCITOSI LGL (Large Granular Lymphocytes) 4
T-LGL LEUKEMIA:
- Evidenza dell’espansione clonale di una popolazione di linfociti T neoplastici
(solitamente >2.000/mmc), tipicamente CD3+, CD8+, CD57+, TCR α/β+ (85%).
- Raramente può invece essere CD4+, o con riarrangiamento clonale TCR γ/δ,
oppure una NK-LGL leukemia (CD3-, CD16+, CD56+).
Deve essere sospettata (utile V. Ematologica) in presenza di linfocitosi LGL
ingravescente e/o associata ad 1 o più condizioni:
Neutropenia* (80%)
Artrite reumatoide* (30%)
Altre citopenie: anemia (50%: autoimmune, aplastica, MDS), piastrinopenia (20%)
Splenomegalia*, epatomegalia, linfoadenopatie
Sintomi costituzionali (astenia, febbre/febbricola, calo ponderale)
Solitamente patologia indolente, dg tra i 60-70 aa con 1/3 dei pz asintomatico,
sopravvivenza 85% a 3aa, a volte comunque necessario trattamento CHT/IS
[*Sdr. di Felty]
Rara!
Inquadramento nosologico essenziale delle più
frequenti alterazioni della formula leucocitaria:
1) Linfocitosi reattiva
2) Linfocitosi B monoclonale (MBL)
3) Leucemia Linfatica Cronica (LLC)
4) Linfocitosi LGL (T/NK)
5) Leucocitosi neutrofila (reattiva vs neoplastica)
6) Neutropenia (lieve/moderata vs severa)
LEUCOCITOSI NEUTROFILA
LEUCOCITOSI NEUTROFILA (o NEUTROFILIA) = aumento del numero totale dei
leucociti circolanti nel sangue periferico (GB >10.000/mmc), legato all’aumento del
numero di granulociti neutrofili (N >8.000/mmc) circolanti nel sangue periferico.
La condizione più frequente è la neutrofilia reattiva (secondaria), cioè la risposta
fisiologica ad uno stato di flogosi acuta/cronica o ad altro stimolo midollare;
comunemente riscontrabile in corso di:
- infezioni acute o croniche (batteri, virus, micobatteri, funghi, treponema/spirochete)
- malattie infiammatorie croniche (patologie autoimmuni, IBDs, sinusiti, BPCO)
- dopo trauma/ustione, intervento chirurgico, frattura, emorragia, IMA, epilessia
- fumo, stress, intensa attività fisica
- terapia con corticosteroidi, fattori di crescita (G-CSF), sali di litio
- post-splenectomia
- gravidanza
- masse tumorali (polmone, intestino, Hodgkin, etc.)
Raramente, può essere segno di una patologia neoplastica del midollo (primaria),
tipicamente Malattia Mieloproliferativa Cronica: Leucemia Mieloide Cronica (LMC),
Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essenziale (TE), Mielofibrosi idiopatica (MFI).
[Conta Neutrofila Assoluta (ANC): v.n. 2.000 – 7.700/mmc]
5
(George, Hematology 2012)
INGRAVESCENTE
GB >20.000/mmc (N >15.000/mmc)
associata a: [1 o più condizioni]
Cellule immature circolanti: blasti mieloidi,
eritroblasti, mielociti, metamielociti;
granulociti a bastoncino (band cells +++);
segni di displasia/disgranulocitopoiesi
Altre anomalie emocromocitometriche:
basofilia, eosinofilia, anemia, poliglobulia,
trombocitosi ingravescente, dacriociti
FAL «non elevate» allo SSP
Splenomegalia all’E.O. / Eco addome
In anamnesi: calo ponderale, altri sintomi
sistemici (astenia, febbre/febbricola, etc)
VISITA EMATOLOGICA per indagare:
Patologie Mieloproliferative Croniche (LMC, PV, TE, MFI)
Eventualmente, anche altri tumori solidi/ematologici
Leucocitosi neutrofila…Pat. Mieloproliferativa Cronica ?
indagini iniziali
• analisi molecolari (BCR-ABL, JAK2)
• BOM
• altri approfondimenti diagnostici
laboratoristici e strumentali
indagini successive
• Emocromo con FL,
anche ripetuto a
distanza
• SSP (con FAL)
• E.O. + Eco addome
• Anamnesi
CRONICA, STAZIONARIA con GB <15.000/mmc (N 8.000-12.000/mmc)
isolata, senza evidenza di:
─ Forme immature circolanti (*)
─ Altre anomalie dell’emocromo (*)
─ Splenomegalia marcata
─ Calo ponderale significativo o altri sintomi sistemici
verosimile NEUTROFILIA REATTIVA, secondaria a flogosi acuta/cronica:
Bassa probabilità di pat. Ematologica (v. ematologica NON immediatamente indicata)
Osservazione/monitoraggio, trattamento per risolvere lo stato infiammatorio
Se il quadro risulta persistente e se presente/sospetta una causa flogistica,
utile altra visita specialistica: reumatologica (PMR? LES? vasculiti? AR?),
pneumologica/ORL (BPCO, bronchite cronica? Sinusite? Cavo orale? Fumatore?), G/E
(IBDs?), endrocrino (malattia metabolica? Obesità?), dermatologica/chirurgica (lesioni
cute/ulcere/LdD?), nefrologica (glomerulonefrite?), infettivologica (sifilide?)
(*) Un lieve aumento di forme immature circolanti ‘‘band cells +’’ (reazione leucemoide), una modesta
trombocitosi (<600.000/mmc) ed una lieve monocitosi (<2.000/mmc) possono spesso associarsi alla
neutrofilia reattiva
Associata a segni di attivazione neutrofila (corpi di Dohle, vacuoli citoplasmatici, granulazioni tossiche)
Fosfatasi Alcaline Leucocitarie (FAL): elevate
Leucocitosi neutrofila…secondaria, reattiva ?
• Emocromo con FL,
anche ripetuto a
distanza
• SSP (con FAL)
• E.O. + Eco addome
• Anamnesi
indagini iniziali
FAL «non elevate» FAL «elevate»
NEUTROFILIA REATTIVA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
SSP: analisi Fosfatasi Alcaline Leucocitarie (FAL) (colorazione citoistochimica)
NEUTROPENIA
Gr. Neutrofili 1.500-1.000/mmc => NEUTROPENIA LIEVE
Gr. Neutrofili 1.000-500/mmc => NEUTROPENIA MODERATA
Gr. Neutrofili < 500/mmc => NEUTROPENIA SEVERA
[Conta Neutrofila Assoluta (ANC): v.n. 2.000 – 7.700/mmc]
6
…NEUTROPENIA LIEVE/MODERATA tipicamente ben tollerata (asintomatica)
…NEUTROPENIA SEVERA può associarsi ad infezioni ricorrenti, anche gravi (sepsi)
s
(Gibson & Berliner, Blood 2014)
NEUTROPENIA: cause principali
frequente in Ghanesi, Nigeriani, Etiopi
SSP: gr. neutrofili con nucleo IPERsegmentato (+ anemia megaloblastica)
Se splenomegalia
ad es. in epatopatia HCV+:
«neutropenia da ipersplenismo»
(spesso leucopiastrinopenia)
SSP: gr. neutrofili con nucleo IPOsegmentato
Proposta di schemi operativi per una gestione
razionale, condivisa tra specialisti ed MMG,
dei pazienti ambulatoriali con:
# Linfocitosi
# Leucocitosi neutrofila
# Neutropenia
TAKE-HOME MESSAGES
Associata ad un evidente/sospetto evento
infettivo/flogistico, acuto o cronico?
verosimile LINFOCITOSI REATTIVA
V. Ematologica NON necessaria
utile SSP + screening siero/virologico (EBV, CMV, Toxo; HIV, HCV, HBV)
Riscontro di L >4.500/mmc
Se riscontro di (anche con L < 4.500/mmc):
«linfociti atipici», «ombre linfocitarie», («blasti»)
Altre anomalie significative dell’emocromo (*)
E.O./Eco addome: splenomegalia,
linfoadenomegalie superficiali o profonde
Anamnesi: calo peso, febbre/febbricola, astenia,
sudorazioni notturne (sintomi B costituzionali) (*) lieve piastrinopenia (>100.000/uL) può associarsi alla linfocitosi reattiva ad una virosi
LINFOCITOSI:
VISITA
EMATOLOGICA
Tipizzazione Linfocitaria
per «sospetta patologia
linfoproliferativa»
Persistente dopo controllo a distanza di 1 mese?
OK (controllo emocromo periodico)
Sì
Sì
No
No
Sì
No
soprattutto
se evidenza di
linfocitosi B
clonale oppure di
espansione LGL
se
neg
CRONICA, STAZIONARIA
GB <15.000/mmc (N 8.000-12.000)
isolata, cioè senza evidenza di:
─ Forme immature circolanti (*)
─ Altre anomalie dell’emocromo (*)
─ Splenomegalia (EO/Ecoaddome neg)
─ Sintomi sistemici (Anamnesi neg)
verosimile NEUTROFILIA REATTIVA
secondaria a flogosi acuta/cronica:
Bassa probabilità di pat. ematologica (visita ematologica NON necessaria)
Monitoraggio semestrale, tp specifica
se persistente, utile SSP (con FAL) e
valutare altra visita specialistica
INGRAVESCENTE
GB >20.000/mmc (N >15.000/mmc)
associata a: [1 o più condizioni]
Cellule immature circolanti: blasti,
mielociti, metamielociti; granulociti a
bastoncino (band cells +++); segni di
displasia/disgranulocitopoiesi
Altre anomalie emocromocitometriche:
basofilia, eosinofilia, anemia, poliglobulia,
trombocitosi ingravescente; dacriociti
FAL «non elevate» allo SSP
Splenomegalia all’E.O./Eco addome
In anamnesi: calo ponderale, altri sint.
sistemici (astenia, febbre/febbricola, etc)
LEUCOCITOSI NEUTROFILA
(*) Un lieve aumento di forme immature circolanti (band
cells +), una modesta trombocitosi (<600.000/mmc)
ed una lieve monocitosi (<2.000/mmc) possono
spesso associarsi alla neutrofilia reattiva
VISITA EMATOLOGICA
sospetta Pat. Mieloproliferativa Cronica
(LMC, PV, TE, MFI) o altre neoplasie indagini 2° livello: esami molecolari, BOM
NEUTROPENIA
Riscontro di N 500-1.500/mmc
(Neutropenia lieve/moderata)
Riscontro di N <500/mmc
(Neutropenia severa)
isolata, cioè senza evidenza di:
─ Altre citopenie/forme immature
circolanti/atipie cellulari
─ Splenomegalia (E.O./Ecoaddome neg)
─ Infezioni ricorrenti
e/o presenza di:
Altre citopenie/forme immature
circolanti/atipie linf./disgranulocitosi
Agranulocitosi (leucopenia da farmaci)
Splenomegalia marcata
Infezioni ricorrenti (locali o sistemiche) Se primo riscontro (acuta)…
Ctrl emocromo+routine entro 1 mese
• se neg = Neutropenia transitoria (virosi) VISITA EMATOLOGICA (urgente) *
Terapia antibiotica ampio spettro
(spec. se pz febbrile)
Se cronica (stabile/ingravescente)…
SSP + Monitoraggio ematico (4-6 mesi)
• neutropenia congenita su base etnica?
• neutropenia da farmaci? (anamnesi)
• carenza vitamina B12 e acido folico?
screening virologico (epatopatia HCV+?) => V. Gastroenter. («Amb. Epatopatie Croniche»)
screening autoimmunità/FR/PCR, ANCA => V. Reumatologica (AR, altra pat. autoimmune)
tipizzazione linfocitaria (LGL?) => V. Ematologica *(per d.d. tra T-LGL vs MDS/Aplasia/LMA
vs rare N. congenite, ad es. N. ciclica)
[1 o più condizioni]
Approccio alle alterazioni della formula leucocitaria:
(linfocitosi, leucocitosi neutrofila, neutropenia)
MMG: indagini iniziali/follow-up
Tipizzazione Linfocitaria:
indagine citofluorimetrica per
caratterizzazione immunofenotipica
delle popolazioni linfocitarie B, T, NK
Striscio di Sangue Periferico (SSP):
indagine citomorfologica ed eventuale
indagine citoistochimica (FAL)
Ecografia addome completo:
indagine strumentale per indagare
epatomegalia, splenomegalia e
linfoadenomegalie profonde
VISITA EMATOLOGICA
AMBULATORIALE
+ eventuali approfondimenti diagnostici
in DH ematologico:
• Biopsia OsteoMidollare (BOM)
• An. molecolari (BCR-ABL, JAK2, r. Ig/TCR)
• An. citogenetiche (cariotipo, FISH)
• Altre indagini radiologiche (TC/PET/RMN)
Se patologia ematologica
sospetta
Se assenza di patologia o
trattamento non indicato: eventuale
follow-up ogni 4/6/12 mesi con
rivalutazione clinica + emocromo
+ es. bioumorali e strumentali