8/3/2019 Ecstasy Liver 1996 Gut

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G u t 1 9 9 6 ; 3 8 : 4 5 4 - 4 5 8

A c u t e l i v e r d a m a g e a n d e c s t a s y i n g e s t i o nA J E l l i s , J A Wendon, B P o r t m a n n , R o g e r W i l l i a m s

A b s t r a c tE i g h t c a s e s o f e c s t a s y r e l at e d a c u t e l i v e rdamage r e f e r r e d t o a s p e c i a l i s e d l i v e ru n i t a r e d e s c r i b e d . Two p a t i e n t s p r e -s e n t e d a f t e r c o l l a p s e w i t h i n s i x h o u r s o fe c s t a s y i n g e s t i o n w i t h h y p e r t h e r m i a ,h y p o t e n s i o n , f i t t i n g , and s u b s e q u e n t l yd i s s e m i n a t e d i n t r a v a s c u l a r c o a g u l a t i o nw i t h r h a b d o m y o l y s i s t o g e t h e r w i t h b i o -c h e m i c a l e v i d e n c e o f s e v e r e h e p a t i c dam-a g e . One p a t i e n t r e c o v e r e d and t h e o t h e rw i t h e v i d e n c e o f h y p e r a c u t e l i v e r f a i l u r ewa s t r a n s p l a n t e d b u t s u b s e q u e n t l y d i e d ,h i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n s h o w i n g w i d e -s p r e a d m i c r o v e s i c u l a r f a t t y c h a n g e . Fourp a t i e n t s p r e s e n t e d w i t h a c u t e l i v e r f a i l u r ew i t h o u t h y p e r t h e r m i a . A l l f o u r f u l f i l l e dc r i t e r i a f o r t r a n s p l a n t a t i o n , one p a t i e n ts u r v i v e d a f t e r t r a n s p l a n t a t i o n , one d i e db e f o r e a d o n o r organ became a v a i l a b l e ,and two d i e d w i t h i n one month p o s t -t r a n s p l a n t a t i o n o f o v e r w h e l m i n g s e p s i s .H i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n showed s u b -m a s s i v e l o b u l a r c o l l a p s e . Two p a t i e n t sp r e s e n t e d w i t h a b d o m i n a l p a i n and j a u n -d i c e and r e c o v e r e d over a p e r i o d o f t h r e ew e e k s ; h i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n showed al o b u l a r h e p a t i t i s w i t h c h o l e s t a s i s .P a t i e n t s d e v e l o p i n g j a u n d i c e o r w i t h e v i -d e n c e o f h e p a t i c f a i l u r e p a r t i c u l a r l ye n c e p h a l o p a t h y and p r o l o n g a t i o n o f t h ei n t e r n a t i o n a l n o r m a l i s e d r a t i o , o r b o t h ,whether o r n o t p r e c e d e d b y h y p e r t h e r -m i a , s h o u l d b e r e f e r r e d t o a s p e c i a l i s e dl i v e r u n i t a s l i v e r t r a n s p l a n t a t i o np r o b a b l y p r o v i d e s t h e o n l y c h a n c e o fr e c o v e r y .( G u t 1 9 9 6 ; 3 8 : 4 5 4 - 4 5 8 )K e y w o r d s : e c s t a s y , a c u t e l i v e r f a i l u r e , t r a n s p l a n t a t i o n ,h e p a t i t i s , 3 , 4 , m e t h y l e n e d i o x y m e t h a m p h e t a m i n e ,MDMA.

The s o c i a l u s e o f 3 , 4 m e t h y l d i o x y m e t h a m -p h e t a m i n e (MDMA), o t h e r w i s e known a s' e c s t a s y ' , a n d o t h e r d r u g s w i t h s i m i l a r e f f e c t ss u c h a s 3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y a m p h e t a m i n e(MDA) a n d 3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y e t h a m p h e t a -m i n e (MDEA) i s w i d e s p r e a d i n t h e U n i t e dKingdom a n d E u r o p e . E c s t a s y i s t a k e n a t' r a v e - p a r t i e s ' f o r i t s a m p h e t a m i n e - l i k e s t i m u l a -t o r y e f f e c t a l l o w i n g u s e r s t o d a n c e f o r p r o -l o n g e d p e r i o d s w i t h i n c r e a s e d e n e r g y a n dr e d u c e d a w a r e n e s s o f f a t i g u e . P u b l i c a t i o n s t od a t e h a v e b r o u g h t a t t e n t i o n t o p a t i e n t s c o l -l a p s i n g w i t h h y p e r t h e r m i a c o m p l i c a t e dw i t h d i s s e m i n a t e d i n t r a v a s c u l a r c o a g u l a t i o na n d r h a b d o m y o l y s i s . ' 2 O t h e r c o m p l i c a t i o n sr e p o r t e d i n c l u d e c e r e b r a l h a e m o r r h a g e , h y p o -n a t r a e m i a , a n d c a r d i a c a r r h y t h m i a s . 3 - 5 S e v e nc a s e s o f e c s t a s y r e l a t e d h e p a t o t o x i c i t y w e r er e p o r t e d i n a s t u d y o f t e l e p h o n e r e f e r r a l s t oThe N a t i o n a l P o i s o n s I n f o r m a t i o n S e r v i c e ,t w o o f w h i c h w e r e s u b s e q u e n t l y d e s c r i b e d i nmore d e t a i l i n c o r r e s p o n d e n c e c o l u m n s a ss i n g l e c a s e s w i t h l i v e r d y s f u n c t i o n . 6 - 8 S i xf u r t h e r c a s e s h a v e b e e n d e s c r i b e d a s s i n g l e c a s er e p o r t s 9 1 2 m a k i n g 1 3 p o s s i b l e c a s e s i n t o t a l( T a b l e ) .T h i s p a p e r d e s c r i b e s e i g h t p a t i e n t s r e f e r r e dt o a s i n g l e c e n t r e w i t h e v i de nc e o f a c u t e l i v e rd a m a g e t e m p o r a l l y r e l a t e d t o t h e i n g e s t i o n o fe c s t a s y , t w o c a s e s p r e s e n t i n g w i t h h y p e r -t h e r m i a a n d s i x w i t h a n a c u t e h e p a t i t i c i l l n e s s .F i v e p a t i e n t s d e v e l o p e d e n c e p h a l o p a t h y a n ds e v e r e c o a g u l o p a t h y s u f f i c i e n t t o m e r i t l i s t i n gf o r t r a n s p l a n t a t i o n .Case h i s t o r i e sC a s e 1A 2 1 y e a r o l d woman c o l l a p s e d a f t e r a c o n v u l -s i o n h a v i n g t a k e n b o t h e c s t a s y a n d LSD a t ap a r t y s i x h o u r s e a r l i e r . On a d m i s s i o n s h e w a s

C l i n i c a l d a t a a v a i l a b l e f r o m 1 0 p r e v i o u s c a s e s o f e c s t a s y r e l a t e d h e p a t o t o x i c i t yC a s e A l k a l i n e T i m e t on o C l i n i c a l AST p h o s p h a t a s e GGT INR APTT L a s t e c s t a s y r e s o l u t i o n o f( r e ] ) A g e S e x c o u r s e H e p a t o m e g a l y B i l i r u b i n ( p m o l / l ) ( I U / l ) ( I U / l ) ( I U / l ) ( s e c s ) u s e ( d a y s ) LFTs ( d a y s ) O u t c o m e

1 7 2 7 F H e p a t i t i s 3 cm 4 7 1 1 7 1 7 4 3 9 5 0 N 1 0 2 1 S u r v i v e d2 8 2 0 M H e p a t i t i s None 1 3 1 2 0 5 0 2 0 1 1 5 1 S u r v i v e d( m a x 3 3 0 )3 9 3 2 F H y p e r t h e r m i a None 6 1 8 2 0 1 0 7 PT 3 7 - 9 2 8 2 8 S u r v i v e d( m a x 1 3 0 )4 1 0 2 3 M H y p e r t h e r m i a 7 7 2 6 5 9 3 - 6 >115 1 S u r v i v e d5 6 2 9 M H e p a t i t i s ' J a u n d i c e d ' >90 S u r v i v e d6 6 1 9 M H e p a t i t i s 1 7 0 1 5 0 9 3 6 9 1 0 3 2 1 > 1 4 S u r v i v e d7 6 1 9 M A c u t e l i v e r 4 0 0 L i v e r t r a n s p l a n t S u r v i v e df a i l u r e8 6 2 0 M H e p a t i t i s Y e s 4 0 R e g u l a r u s e S u r v i v e d9 6 1 9 M H e p a t i t i s 1 8 1 6 5 9 2 7 6 R e g u l a r u s e ' S l o w r e s o l u t i o n ' S u r v i v e d1 0 1 1 1 8 F A c u t e l i v e r N o 4 8 0 1 0 2 5 3 0 2 0 8 2 - 7 R e g u l a r u s e >50 S u r v i v e df a i l u r e1 1 2 2 4 M H e p a t i t i s N o 3 4 6 9 5 0 2 5 1 S i n g l e e x p o s u r e1 2 1 2 2 2 M H e p a t i t i s Y e s 1 3 7 7 4 8 2 1 6 S i n g l e e x p o s u r eA P T T = a c t i v a t e d p a r t i a l t h r o m b o p l a s t i n t i m e .

Th e I n s t i t u t e o f L i v e rS t u d i e s , K i n g ' s C o l l e g eH o s p i t a l and K i n g ' sC o l l e g e S c h o o l o fM e d i c i n e an dD e n t i s t r y , LondonA J E l l i sJ A WendonB P o r t m a n nR o g e r W i l l i a m sC o r r e s p o n d e n c e t o :P r o f e s s o r R o g e r W i l l i a m sC B E , I n s t i t u t e o f L i v erS t u d i e s , K i n g ' s C o l l e g eH o s p i t a l S c h o o l o f M e d i c i n ea n d D e n t i s t r y , B e s s e m e rR o a d , London S E 5 9 R S .A c c e p t e d f o r p u b l i c a t i o n7 S e p t e m b e r 1 9 9 5

4 5 4

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A c u t e l i v e r d a m a g e a n d e c s t a s y i n g e s t i o n

d e e p l y u n c o n s c i o u s w i t h s l u g g i s h a n d d i l a t e dp u p i l s , h y p e r t o n i c l i m b s , a n d n o r e s p o n s e t op a i n . A x i l l a r y t e m p e r a t u r e w a s 4 1 C , b l o o dp r e s s u r e 1 7 0 / 1 0 0 mm H g , a n d p u l s e 1 8 0 .B l o o d i n v e s t i g a t i o n s s h o w e d a c r e a t i n e k i n a s e4 7 1 0 I U / 1 , pH 7 - 2 7 , a r t e r i a l b i c a r b o n a t e( H C O 3 ) 1 5 , b i l i r u b i n 2 5 , u m o I / l , a s p a r t a t ea m i n o t r a n s a m i n a s e ( A S T ) 3 9 4 0 l U / 1 , a l k a l i n ep h o s p h a t a s e 3 8 l U / 1 , y - g l u t a m y l t r a n s f e r a s e(GGT) 6 2 l U l 1 . F u r t h e r c o n v u l s i o n s n e c e s s i -t a t e d v e n t i l a t i o n , p a r a l y s i s , a n d s e d a t i o n .C o m p u t e d t o m o g r a p h y s h o w e d d i f f u s e b r a i ns w e l l i n g a n d w i t h i n 2 4 h o u r s s h e d e v e l o p e d as e v e r e c o a g u l o p a t h y w i t h a n i n t e r n a t i o n a l n o r -m a l i s e d r a t i o ( I N R) > 1 5, t h r o m b i n t i me 8 6s e c o n d s ( c o n t r o l 1 7 s e c o n d s ) , a n d f i b r i n d e g r a -d a t i o n p r o d u c t s o f 2 p u m o l / l (N=50m l / h . H e r e n c e p h a l o p a t h y w o r s e n e d w i t h i n 2 4h o u r s n e c e s s i t a t i n g p a r a l y s i s , v e n t i l a t i o n , a n ds e d a t i o n . R e p e a t l i v e r b l o o d t e s t s s h o w e d a l b u -min 3 4 g / d l , b i l i r u b i n 3 9 7 p u m o l / 1 , AST 9 7 4I U / 1 , a l k a l i n e p h o s p h a t a s e 2 3 5 l U / 1 , GGT 7 1I U / 1 , a n d a n INR o f 4 . S e r o l o g i c a l t e s t se x c l u d e d known h e p a t o t r o p i c v i r u s e s i n c l u d -i n g h e p a t i t i s C . A b d o m i n a l u l t r a s o u n d s h o w e da s m a l l l i v e r o f n o r m a l r e f l e c t i v i t y . A d i a g n o s i so f e c s t as y i n d u c e d a c u t e l i v e r f a i l u r e was madea n d s h e w a s l i s t e d f o r u r g e n t t r a n s p l a n t a t i o n .Her INR b e c a m e more p r o l o n g e d ( > 1 5 ) a n ds h e d e v e l o p e d s i g n s o f r a i s e d i n t r a c r a n i a l

F i g u r e 1 : L i v e r h i s t o l o g y i n c a s e 1 s h o w i n g e x t e n s i v eb a l l o o n i n g a n d c y t o p l a s m i c v a c u o l a t i o n o f h e p a t o c y t e s a n df r e q u e n t m i t o s e s i n t h e a b s e n c e o f s i g n i f i c a n t i n f l a m m a t i o n .p r e s s u r e . D e s p i t e t r e a t m e n t w i t h b r o a d s p e c -t r u m a n t i b i o t i c s a n d i n t r a v e n o u s a n t i f u n g a la g e n t s s h e b e c a m e p r o f o u n d l y s e p t i c w i t h ac a r d i a c o u t p u t o f 1 8 1 / m i n a n d d i ed b ef o re ad o n o r o r g a n b e c a m e a v a i l a b l e .C a s e 3A 3 6 y e a r o l d woman p r e s e n t e d t o h o s p i t a lw i t h a s i x d a y i l l n e s s c h a r a c t e r i s e d b y n a u s e aa n d l o w e r b a c k p a i n w i t h v o m i t i n g a n d t h ed e v e l o p m e n t o f j a u n d i c e . Te n d a y s b e f o r e t h i si l l n e s s s h e h a d t a k e n a s i n g l e c a p s u l e o f e c s t a s y .S h e w a s a d m i t t e d t o t h e l o c a l h o s p i t a l a n d a f t e r1 0 d a y s d e v e l o p e d e n c e p h a l o p a t h y a n d w a st r a n s f e r r e d t o K i n g ' s C o l l e g e H o s p i t a l . Ona d m i s s i o n a s c i t e s was d e t e c t a b l e c l i n i c a l l y a n di n v e s t i g a t i o n s s h o w e d a w h i t e c e l l c o u n t1 1 . 7 X 1 0 9 / l , INR 6 . 5 , u r e a 7 . 4 m m o l / 1 , c r e a t i -n i n e 1 6 3 p u m o l / I , a m y l a s e 2 3 I U / i , s e r u m a l b u -m i n 3 7 g / d l , b i l i r u b i n 4 0 6 g u m o l / l , AST 8 2 8I U / 1 , a l k a l i n e p h o s p h a t a s e 9 0 I U / 1 , a n d GGT7 8 I U / 1 . A b d o m i n a l u l t r a s o u n d w a s u n r e m a r k -a b l e a n d s e r o l o g i c a l t e s t s e x c l u d e d knownh e p a t o t r o p i c v i r u s e s i n c l u d i n g h e p a t i t i s C . S h ew a s v e n t i l a t e d a n d w i t h c r i t e r i a f o r l i v e r t r a n s -p l a n t a t i o n f u l f i l l e d w a s l i s t e d f o r u r g e n t o r t h o -t o p i c l i v e r t r a n s p l a n t a t i o n , w h i c h w a s c a r r i e do u t on d a y 5 a f t e r a d m i s s i o n . A f t e r s u r g e r y sh ed e v e l o p e d f l u c t u a t i n g i n c r e a s e s o f AST( 1 1 9 - 8 2 0 I U / 1 ) . R e j e c t i o n w a s e x c l u d e d b yl i v e r b i o p s y a n d t h e r e w e r e n o f e a t u r e s o f g r a f tr e i n f e c t i o n w i t h v i r u s . A n g i o g r a p h y s h o w e dp a t e n t r e c i p i e n t v e s s e l s . D e s p i t e a p p r o p r i a t ea n t i b i o t i c s s h e c o n t i n u e d t o d e t e r i o r a t e a n dd i e d 2 5 d a y s p o s t - t r a n s p l a n t a t i o n o f o v e r -w h e l m i n g s e p s i s . H i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n o ft h e e x p l a n t e d l i v e r s h o w e d w i d e s p r e a d c e l l l o s sw i t h i s l a n d s o f s u r v i v i n g c e l l s c o m p o s e d o fv e s i c u l a t e d o r b a l l o o n e d h e p a t o c y t e s ( F i g 2 ) .C a s e 4A 2 1 y e a r o l d woman w i t h a f o u r m o n t h h i s t o r yo f t a k i n g u p t o f i v e e c s t a s y t a b l e t s a t w e e k e n d swas a d m i t t e d w i t h r i g h t u p p e r q u a d r a n t p a i n .S i x w e e k s b e f o r e a d m i s s i o n s h e e x p e r i e n c e d a' f l u - l i k e ' i l l n e s s f o l l o w e d b y g e n e r a l m a l a i s ea n d c o n t i n u o u s p a i n a s s o c i a t e d w i t h v o m i t i n ga n d p a l e s t o o l s . On a d m i s s i o n s h e w a s n o te n c e p h a l o p a t h i c a n d e x a m i n a t i o n w a s u n -r e m a r k a b l e a p a r t f r o m a b d o m i n a l t e n d e r n e s s .I n i t i a l i n v e s t i g a t i o n s s h o w e d a w h i t e c e l l c o u n to f 5 ' 7 X 1 0 9 / i , INR 0 - 9 3 , c r e a t i n i n e 6 3 j i m o l l l ,

4 5 5

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E l l i s , W e n d o n , P o r t m a n n , W i l l i a m s

F i g u r e 2 : L i v e r h i s t o l o g y i n c a s e 3 w i t h c o n f l u e n tp a r e n c h y m a l c o l l a p s e w i t h c l u s t e r s o f s u r v i v i n g ,c o n s i d e r a b l y e n l a r g e d h e p a t o c y t e s .t o t a l p r o t e i n 6 5 g / l , a l b u m i n 4 2 g / l , b i l i r u b i n 4 4p u m o V l , AST 7 6 0 I U / 1 , a l k a l i n e p h o s p h a t a s e1 4 9 1 U / 1 , GGT 9 4 1 U / 1 . U l t ra s o u n d e x a m i n a-t i o n s h o w e d s t o n e s i n t h e g a l l b l a d d e r a n d an o r m a l b i l i a r y t r e e . S h e w a s r e f e r r e d t o t h eL i v e r U n i t , K i n g ' s C o l l e g e H o s p i t a l f o r f u r t h e ri n v e s t i g a t i o n s a n d o v e r a t w o w e e k p e r i o d a s a ni n p a t i e n t h e r AST s e t t l e d a n d s h e w a s d i s -c h a r g e d w e l l . S e r o l o g i c a l t e s t s e x c l u d e d knownh e p a t o t r o p i c v i r u s e s i n c l u d i n g h e p a t i t i s C .L i v e r b i o p s y s h o w e d a l o b u l a r h e p a t i t i s w i t hs c a t t e r e d s i n g l e c e l l n e c r o s i s , a c i d o p h i l i cb o d i e s , a n d s p a r s e m i x e d i n f l a m m a t o r y c e l l sa n d o c c a s i o n a l p i g m e n t e d m a c r o p h a g e s . Thep o r t a l t r a c t s a p p e a r e d l i g h t l y i n f i l t r a t e d b ym i x e d i n f l a m m a t o r y c e l l s i n c l u d i n g e o s i n o p h i l sw i t h m i l d c e l l s p i l l o v e r a t t h e m a r g i n .C a s e 5A 1 9 y e a r o l d m a n , a r e g u l a r u s e r o f e c s t a s y ,w a s f o u n d u n c o n s c i o u s a t a p a r t y h a v i n g t a k e nt h r e e t a b l e t s . No f i t t i n g was w i t n e s s e d . Ona r r i v a l t o h i s l o c a l h o s p i t a l h e was h y p e r -t h e r m i c ( 4 2 C ) , u n r e s p o n s i v e ( t o l e r a t i n g a na i r w a y ) , a n d h y p o t e n s i v e w i t h a s y s t o l i c b l o o dp r e s s u r e o f 9 0 mm H g . He r e q u i r e d v e n t i l a t i o na n d a g g r e s s i v e r e h y d r a t i o n w i t h a d m i n i s t r a t i o no f d a n t r o l e n e ( t o t a l d o s e 3 m g / k g b o d y w e i g h to v e r t w o h o u r s ) t o r e d u c e b o d y t e m p e r a t u r e .I n v e s t i g a t i o n s s h o w e d a w h i t e c e l l c o u n t1 4 . 8 X 1 0 9 / 1 , p l a t e l e t s 1 3 0 X 1 0 9 / 1 , p r o t h r o m b i nt i m e 2 4 s e c o n d s ( c o n t r o l 2 0 s e c o n d s ) , u r e a 5. 2m m o l I , c r e a t i n i n e 1 7 5 p u m o l / , b i l i r u b i n 1 2 0, u m o l I 1 , AST 8 0 l U / l , c r e a t i n i n e k i n a s e 2 2 9 1 8I U / 1 . T o x i c o l o g i c a l t e s t s on serum s h o w e dMDMA 0 . 3 8 m g / l , MDA 0 . 0 3 m g / l . T w e l v eh o u r s l a t e r a r e p e a t c o a g u l a t i o n s c r e e n s h o w e da n a c t i v a t e d p a r t i a l t h r o m b o p l a s t i n t i m e o f> 1 2 0 s e c o n d s ( c o n t r o l 3 5 s e c o n d s ) , p r o -t h r o m b i n t i m e > 1 2 0 s e c o n d s ( c o n t r o l 1 7s e c o n d s ) , p l a t e l e t s 3 8 X 1 0 9 / 1 . S e r u m AST h a dr i s e n t o >5000 1 U / 1 . A d i a g n o s i s o f d i s -s e m i n a t e d i n t r a v a s c u l a r c o a g u l a t i o n a n dh y p o x i c / h e a t i n d u c e d a c u t e l i v e r d a m a g e wasm a d e , a n d h e w a s t r a n s f e r r e d t o K i n g ' sC o l l e g e H o s p i t a l . A f t e r a d m i s s i o n f l u i db a l a n c e was o p t i m i s e d a n d u r i n e o u t p u t m a i n -t a i n e d a t > 1 0 0 m V / h w i t h c r y s t a l l o i d a n dNaHCO3 ( 1 . 4 % ) t o r e d u c e t h e r i s k o f r e n a lf a i l u r e s e c o n d a r y t o m y o g l o b i n u r i a . Her e m a i n e d v e n t i l a t e d f o r s i x d a y s w i t h i n i t i a l l ys i g n s o f f i t t i n g a n d d u r i n g t h i s t i m e h i s c o a g u -l o p a t h y n o r m a l i s e d ( I N R f e l l f r o m 5 t o 1 1 ) ,

F i g u r e 3 : A c u t e h e p a t i t i s i n c a s e 6 w i t h t h e p o r t a l a r e ab e i n g i n f i l t r a t e d b y l y m p h o c y t e s , n e u t r o p h i l s , a n de o s i n o p h i l s .

p l a t e l e t c o u n t i n c r e a s e d f r o m 3 7 t o 2 1 9 X 1 0 9 .Serum b i l i r u b i n p e a k e d a t 2 8 7 p u m o Y l o nd a y 3 . H a v i n g r e q u i r e d v e n t i l a t i o n f o r s i x d a y sh e w a s d i s c h a r g e d home o n d a y 1 5 , t h e s e r u mb i l i r u b i n h a v i n g f a l l e n t o 5 6 p u m o l / l .C a s e 6A 2 2 y e a r o l d man p r e s e n t e d t o h i s l o c a lh o s p i t a l w i t h a s e v e n d a y h i s t o r y o f m a l a i s e ,n a u s e a , p a l e s t o o l s , a n d d a r k u r i n e a n d w a si m m e d i a t e l y r e f e r r e d t o K i n g ' s C o l l e g eH o s p i t a l . He w a s a r e g u l a r u s e r o f e c s t a s y a n da m p h e t a m i n e u p t o t h e a p p e a r a n c e o f j a u n -d i c e . On a r r i v a l i n v e s t i g a t i o n s s h o w e d a w h i t ec e l l c o u n t o f 7 - 8 X 1 0 9 / 1 , INR 1 . 1 , c r e a t i n i n e9 9 , u m o l / l , a l b u m i n 5 1 g / l , b i l i r u b i n 3 1 1[ L m o l / l , a l k a l i n e p h o s p h a t a s e 1 7 3 I U / 1 , AST1 1 9 1 I U / 1 , a n d GGT 1 6 9 I U / l . O v e r a t h r e ed a y p e r i o d h e r e q u i r e d 10% d e x t r o s e t o m a i n -t a i n h i s b l o o d s u g a r . A l l known c a u s e s o f a c u t eh e p a t i t i s w e r e e x c l u d e d a n d a n u l t r a s o u n d w a su n r e m a r k a b l e . L i v e r b i o p s y s h o w e d b a l l o o n i n go f h e p a t o c y t e s a n d some a c i d o p h i l i c b o d i e s .B o t h t h e s i n u s o i d s a n d p o r t a l t r a c t s s h o w e dm i l d t o m o d e r a t e i n f l a m m a t o r y i n f i l t r a t e s c o n -s i s t i n g o f l y m p h o c y t e s , n e u t r o p h i l s , a n de o s i n o p h i l s . C h o l e s t a s i s w a s e v i d e n t a n d o v e r -a l l f i n d i n g s w e r e c o n s i s t e n t w i t h a d r u g r e l a t e dh e p a t i t i s ( F i g 3 ) .C a s e 7A 2 2 y e a r o l d woman w i t h a s i x m o n t h h i s t o r yo f e c s t a s y u s e was a d m i t t e d t o h e r l o c a lh o s p i t a l w i t h a t h r e e w e e k h i s t o r y o f w o r s e n i n gj a u n d i c e a s s o c i a t e d w i t h n a u s e a a n d v o m i t i n g .I n i t i a l i n v e s t i g a t i o n s s h o w e d a s e r u m b i l i r u b i no f 1 2 9 , m o l / l a n d a n INR o f 2 . Two w e e k sl a t e r o n r e f e r r a l t o K i n g ' s C o l l e g e H o s p i t al h e rb i l i r u b i n h a d r i s e n t o 3 4 3 R m o l / l a n d t h e INRh a d b e c o m e more p r o l o n g e d t o 2 . 9 i n a s s o c i a -t i o n w i t h g r a d e I I e n c e p h a l o p a t h y . W i t hw o r s e n i n g e n c e p h a l o p a t h y , a n INR o f 4 1 a n dh e r g e n e r a l c o n d i t i o n b u t w i t h t h e p o s s i b i l i t y o fn a t i v e l i v e r r e g e n e r a t i o n , i t w a s d e c i d e d t op r o c e e d t o a n a u x i l i a r y l e f t p a r t i a l o r t h o t o p i ct r a n s p l a n t . I n t h i s p r o c e d u r e t h e l e f t l a t e r a ll o b e f r o m t h e d o n o r o r g a n i s i m p l a n t e d i n an o r m a l a n a t o m i c a l p o s i t i o n f o l l o w i n g e x c i s i o no f t h e n a t i v e l e f t l o b e . Her i n i t i a l p o s t o p e r a t i v er e c o v e r y w a s g o o d b u t s h e d e v e l o p e d w o r s e n -i n g s e p s i s a n d d i e d 3 0 d a y s p o s t - t r a n s p l a n t .H i s t o l o g i c a l s a m p l e s f r o m t he e x ci s e d l e f t l o b e

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8/3/2019 Ecstasy Liver 1996 Gut

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A c u t e l i v e r d a m a g e a n d e c s t a s y i n g e s t i o n

s h o w e d e x t e n s i v e c o l l a p s e w i t h s m a l l a r e a s o fr e g e n e r a t i o n . B i o p s y s p e c i m e n s t a k e n i n t h ep o s t o p e r a t i v e p e r i o d f r o m b o t h d o n o r a n dn a t i v e l i v e r s s h o w e d s e v e r e c h o l e s t a s i s c o m -p a t i b l e w i t h s e p s i s .C a s e 8A 2 4 y e a r o l d woman p r e s e n t e d t o c a s u a l t y i ng r a d e I I I e nc e p h a l o p a t hy h av i n g r e c e n t l ya r r i v e d i n E n g l a n d a f t e r a t w o m o n t h h o l i d a yi n t h e C a r i b b e a n . S h e h a d b e e n s e e n o n e w e e ke a r l i e r a t a l o c a l h o s p i t a l w i t h a n o n - s p e c i f i ci l l n e s s a n d j a u n d i c e . T h e r e w a s n o h e p a t o -s p l e n o m e g a l y a n d i n v e s t i g a t i o n s s h o w e d aw h i t e c e l l c o u n t o f 1 8 X 1 0 9 / 1 , INR > 1 5 , u r e a0 . 5 m m o l / l , c r e a t i n i n e 5 2 , u m o l / l , g l u c o s e 1 . 2m m o l / l , a l b u m i n 3 7 g / l , b i l i r u b i n 4 0 7 , u m o l / l ,a l k a l i n e p h o s p h a t a s e 2 9 5 l U l 1 , AST 7 2 1 l U / 1 ,GGT 1 2 3 I U / 1 . F u l f i l l i n g c r i t e r i a f o r t r a n s p l a n -t a t i o n s h e w a s p l a c e d o n t h e u r g e n t l i s t a n d al i v e r b e c a m e a v a i l a b l e a f t e r 4 8 h o u r s . B e c a u s eo f a m i s m a t c h i n s i z e b e t w e e n d o n o r a n dr e c i p i e n t s h e r e c e i v e d a r e d u c e d g r a f t . I n t h ep o s t o p e r a t i v e p h a s e t h e r e w e r e no e p i s o d e s o fr e j e c t i o n a n d s h e w a s d i s c h a r g e d home w e l la f t e r f i v e w e e k s . A l l t e s t s f o r known c a u s e s o fa c u t e l i v e r f a i l u r e w e r e n e g a t i v e a n d i n a s u b s e -q u e n t o u t p a t i e n t v i s i t s h e a d m i t t e d t o h a v i n gt a k e n t w o t o f o u r t a b l e t s o f e c s t as y i n t h e s i xw e e k s p r i o r t o h e r a d m i s s i o n . H i s t o l o g i c a le x a m i n a t i o n s h o w e d a s m a l l s h r u n k e n l i v e rw i t h d i f f u s e l y c o l l a p s e d p a r e n c h y m a . Com-p l e t e c e l l d r o p o u t w a s e v i d e n t w i t h a w i d e -s p r e a d m i x e d c e l l i n f i l t r a t e , d e n s e r i n t h ep e r i p o r t a l a r e a s . The f i n d i n g s w e r e c o n s i s t e n tw i t h d r u g o r v i r a l i n d u c e d f u l m i n a n t h e p a t i t i s .D i s c u s s i o nR e f e r r a l s t o o u r u n i t w i t h a c u t e l i v e r f a i l u r e a n da h i s t o r y o f e c s t a s y u s e a r e i n c r e a s i n g . F i v ec a s e s w e r e r e f e r r e d i n 1 9 9 4 a n d 1 9 9 3 w i t hp r i o r t o t h a t o n l y s i n g l e c a s e s i n 1 9 8 9 a n d 1 9 9 1r e s p e c t i v e l y . E c s t a s y w a s t h e s o l e a g e n t t h a tc o u l d b e i n c r i m i n a t e d i n c a u s i n g t h e l i v e rd a m a g e i n e i g h t p a t i e n t s , t h e o t h e r f o u r h a v i n ga l s o t a k e n a p a r a c e t a m o l o v e r d o s e w i t h ac l i n i c a l p i c t u r e a n d b i o c h e m i c a l c h a n g e sa p p r o p r i a t e t o p a r a c e t a m o l i n g e s t i o n . Of t h ee i g h t c a s e s w i t h e c s t as y a s t h e s o l e a e t i o l o g i c a la g e n t , t w o h a d p r e s e n t e d w i t h h y p e r t h e r m i a ,h y p o t e n s i o n , a n d c o l l a p s e , f o u r w i t h e v i de nc eo f a c u t e l i v e r f a i l u r e w i t h o u t p r e c e d i n g h y p e r -t h e r m i a , a n d t w o w i t h a l e s s s e v e r e h e p a t i t i s .On t h e b a s i s o f t h e p a t t e r n s o f l i v e r d a m a g ed e s c r i b e d , t h e 1 3 c a s e s p r e v i o u s l y r e p o r t e d c a nb e c l a s s i f i e d s i m i l a r l y w i t h t w o c a s e s o f h y p e r -t h e r m i a w i t h l i v e r i n j u r y , 9 1 0 t w o r e p o r t s o fa c u t e l i v e r f a i l u r e w i t h o u t h y p e r t h e r m i a , 6 1 1a n d n i n e c a s e s o f a p p a r e n t d r u g r e l a t e dh e p a t i t i s . 6 - 8 1 2The c l i n i c a l f e a t u r e s o f t h o s e c a s e s p r e s e n t -i n g w i t h h y p e r t h e r m i a a r e s i m i l a r t o t h o s ep r e v i o u s l y r e p o r t e d i n h e a t s t r o k e , n a m e l yh yp o t e ns i o n , c o a gu l o p at h y, r e n a l i m p a i r m e n t ,a n d e v i de nc e o f s e v e r e l i v e r i n j u r y . 1 3 - 1 5 E c s t a s yu s e r s may b e a t a n i n c r e a s e d r i s k o f h e a t s t r o k eb e c a u s e o f t h e d i r e c t e f f e c t o f MDMA ont h e r m o r e g u l a t i o n v i a c e n t r a l s e r o t i n e r g i c n e r v e

t e r m i n a l s i n a d d i t i o n t o h i g h e x e r c i s e l e v e l s ,i n a d e q u a t e f l u i d r e p l a c e m e n t , a n d t h e h i g ha m b i e n t t e m p e r a t u r e s o f t e n f o u n d a t' r a v e s ' . 1 6 1 7 C l i n i c a l f e a t u r e s i n c l u d e c e r e b r a lo e d e m a , h y p o t e n s i o n , a n d t i s s u e h y p o x i a w i t hi m p a i r e d m y o c a r d i a l c o n t r a c t i l i t y s e c o n d a r y t ot h e r m a l i n j u r y , a s a r e s e e n i n a c u t e l i v e r f a i l u r e .The c o a g u l o p a t h y a r i s e s f r o m a c o m b i n a t i o no f h e p a t i c n e c r o s i s , e n d o t h e l i a l c e l l d a m a g e ,a n d t h e r m a l i n a c t i v a t i o n o f c l o t t i n g f a c t o r s ,p l a t e l e t s , a n d m e g a k a r y o c y t e s .S u r v i v a l i n p a t i e n t s w i t h h e a t s t r o k e p r e s e n t -i n g w i t h a c o r e t e m p e r a t u r e a b o v e 4 2 C i sp o o r 2 1 8 a n d s e v e r e h e p a t i c n e c r o s i s h a s b e e nr e p o r t e d i n s u c h p a t i e n t s . ' 9 2 0 P a t i e n t s d e v e l -o p i n g a c u t e l i v e r f a i l u r e may b e n e f i t f r o mt r a n s p l a n t a t i o n b u t i d e n t i f i c a t i o n o f w h i c hc a s e s s h o u l d b e s e l e c t e d i s c o m p l i c a t e d b y t h eo v e r l a p b e t w e e n t h e c l i n i c a l a n d b i o c h e m i c a lc h a n g e s i n h e a t s t r o k e a n d t h o s e o f a c u t e l i v e rf a i l u r e . We h a v e c o n s i d e r e d a s p o s s i b l e c a n d i -d a t e s p a t i e n t s w i t h a c o r e t e m p e r a t u r e o f> 4 1 ' C a l o n g w i t h b i o c h e m i c a l c h a n g e sc o m p a t i b l e w i t h t h e w o r s t p r o g n o s i s a f t e rp a r a c e t a m o l o v e r d o s e , n a m e l y s y s t e m i ca c i d o s i s ( p H < 7 . 3 ) o r r e n a l f a i l u r e ( s e r u mc r e a t i n i n e >300 R u m o l / l ) , g r a d e I I I e n c e p h a l o -p a t h y a n d a n INR > 7 . 2 1 I n t h e o n l y o t h e r c a s er e p o r t o f l i v e r t r a n s p l a n t a t i o n a f t e r h e a t s t r o k ei n j u r y , t h e p a t i e n t d i e d a f t e r 4 1 d a y s . 2 2 Theh i s t o l o g i c a l f i n d i n g s o f d i f f u s e m i c r o v e s i c u l a rf a t t y i n f i l t r a t i o n i n c a s e 1 , a l t h o u g h c o n s i s t e n tw i t h a m i t o c h o n d r i a l d e f e c t ( s u c h a s i n R e y e ' ss y n d r o m e ) , h a v e a l s o b e e n r e p o r t e d i n y o u n gm i l i t a r y r e c r u i t s w i t h f a t a l h e a t s t r o k e . 2 3W h e t h e r e c s t a s y i s d i r e c t l y h e p a t o t o x i c i n t h e s ec a s e s o r r e s u l t s i n l i v e r i n j u r y o v e r a n d a b o v et h a t r e s u l t i n g f r o m t h e h y p e r t h e r m i a i s d i f f i c u l tt o d e t e r m i n e .Of t h e r e m a i n i n g s i x c a s e s , f o u r h a d s e v e r el i v e r d a m a g e p r o g r e s s i n g t o a c u t e l i v e r f a i l u r ei n t h e a b s e n c e o f a h y p e r t h e r m i c e p i s o d e .A l l o t h e r c a u s e s o f a c u t e l i v e r f a i l u r e w e r ee x c l u d e d i n c l u d i n g h e p a t i t i s A , B, C , E , h e r p e sv i r u s e s , a u t o i m m u n e d i s e a s e , W i l s o n s ' sd i s e a s e , a n d o t h e r p o t e n t i a l l y h e p a t o t o x i cd r u g s . The i l l n e s s w a s c h a r a c t e r i s e d b ym a l a i s e , n a u s e a a n d v o m i t i n g , h y p e r b i l i r u -b i n a e m i a , a n d p r o g r e s s i v e c o a g u l o p a t h y f o l -l o w e d b y t h e d e v e l o p m e n t o f e n c e p h a l o p a t h ya n d s e p s i s . On e p a t i e n t s u r v i v e d a f t e r t r a n s -p l a n t a t i o n , o n e d i e d o f c e r e b r a l o e d e m a b e f o r ea d o n o r o r g a n b e c a m e a v a i l a b l e , a n d t h e o t h e rtwo d i e d a s a r e s u l t o f c o n t i n u i n g s e p s i sb e t w e e n t h r e e a n d f o u r w e e k s p o s t - t r a n s p l a n -t a t i o n . The s u r v i v a l r a t e a f t e r t r a n s p l a n t a t i o n( o n e o f t h r e e , 3 3 % ) i n t h i s g r o u p i s s i m i l a r t ot h a t o f o t h e r r e p o r t e d s e r i e s o f d r u g i n d u c e da c u t e l i v e r f a i l u r e a n d m o s t p r o b a b l y r e f l e c t st h e d u r a t i o n o f i l l n e s s b e f o r e t r a n s p l a n t a t i o na n d a c o m b i n a t i o n o f p o o r n u t r i t i o n a n ds e p s i s . The r e m a i n i n g t w o c a s e s p r e s e n t e d w i t ha m i l d e r i l l n e s s c o n s i s t e n t w i t h a l e s s s e v e r ep r o c e s s o f h e p a t i c d a m a g e a n d r e c o v e r e d s p o n -t a n e o u s l y o v e r a p e r i o d o f t h r e e w e e k s w i t h o u td e v e l o p i n g s e v e r e c o a g u l o p a t h y o r e n c e p h a l o -p a t h y . I n t h o s e c a s e s w i t h a c u t e l i v e r d a m a g ew i t h o u t h e a t s t r o k e , t h e d e v e l o p m e n t o f c o a g u -l o p a t h y may l e a d t o f ur th er d et er i o ra ti o na n d r e f e r r a l t o a c e n t r e w i t h f a c i l i t i e s f o r l i v e r

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8/3/2019 Ecstasy Liver 1996 Gut

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4 5 8 E l l i s , W e n d o n , P o r t m a n n , W i l l i a m st r a n s p l a n t a t i o n s h o u l d b e made e a r l i e rr a t h e r t h a n l a t e r a s o n c e e n c e p h al o p a th y h asd e v e l o p e d , d e t e r i o r a t i o n b e y o n d t h i s i s r a p i d .H o w e v e r , t o d a t e t h e r e i s o n l y o n e c a s e n o t e dw i t h a s u c c e s s f u l r e s u l t a f t e r t r a n s p l a n t a t i o n . 6The m e c h a n i s m o f MDMA i n d u c e d h e p a t i ci n j u r y i s u n c l e a r b u t a s p e c t r u m o f s e v e r i t ys e e m s t o e x i s t a s a s s e s s e d w i t h h i s t o l o g i c a lc h a n g e s v a r y i n g f r o m a m i l d t o m o d e r a t el o b u l a r h e p a t i t i s t o f e a t u r e s o f m as si v e h e p a t i cp a r e n c h y m a l c o l l a p s e w i t h a r e a s o f n o d u l a rr e g e n e r a t i o n . The s e v e r i t y o f l i v e r d a m a g e d o e sn o t s e e m t o c o r r e l a t e w i t h e i t h e r t h e a m o u n t o rf r e q u e n c y o f MDMA i n g e s t e d s u g g e s t i n g a ni d i o s y n c r a t i c t y p e o f r e a c t i o n . I n d i v i d u a l s u s -c e p t i b i l i t y t o MDMA h e p a t o t o x i c i t y i s p o s s i b l ea s a s i n g l e c a s e o f r e c u r r e n t h e p a t i t i s a f t e re x p o s u r e h a s b e e n r e p o r t e d . 7 E x c e p t a f t e r a na c u t e c o l l a p s e w i t h h y p e r t h e r m i a , MDMA w i l ln o t b e d e t e c t a b l e i n t he u ri n e o r b l o o d b e c a u s eo f t h e s h o r t h a l f l i f e o f t h e d r u g a n d t h e u s u a li n t e r v a l b e t w e e n i n g e s t i o n a n d p r e s e n t a t i o n . I ti s t h e r e f o r e i m p o r t a n t t o i n c l u d e a c o m p r e h e n -s i v e d r u g h i s t o r y , b o t h o r a l a n d i n t r a v e n o u s , i ny o u n g p a t i e n t s p r e s e n t i n g w i t h a n u n e x p l a i n e dh e p a t i t i s a n d c a r e s h o u l d b e e x e r c i s e d i n f o l l o wu p w i t h t h e r i s k s o f p r o g r e s s i o n t o a c u t e l i v e rf a i l u r e .

1 C h a d w i c k I S , C u r r y P D , L i n s l e y A , F r e e m o n t A J ,D o r a n B. E c s t a s y , 3 - 4 m e t h y l e n e d i o x y m e t h a m p h e t a m i n e(MDMA), a f a t a l i t y a s s o c i a t e d w i t h c o a g u l o p a t h y a n dh y p e r t h e r m i a . J f R S o c Med 1 9 9 1 ; 8 4 : 3 7 1 .2 T e h a n B , H a r d e r n R, Bodenham A . H y p e r t h e r m i a a s s o c i -a t e d w i t h 3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y e t h a m p h e t a m i n e ( ' E v e ' ) .A n a e s t h e s i a 1 9 9 3 ; 48 : 5 0 7 - 1 0 .3 M a n c h a n d a S , C o n n o l l y M J . C e r e b r a l i n f a r c t i o n i n a s s o c i a -t i o n w i t h E c s t a s y a b u s e . P o s t g r a d Med _ J 1 9 9 3 ; 6 9 : 8 7 4 - 5 .4 K es s e l B . H y p o n a t r a e m i a a f t e r i n g e s t i o n o f e c s t a s y [ L e t t e r ] .BM J 1 9 9 4 ; 3 0 8 : 4 1 4 .5 D o w l i n g G P , McDonough E , B o s t R O , ' E v e ' a n d ' E c s t a s y ' .

A r e p o r t o f f i v e d e a t h s a s s o c i a t e d w i t h t h e u s e o f MDEAa n d M D M A.JA M A 1 9 8 7 ; 2 5 7 : 1 6 1 5 - 7 .6 H e n r y J A , J e f f r e y s K J , D a w l i n g S . T o x i c i t y a n d d e a t h s f r o m3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y m e t h a m p h e t a m i n e ( ' e c s t a s y ' ) . L a n c e t1 9 9 2 ; 3 4 0 : 3 8 4 - 7 .7 S h e a r m a n J D , Chapman RW, S a t s a n g i J , R y l e y NG ,W e a t h e r h e a d S . M i s u s e o f e c s t a s y [ L e t t e r ] . BM J 1 9 9 2 ;3 0 5: 3 0 9 .8 G o r a r d DA , D a v i e s S E , C l a r k ML. M i s u s e o f e c s t a s y[ L e t t e r ] . BMJ 1 9 92 ; 3 0 5: 3 0 1 .9 Brown C , O s t e r l o h J . M u l t i p l e s e v e r e c o m p l i c a t i o n s f r o mr e c r e a t i o n a l i n g e s t i o n o f MDMA ( ' E c s t a s y ' ) [ L e t t e r ] .JAMA 1 9 8 7 ; 2 5 8 : 7 8 0 - 1 .1 0 F ah a l I H, S a l l o m i DF , Y a q o o b M, B e l l G M. A c u t e r e n a lf a i l u r e a f t e r e c s t a s y . BMJ 1 9 9 2 ; 3 0 5: 3 48 .1 1 deMan R A , W i l s o n J H , T j e n H S . A c u t e l i v e r f a i l u r e c a u s e db y m e t h y l e n e d i o x y m e t h a m p h e t a m i n e ( ' e c s t a s y ' ) . Ne dT i j d s c h r G e n e e s k d 1 9 9 3 ; 1 3 7 : 7 2 7 - 9 .1 2 D y k h u i z e n R S , B r u n t PW , A t k i n s o n P , S i m p s o n J G, S m i t hGC. E c s t a s y i n d u c e d h e p a t i t i s m i m i c k i n g v i r a l h e p a t i t i s .G u t 1 9 9 5 ; 3 6 : 9 3 9 - 4 1 .1 3 S h i b o l e t S , C o l l R, G i l a t T , S o h a r E . H e a t s t r o k e : i t s c l i n i c a lp i c t u r e a n d m e c h a n i s m i n 3 6 c a s e s . Q J f Med 1 9 6 7 ; 3 6 :5 2 5 - 4 8 .1 4 O ' D o n n e l l T F . A c u t e h e a t s t r o k e . E p i d e m i o l o g i c a l , b i o -c h e m i c a l , r e n a l a n d c o a g u l a t i o n s t u d i e s . JAMA 1 9 7 5 ;2 3 4 : 8 2 4 - 8 .1 5 O l s o n KR, B e n o w i t z NL. E n v i r o n m e n t a l a n d d r u g i n d u c e dh y p e r t h e r m i a . P a t h o p h y s i o l o g y , r e c o g n i t i o n a n d m a n a g e -m e n t . E m e r g Med C l i n N o r t h Am 1 9 8 4 ; 2 : 4 5 9 - 7 4 .1 6 S c h m i d t C J , B l a c k C K , A b b a t e G M, T a y l o r V L . MDMA-i n d u c e d h y p e r t h e r m i a a n d n e u r o t o x i c i t y a r e i n d e p e n -d e n t l y m e d i a t e d b y 5-HT2 r e c e p t o r s . B r a i n R e s 1 9 9 0 ;5 2 9 : 8 5 - 9 0 .1 7 G o r d o n C J , W a t k i n s o n WP, O ' C a l l a g h a n J P , M i l l e r D B .E f f e c t s o f 3 , 4 -m e t h yl e n e d i o x y m e t h a mp h e t a m i n e o n a u t o -n o m i c t h e r m o - r e g u l a t o r y r e s p o n s e s o f t h e r a t . P h a r m a c o lB i o c h e m B e h a v 1 9 9 1 ; 3 8 : 3 3 9 - 4 4 .1 8 L o g a n A S, S t i c k l e B , O ' K e e f e N , H e w i t s o n H . S u r v i v a lf o l l o w i n g ' E c s t a s y ' i n g e s t i o n w i t h a p e a k t e m p e r a t u r e o f4 2 d e g r e e s C [ L e t t e r ] . A n a e s t h e s i a 1 9 9 3 ; 48 : 1 0 1 7 - 8 .1 9 K i m R C , C o l l i n s GH, Cho C , I c h i k a w a K , G i v e l b e r H .H e a t s t r o k e : r e p o r t o n t h r e e f a t a l c a s e s w i t h e m p h a s i s o nf i n d i n g s i n s m o o t h m u s c l e . P a t h o l L a b Med 1 9 8 0 ; 1 0 4 :3 4 5 - 5 9 .2 0 F i d l e r S , F a g a n E A , W i l l i a m s R , D e w h u r s t I , C o r y C E .H e a t s t r o k e a n d r h a b d o m y o l y s i s p r e s e n t i n g a s f u l m i n a n th e p a t i c f a i l u r e . P o s t g r a d MedJ 1 9 8 8 ; 6 4: 1 5 7 - 9 .2 1 O ' G r a d y J G , A l e x a n d e r G J , H a y l l a r K M, W i l l i a m s R . E a r l yi n d i c a t o r s o f p r o g n o s i s i n f u l m i n a n t h e p a t i c f a i l u r e .G a s t r o e n t e r o l o g y 1 9 8 9 ; 9 7 : 4 3 9 - 4 5 .2 2 H a s s a n e i n T , P e r p e r J A , T e p p e r m a n L , S t a r z l T E , V a nT h i e l DH. L i v e r o c c u r r i n g a s a c o m p o n e n t o f e x e r t i o n a lh e a t s t r o k e . G a s t r o e n t e r o l o g y 1 9 9 1 ; 1 0 0 : 1 4 4 2 - 7 .2 3 R u b e l L R , I s c h a k KG. The l i v e r i n f a t a l h e a t s t r o k e . L i v e r1 9 8 3 ; 3 : 2 4 9 - 6 0 .